Cirozele Hepatice

Cirozele hepatice

Definiţie • Boală hepatică difuză cu evoluţie cronică • Stadiul final ireversibil al diferitelor boli cronice hepatice de etiologie variabilă • Definită de prezenţa: -necrozei hepatocitare -fibrozei -nodulilor de regenerare

Epidemiologie • A 8-a cauză de decese în SUA • Creşterea frecvenţei este corelată cu creşterea incidenţei infecţiei cu virusurile hepatitice C, B, D şi cu consumul de alcool

Etiologie • Hepatitele virale B, D, C • Alcoolul • Metabolice: hemocromatoza, boala Wilson, deficitul de alfa 1 antitripsină, steatohepatita nonalcoolică, bypass intestinal • Colestazele prelungite: - intrahepatice: CBP -extrahepatice: ciroza biliară secundară, CSP • Hepatitele autoimune

Etiologie • Obstrucţia fluxului venos hepatic: boala venoocluzivă, sindromul Budd-Chiari, pericardita constrictivă • Toxice medicamentoase: metotrexat, amiodarona • Criptogenetică

Virusurile hepatitice • Virusul B: peste 300 milioane de oameni • Virusul C: peste 170 milioane de oameni • Cauzele cele mai importante care conduc la ciroză

Alcoolul • Consumul zilnic în grame de alcool pur • Doza medie cirogenă: 160 g alcool pe zi timp de 15 ani (bărbaţi) şi 60 g alcool pe zi timp de 8-10 ani (femei)

Patogeneză • Necroza hepatocitară • Fibrogeneza • Regenerarea hepatică

Necroza hepatocitară • Punctul de plecare obligatoriu în apariţia cirozei: moartea celulară • Agresiune directă de către agenţii patogeni: virusuri, medicamente, toxice, ischemie, alcool, săruri biliare • Agresiune imună: hepatite virale, autoimune, CBP • Necroza să se producă în timp şi să nu fie masivă (altfel apare IH fulminantă) • Traiectul procesului necrotic determină localizarea benzilor de fibroză

Fibrogeneza. Distribuţia MEC în ficatul normal • Spaţiul subendotelial al lui Disse conţine MEC cu structură asemănătoare MB cu densitate moleculară joasă: colagen nefibrilar (IV), glicoproteine şi proteoglicani • MEC subendotelială are rol în menţinerea funcţiilor celulare diferenţiate • Matrice de tip interstiţial sau fibrilar (colagen I, III, V) distribuită în ariile portale şi periportale cu rol în integritatea structurală a ficatului

MEC în bolile hepatice • Domină colagenul tip I şi III, creşte densitatea matricei, care devine de tip interstiţial • Modificarea compoziţiei MEC determină perturbarea schimburilor metabolice dintre sânge şi hepatocite: -pierderea fenestraţiilor endoteliului sinusoidal -ştergerea microvililor hepatocitelor -capilarizarea sinusoidelor

Fibrogeneza • Reprezintă o modalitate de răspuns prin vindecare cicatriceală ce apare după o agresiune cronică hepatică • Mecanismele generale ale fibrogenezei sunt identice indiferent de cauza hepatopatiei • Fibroza este rezultatul dezechilibrului dintre sinteza şi degradarea componentelor matricei extracelulare • CHS sunt principalele celule implicate în producţia MEC.

Fibrogeneza • Degradarea MEC se realizează de către MMP (secretate de CHS) • Acumulare progresivă de MEC, care distorsionează arhitectura normală a ficatului prin formarea unei cicatrici fibroase • Stadiul final al fibrozei----- ciroza • Fibroza avansată perturbă funcţia hepatocelulară (insuficienţă hepatică) şi creşte rezistenţa intrahepatică la fluxul portal (HTP).

