Sindromul Goodpasture

Sindromul Goodpasture Centrul de Medicina Interna – Nefrologie Institutul Clinic Fundeni Prof. Dr. M. Voiculescu

Sindromul Goodpasture

Definitie - Boala Goodpasture (BGP): - depozite tisulare formate din ac ANTI-MBG

- Sindromul Goodpasture: - BGP + glomerulonefrita si/sau hemoptizie

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite Afectarea celulelor mezangiale Nefropatia IgA Nefropatia IgM GN mezangioproliferativa Nefrita lupica clasa II OMS Nefropatia diabetica

Celula mezangiala Membrana bazala Celula endoteliala Celula epiteliala Lumen

Leziuni de celule epiteliale Nefropatia membranoasa GN cu leziuni minime GSFS Nefrita lupica clasa V OMS Nefropatia diabetica

Leziuni de celule endoteliale GN asociata infectiilor GN mezangiocapilara GN cu Atc. anti MBG Nefrita lupica clasa III si IV OMS Vasculite Crioglobulinemii Sindromul hemolitic uremic

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara

Glomerulopatii rapid progresiva - entitate morfologica - etiologie variata - caracterizata prin leziuni inflamatorii si fibroase glomerulare severe cu aspect de semilune - instalarea rapida a insuficientei renale

Anatomie patologica - Elementul histologic caracteristic este reprezentat de formarea excrescentelor cu aspect semilunar

• excrescentele sunt formate din: • celule

- epiteliale rezidente din capsula Bowman - mononucleare sistemice → macrofage epitelioide

• material acelular - fibrina - colagen

Anatomie patologica - In raport cu mecanismul patogenic se descriu trasaturi histologice specifice: • GMP mediate de CIC predomina: • hipercelularitate • influx leucocitar crescut • peretii capilari ingrosati

• GMP mediata de ANCA si de Ac. antiMBG: • necroza fibrinoida bine exprimata

Clasificarea patogenica - Tipul I: Ac. anti MBG - Tipul II: CI - Tipul III: ANCA

(necrotizanta, pauciimuna)

- Tipul IV: ANCA + Ac. anti MBG - Tipul V: primitiva (fara ANCA sau Ac. anti MBG)

Patogeneza - Debutul: leziuni capilare glomerulare necrotizante severe

Patogeneza - Evolutia: leziune necrotizanta capilara extravazare sangvina depunere de fibrina, acumulare celulara excrescente celulare +/- ruperea capsulei Bowman excrescente fibrocelulare excrescente fibroase scleroza

GMN rapid progresiva - Clasificare nonhistologica: • GMN cu anticorpi anti-MBG:

• 2 – 20% • aspect IF: neted • anticorpi anti-lant alfa 3a fibrelor de colagen tip IV

Patogeneza CIC ANCA

Ac. anti MBG

Ruperea peretelui capilar Transvazeaza in spatiul Bowman • • • • •

polimorfonucleare monocite trombocite proteine plasmatice complement seric

Eliberarea din: • celule rezidente (endoteliale si mezangiale) • celule sistemice (PMN, monocite, trombocite) • citokine (TGF.TNF-α ) • prostaglandine • leukotriene • molecule de adeziune celulara

Imobilizare Chemotactism fixare PMN leucocitara

Hyalunoninat

polimerizare FBG in fibrina

Cytokine

proliferare celulara

Proliferare epiteliala + invazie monocitara

infiltrare

Sindromul Goodpasture Epidemiologie - Incidenta - 0.1 cazuri / 1.000.000 loc - 1-2% din totalul PBR

- Sex:

- F / B ≈ 1 (usoara preponderenta la B)

- Varsta: - distributie bimodala cu 2 varfuri: 30 ani; 60 ani

- Rasa: - frecvent la maorii din Noua Zeelanda - mai frecvent la rasa alba vs negrii

Sindromul Goodpasture

Patogeneza: - Tipul IV de colagen din MBG, plaman, plex coroid, - lanturi ∝ 1 ,∝ 2 - lanturi aditionale ∝ 3 non-colagenice (NC1) Ac anti-MBG = Ac anti lant ∝ 3NC1 colagentip IV - Epitopul Goodpasture = ultimii 36 aa ai lantului ∝ 3 NC1

Sindromul Goodpasture Celule epiteliale Podocite Celule endoteliale

GMB

Retea de colagen tip IV Promot or NC 1

Fibre de colagen tip IV

Hexamer

7s Dimer

Monomer α 3(IV)NC 1

Diagrama structurii bazei membranei

Sindromul Goodpasture

Tipuri de colagen IV Lant α

Gena

Locus

Distributie tisulara

α

1

(IV) COL4A1

13q34

Toate membranele bazale

α

2

(IV) COL4A2

13q34

Toate membranele bazale

α

3

(IV) COL4A3

2q36

Ureche, capsula cristalin, rinichi (MBG, mici cant. In MBT distala si capsula Bowman).

α

4

(IV) COL4A4

2q36

Ureche, capsula cristalin, rinichi (MBG, mici cant. In MBT distala si capsula Bowman).

α 5(IV) COL4A5

xq22

Piele, capsula cristalin, m. neted, rinichi (MBG, MBT distala).