Fibrogeneza. Distribuţia fibrozei • Hepatitele cronice virale: fibroza periportală cu punţi porto-portale • Boala hepatică alcoolică: fibroza pericentrolobulară cu punţi porto-centrale • Persistenţa leziunii periportale sau pericentrale: fibroză panlobulară

Fibrogeneza. Activarea CHS • Treapta cheie a fibrogenezei • Procesul de tranziţie de la starea inactivă la starea activată de miofibroblast ( cu proprietăţi proliferative, fibrogenice, proinflamatorii şi contractile cu reducerea depozitelor de vit A • CHS activate au o supravieţuire prelungită deoarece sunt rezistente la apoptoză (progresia fibrozei)

Fibrogeneza • Rata de progresie a fibrozei permite estimarea timpului de apariţie a cirozei • Progresia/an= stadiul fibrozei în unit Metavir (04)/durata infecţiei în ani • Progresia/an=diferenţa în unit Metavir ale scorului de fibroză între cele 2 puncţii/distanţa în ani între cele 2 puncţii • Fibrozanţi rapizi (sub 20 de ani) şi lenţi (peste 50 de ani)

Regenerarea celulară • Regenerarea este excedentară şi formează noduli care exercită compresiuni asupra sistemului vascular portal: HTP • În interiorul nodulilor de regenerare nu există capilare sinusoide. Sângele portal circulă la periferia nodulului prin canale venoase situate la locul sinusoidelor preexistente- şunturile portohepatice. Sunt afectate schimburile hepatocitsânge portal, rezultând o activitate metabolică redusă a nodulilor hepatici: insuficienţa hepatocelulară

Fiziopatologie • Fibroza şi regenerarea au consecinţe asupra circulaţiei portale (HTP) şi asupra funcţiei hepatice (IH) • HTP: -creşterea rezistenţei la fluxul portal -creşterea fluxului portal (circulaţia hiperdinamică) • Rezistenţa la fluxul portal: -componentă mecanică: fibroză, tumefacţia hepatocitelor, nodulii de regenerare, colagenizarea spaţiilor Disse -componentă dinamică: miofibroblaştii, celulele endoteliale, colateralele portosistemice

Fiziopatologie. Consecinţele HTP • Apariţia circulaţiei colaterale • Gastropatia portal-hipertensivă şi vasculopatia intestinală portal-hipertensivă • Splenomegalia congestivă • Scăderea debitului portal efectiv hepatic • Sindromul hepatopulmonar • Hipertensiunea arterială pulmonară • Ascita • Sindromul hepatorenal • Altele: bacteriemie, perturbarea metabolismului medicamentelor şi ale unor substanţe endogene

Fiziopatologie. Insuficienţa hepatică • Reducerea cantitativă a parenchimului prin necroză • Afectarea funcţiei parenchimului hepatic viabil: -vascularizaţia insuficientă a nodulilor de regenerare (privaţi de sânge portal) -colagenizarea spaţiilor Disse (perturbă schimburile hepatocit-sinusoid)

Morfopatologie. Macroscopic • Suprafaţa neregulată • Coloraţia pe secţiune: galben-auriu, brunverzui, roşcat • Dimensiunea: atrofic, hipertrofic • Mărimea nodulilor: ciroze micronodulare (sub 3 mm), ciroze macronodulare (peste 3 mm), sau mixte

Morfopatologie. Microscopic • Distorsionarea arhitecturii lobulare normale prin cicatricile fibroase • Benzile fibroase: coloraţia pentru reticulină • Încărcarea grasă: ciroza alcoolică, hepatitele virale C, steatohepatita nonalcoolică • Aspect ground-glass al hepatocitelor: VHB • Corpusculii Mallory: alcool, CBP, colestază, Wilson

Clasificarea • Clasificarea etiologică • Clasificarea histologică: -micronodulară: alcoolice, hemocromatoză, obstrucţii biliare -macronodulară: postnecrotice, Wilson, CBP, autoimune • Clasificare patogenetică: -ciroze portale: alcoolice, metabolice -ciroze biliare: CBP, CBS, CSP -ciroze postnecrotice: virale, autoimune

Tablou clinic. Simptome • Determinate de insuficienţa hepatică şi de existenţa HTP • Manifestări specifice determinate de etiologie: alcoolism (dispepsie, parestezii, polinevrite, diaree), hepatite C (artralgii, criopatii), autoimune, CBP, Wilson, hemocromatoza