Observatii

Impreuna cu α

1

(IV)

Autoantige in s. Goodpasture. Mutatii in formele autosomale ale s. Alport Impreuna cu α

3

(IV)

Mutatii in formele X-link-ate ale s. Alport

Sindromul Goodpasture

Sindromul Goodpasture

Sindromul Goodpasture

Susceptibilitat e genetica (HLA)

Reactivitate incrucisata + cu epitopi exogeni / expunere la antigene criptice prin lezarea MBG de catre: - infectii, toxine - ischemie, neoplazii - GN membranoasa

Fenotip

Sindromul Goodpasture Manifestari clinice (1) - Manifestari sistemice -

febra rash mialgii stare generala alterata cefalee scadere ponderala

- Afectare pulmonara (1/2 -3/4 mod de prezentare) - clinic

- tuse - infectii ale cailor aeriene superioare

Sindromul Goodpasture

Manifestari clinice (2) - Afectare pulmonara (1/2 -3/4 mod de prezentare) - clinic

- hemoragie pulmonara

 precede cu ani instalarea GN sau urmeaza afectarii renale manifeste  sputa cu striuri sanghinolente → hemoptizie fatala (sau doar sputa cu macrofage incarcate cu hemosiderina)

- radiologie

- infiltrate alveolare - opacitati nodulare - infiltrate segmentale

- functia pulmonara - poate fi ↓

Sindromul Goodpasture Manifestari clinice (3) - Afectare renala

- proteinurie (rar in domeniul nefrotic) - sediment urinar cu - hematii dismorfice - cilindrii hematici

Inexistenta modificarilor urinare → reconsiderarea altor boli

- Functia renala

- normala - alterata rapid in sapt / luni = GN rapid progresiva - in ≤ 3 luni

- ↓ RFG la ½ sau - ↑ 2x creatinina serica

- Rinichi normali ecografic

Sindromul Goodpasture

Manifestari clinice (4) - Hipertensiunea arteriala

- rar valori crescute - de obicei carsteri usoare, corelate cu varsta

Sindromul Goodpasture

Date de laborator Conditia in sine qua non pentru diagnosticul (+) = prezenta complexelor imune glomerulare sau Ac anti-MBG - Metode de detectie (1) - decelarea Ac anti-MBG circulanti (IgG, ocazitional IgA, IgM)  imunofluorescenta indirecta (10% fals (-), ≤ 1% fals (+), ieftin)  RIA < 5% fals (-)  ELISA < 1% fals (+)

Sindromul Goodpasture

Date de laborator - Metode de detectie - punctieinbiopsie renala de urgenta la toti pacientii suspecti prezenta / absenta Ac anti-MBG circulanti. Timpul este decisiv (durata bolii) Prognostic

Raspuns la tratament

Sindromul Goodpasture Morfopatologie 1. Renal: - MO: -Necroza fibrinoida -Proliferare focala si segmentara -Proliferare epiteliala cu formare de semilune - IF: -Depozite liniare de IgG dispuse de-a lungul MBG -in 70% cazuri depozitele contin si C3 -In 70% cazuri exista depozite liniare concomitente la nivelul MB tubulare - ME: -Ingrosari si fragmentari ale MBG -Fuziunea segmentara a podocitelor

Sindromul Goodpasture Morfopatologie 2. Pulmonar: - MO: -Alveolita hemoragica -Depozite liniare de IgG de-a lungul MB alveolare

Sindromul Goodpasture

Sindromul Goodpasture

Sindromul Goodpasture

MO: S Goodpasture

Sindromul Goodpasture

MBG discontinua + fibrina

Sindromul Goodpasture

Sindromul Goodpasture

IF: IgG anti MBG cu dispozitie lineara (S. Goodpasture)

Sindromul Goodpasture

Evolutie si prognostic: - Prognosticul: - bolii netratate / tratate este sever.

- Tratament imunosupresiv : -pulsterapia cortizon: fara - 89% evolutie spre: - deces - dializa

- 10% ameliorare

- Plasmafereza - 50% ameliorare

Sindromul Goodpasture

Evolutie si prognostic: - Oliguricii / dializatii nu raspund dupa - schimb de plasma - metilprednisolon pulsterapie - alte metode

Sindromul Goodpasture

Factori de prognostic negativ: - HLA-DRW2, HLA-B7 - Prezenta de semilune > 50% - Afectarea tubulointestitiala - Glomeruloscleroza - Creatinina serica ≥ 6mg/dl - Oligurie / anurie - Dializa

Sindromul Goodpasture Tratament Etiologic: nu este cunoscut - Patogenic: - imunosupresie: - corticosteroizi: - in faza acuta: exclusiv iv, mega doze (1 g/zi, 3 zile), 6 luni – 24 luni

- in faza cronica: metilprednisolon, 80 → 100 mg / zi), 12

- ciclofosfamida: 0,8 – 1,4 g iv / luna, 3 – 6 luni,

- plasmafereza: asociata imunosupresiei -Transplantul renal: in conditii de nivel nedetectabil al Ac.antiMBG cel putin un an -Recurenta 30% - Complicatii: - infectii - Insuficienta Renala Acuta / Cronica: dializa, transplant renal

Tratament B. Plasmafereza - Introdusa de Lockwood (1976) - studiul lui Pusey (1991): - beneficiaza de plasmafereza: • GMP cu anticorpi anti-MBG (S. Goodpasture) • GMP ANCA+ • GMP severe cu excrescente > 70%

- obligatori asociata cu tratament imunosupresiv - efecte adverse: • infectii • moarte subita