Tablou clinic. Simptome • Disfuncţia parenchimală -anorexie -astenie -scăderea G -hepatalgii -febra -epistaxis -gingivoragii -amenoree

• HTP -meteorism -flatulenţă -disconfort, dureri abdominale

Tablou clinic. EO • • • • • • •

Icterul Steluţele vasculare Rubeoza palmară Unghii albe Degetele hipocratice Hipertrofia parotidiană Contractura Dupuytren

• • • • • • •

Atrofia musculară Ginecomastia Circulaţia colaterală Ascita Edeme gambiere Ficatul Splenomegalia

Boli asociate cirozei • • • • • • •

Pancreatita acută sau cronică (alcoolul) Esofagita de reflux (ascita) Gastrita (alcoolică, HP, gastropatia HTP) Ulcerul gastric sau duodenal Steatoreea (secreţie redusă de SB) Litiaza biliară Hepatocarcinomul

Tulburări hematologice • Anemia: pierderi digestive, deficitul de AF, B12, hemoliza indusă de RBV, aplazia medulară, hipersplenismul • Leucopenia: aplazia medulară, hipersplenism • Trombocitopenia: hipersplenismul, deficitul de sinteză a TPO, aplazia medulară • Deficitul de sinteză a factorilor de coagulare -gingivoragii, epistaxis, peteşii, echimoze, prelungirea Ts, t de protrombină • Alterări ale fibrinolizei: CIVD

Sistemul nervos • Encefalopatia hepatică • Neuropatia periferică • Degenerescenţa lenticulară din boala Wilson

Manifestări pulmonare • Sindromul hepatopulmonar -hipoxemie arterială -vasodilataţie intrapulmonară (NO) -şunturi intrapulmonare arteriovenoase -steluţe vasculare pleurale -dispare după TH

• HTAP -hipoxemie arterială -fără dilatare vasculară pulmonară -şunturi portopulmonare -mediatori vasoconstrictori în circ pulmonară -Ci de transplant hepatic

Colecţii pleurale

Manifestări cardiovasculare • Frecvenţa mai scăzută a cardiopatiei ischemice • DC crescut, tahicardie, hipotensiune • Prelungirea QT • Cardiomiopatia ciroticului • Cardiomiopatia alcoolică • Cardiomiopatia din hemocromatoză

Manifestări endocrine • Deficit de conjugare sau metabolizare a hormonilor • Feminizarea: steluţe vasculare, eritem palmar, ginecomastie, atrofie testiculară • Amenoree • Hiperaldosteronismul secundar • Hiperinsulinism, rezistenţa crescută la insulină

Sistem osteoarticular • Osteoporoza • Artralgii: CBP, ciroza autoimună • Osteoartropatia hipertrofică

Manifestări renale • Sindrom hepatorenal • Nefropatia cu IgA (CH alcoolică) • Glomerulonefrita membranoproliferativă din infecţiile VHC (prin crioglobulinemie)

Infecţii • • • • • • • •

Reducerea activ fagocitare a SRE Popularea bacteriană intestinală Bacteriemii, septicemii (după HDS) Pneumonii Infecţii urinare Peritonita bacteriană spontană Empiem bacterian spontan Tuberculoza şi peritonita bacilară

Metabolismul medicamentelor • Reducerea eliminării (scăderea masei hepatocitare şi şuntarea hepatică) • Dozajul trebuie redus în concordanţă cu severitatea bolii hepatice

Explorări biochimice • Probele funcţionale hepatice: -funcţia de sinteză: albumina, colinesteraza, tQ -hepatocitoliză: ASAT, ALAT -colestaza: FAL, GGT -bilioexcretor: B -activitate mezenchimală: hipergamma globulinemie

Explorări biochimice • Hematologice: Hb (anemie normocromă, normocitară, fie macrocitară, fie hipocromă), L (leucopenie), T(trombocitopenie), tQ • Ascita+: Na, K, uree, creatinina • Imunologie: AgHBs, antiHCV, ANA, SMA, LKM1, AMA, alfa FP • Urina: UBG, pigmenţi biliari, excreţia urinară de sodiu

Explorări imagistice şi morfologice • Ecografia • CT şi RMN • Scintigrafia hepatică şi rectoscintiportografia • Endoscopia • PBH • Laparoscopia • Paracenteza şi examenul lichidului ascitic

Ciroza compensată • Dg cu ocazia unor examinări de rutină (transaminaze, hepatosplenomegalia) • Prezenţa de steluţe vasculare, eriteme palmare, epistaxis, astenie • Biochimia poate fi normală (eventual citoliză, GGT)

Ciroza decompensată • Parenchimatos: denutriţie, icter, sindrom hemoragipar, steluţe vasculare, feminizare, febră, ficat atrofic, ascită, edeme, encefalopatie • Vascular: ascita

Plan de investigaţii. Istoric • • • • • • • • • •

Vârsta, sex, profesia, domiciliu Fatigabilitatea şi scăderea ponderală Anorexia, dispepsia de tip gazos Dureri abdominale Icterul, coloraţia urinii şi a materiilor fecale Edeme şi creştere în volum a abdomenului Hemoragii: gingii, nas, cutanat, digestive APP: icter, hepatite, medicamnete, transfuzii AHC Consumul de alcool

Plan de investigaţii. EO • Nutriţia, febra, foetor hepatic, icter, pigmentare, purpura, degete hipocratice, unghii albe, steluţe, eritem palmar, ginecomastia, atrofia testiculară, distribuţia pilozităţii, hipertrofia parotidiană, contractura Dupuytren, TA • Abdomen: circulaţia colaterală, ficatul, splina, ascita • Edemele periferice • Evaluarea neurologică: funcţiile mentale, tremor

Plan de investigaţii paraclinice • Hematologice: Hb, L, T, tQ • Biochimie: B, ASAT, ALAT, FAL, GGT, albumina, globuline, Ig • Ascita+: Na, K, uree, creatinina, diureza şi excreţia de Na pe 24 h • Imunologie: markeri virali, ANA, SMA, pANCA, LKM1, AMA, alfa FP • Ecografie • Endoscopie • PBH (tQ peste 60%, T peste 50 000) • EEG

Diagnostic pozitiv • Afirmarea suferinţei hepatice cronice • Ficatul de consistenţă fermă şi cu marginea ascuţită • Semnele de insuficienţă hepatică: sindrom hemoragipar, icterul, encefalopatia • HTP: circulaţia colaterală, splenomegalia, ascita, ecografia, endoscopia • Explorarea funcţională hepatică: gradul disfuncţiei hepatice • Stabilirea etiologiei

Diagnostic diferenţial • • • •

Hepatitele cronice Alte cauze de HTP Diagnosticul diferenţial al icterelor Diagnosticul diferenţial al ascitei

Evoluţie şi prognostic • Fibroza poate fi influenţată medicamentos (hemocromatoza, boala Wilson) • Ciroza compensată: simptome minore, probele hepatice normale sau uşor alterate • Ciroza decompensată: icter, steluţe vasculare, sindrom hemoragipar, encefalopatie, ascită, edeme, sindrom hepatopriv • Hepatite acute suprapuse pe ciroză: virale sau alcoolice

Factori de prognostic • Etiologia: abstinenţa la alcool • Factor precipitant al decompensării corectabil: hemoragie, infecţie, alcool • Răspunsul la tratament • Icterul • Encefalopatia • Ascita • Dimensiunea ficatului • Hemoragia variceală • Teste biochimice: alb sub 2,5 g%, hipoNa • Hipotensiunea arterială

Clasificarea Child-Turcotte

Stadiul Ascita A B

C

EPS

Nutriţia

Biliru- Albubina mina absentă absentă F bună Sub 2 Peste 3,5

IP

Uşor controlabilă Mare, greu control

3-3,5

4070%

Avansa precară Peste 3 Sub 3 tă, cr.

Sub 40%

episodi Conve- 2-3 că nabilă

Peste 70%

Clasificarea Child-Turcotte-Pugh

Parametri

1

2

3

Ascita

Absentă

Moderată

Sub tensiune

EPS

Absentă

Gradul I-II

Gradul III-IV

Alb (g%)

Peste 3,5

2,8-3,5

Sub 2,8

B (mg%)

Sub 2

2-3

Peste 3

tQ (s peste VN)

Sub 4s

4-6

Peste 6

Clasele A=5-6 puncte, B=7-9 puncte, C=10-15 puncte

Complicaţiile cirozei • • • • • •

Ascita Peritonita bacteriană spontană Complicaţiile renale Hemoragia digestivă superioară Encefalopatia hepatică Cancerul hepatic

Tratament. Obiective • Îndepărtarea agentului etiologic (alcool, virus) • Oprirea evoluţiei (trat antifibrotic) • Prevenirea decompensării • Prevenirea complicaţiilor • Tratamentul complicaţiilor

Măsuri generale • Repausul • Alimentaţia: -evitarea meselor abundente -prevenirea constipaţiei -se interzice alcoolul -consumul de proteine- 1g/kg corp/24h; se reduce la 20-40g/24h la cei cu EPS -lichidele: 1500 ml/zi -reducerea consumului de sare la 2-4 g/zi

Tratamentul etiologic • • • •

Antiviral în cirozele Child A Oprirea consumului de alcool Chelator de cupru în boala Wilson Venesecţii sau chelarea fierului în hemocromatoză

Tratamentul patogenetic • Corticoterapie: cirozele autoimune, hepatita ac etanolică suprapusă pe ciroză • UDCA: în CBP şi în formele colestatice ale cirozelor alcoolice şi virale • Tratamentul antifibrotic: tuturor cirozelor

Tratamentul antifibrotic • Compuşii imunomodulatori: corticosteroizi, interferonul alfa (efect antifibrotic indiferent de efectul antiviral), colchicina • Inhibitorii CHS - pentoxifilinul, spironolactona -antioxidanţi: vit E, Silimarina -acid ursodezoxicolic • Modulatorii sintezei şi degradării colagenului -inhibitorii prolilhidroxilazei: Safironil -octreotid

Tratamentul medicamentos al HTP • Medicamente corectoare ale rezistenţei intrahepatice crescute -antifibrotice, chelatori -nitrovasodilatatorii -molsidomina -antiserotoninergice: ritanserina -blocante ale angiotensinei -antagoniştii endotelinei

Tratamentul HTP • Medicamente ce corectează creşterea fluxului venos -vasopresina -terlipresina -somatostatina -octreotidul -betablocantele neselective -reducerea volumului plasmatic: spironolactona

Tratamentul HTP • Medicamente ce acţionează pe rezistenţă şi pe fluxul portal -carvedilolul -terapia combinată: Propranolol+ISMN • Alte mecanisme -metoclopramid -sumatriptan

Tratamentul complicaţiilor • • • • • •

Tratamentul ascitei Tratamentul PBS Tratamentul SHR Tratamentul EPS Tratamentul HDS Tratamentul hepatocarcinomului

Ficatul artificial • Susţine funcţia hepatică până la recuperarea funcţională a ficatului nativ sau până la apariţia unui donor de ficat • Sistemul MARS (Molecular Absorbent Recirculating System): utilizează membrane de dializă impregnate cu albumină, înlătură toxinele hidrosolubile şi amoniacul • Suportul hepatic bioartificial: utilizează culturi de hepatocite (porcine sau linie celulară de hepatoblastom)

Transplantul hepatic • 1963: Starzl a realizat primul TH • Indicaţii: -CH cu Child peste 10 sau peste 7 cu unul sau mai multe din următoarele: - HDS nonresponsivă la trat şi cu eşec sau Ci la trat chir sau TIPSS - sindrom hepatorenal - ascită refractară - EPS III-IV - HCC nerezecabil (1 nodul sub 5 cm sau mai puţin de 3 noduli sub 3 cm)