Sindromul Hepatorenal

Sindrom hepatorenal

Definitie/clasificare • SHR – dezvoltarea IR la pacienti cu afectare hepatica severa (ac/cr) in absenta oricarei patologii renale identificabile • SHR tip I – dezvoltarea acuta a insuficientei renale (dublarea creatininei serice la un nivel mai mare de 225 µM sau scaderea cu 50% a clearance creatininei pana sub 20 ml/min intr-un interval de 2 saptamani • SHR tip II – dezvoltare cronica, lenta a insuficientei renale (apare in general la ascitele rezistente la diuretice)

Criterii de diagnostic • Criterii majore • Afectare hepatica acuta sau cronica cu insuficienta hepatica avansata si hipertensiune portala • Filtrare glomerulara scazuta demonstrata de o creatinina serica peste 225 µM (2,5 mg/dl) sau un clearance la creatinina sub 40 ml/min. • Absenta socului, infectiilor bacteriene, tratamentului cu droguri nefrotoxice, pierderilor masive de fluide (inclusiv HDS) • Absenta imbunatatirii diurezei dupa perfuzia cu 1,5 l solutie salina isotona • Proteinurie sub 0,5 g/zi si absenta leziunilor renale la examenul echografic

Criterii de diagnostic (clubul international de ascite 1996) • Criterii aditionale • • • • •

Diureza sub 500 ml/zi Sodiu urinar sub 10 mM Osm urinara > Osm plasma Hematii urinare < 50/camp Sodiu seric < 130 mM

epidemiologie • • • • • • •

4% din cirozele decompensate 5% din HDS 10% din ascitele tratate cu paracenteze masive 17% din cirozele cu ascita 25% din hepatitele alcoolice severe 30% din peritonitele bacteriene spontane 50% din cirozele cu insuficienta hepatica cu deces

• Probabilitatea de a apare la un an 18% si la 5 ani 39%

fiziopatologie • R sunt anatomic normali, si functia tubulara este (cel putin in prima parte) intacta -> pot fi transplantati • 3 factori majori implicati – Modificari hemodinamice ce duc la scaderea perfuziei renale – Stimularea sistemului nervos simpatic renal – Cresterea sintezei de mediatori vasoactivi humorali si renali

Fiziopatologie (II) • 1. modificari hemodinamice – Hipertensiunea portala ->reflex hepatorenal -> (via receptori adenosine) -> scaderea FPR – Vasodilatatia sistemica -> creste fluxul in circulatia splanhnica -> creste compensator debitul cardiac + scade presiunea sistemica -> activarea reflexa a sistemului nervos simpatic -> vasoconstrictie renala cu scaderea FPR si FG -> retentie de sodiu si apa

Vasolidatatia sistemica • Mec major in dezvoltarea SHR • Vasodilatatori incomplet evaluati: – NO – sintetizat de endoteliu sau cell musculare netede vasculare ca raspuns la stress sau endotoxine – Prostacicline – sintetizat in sistemul arterial ca raspuns la stress – Canalele de potasiu – activarea acestora (hipoxie, prostacicline, neuropeptide, NO), determina hiperpolarizare muschiului neted vascular cu vasodilatatie – Endotoxinemia si citokinele – mecanisme diverse (unele via NO) prin care produc vasodilatatie – Glucagon – scade sensibilitatea circulatiei mezenterice la catecolamine si angiotensina generand vasodilatatie – Calcitonin-gene-related peptide, adrenomedullin, endocannabinoid, substanta P plasmatica – in discutie

Consecintele vasodilatatiei sitemice • Scaderea presiunii sistemice -> • a) Activarea sistemului reninaangiotensina-aldosteron • b) Cresterea eliberarii de vasopresina • c) Activarea sistemului nervos simpatic • d) Cresterea sintezei sistemice si renale de mediatori (vasodilatatori/vasoconstrictori)

a)Sist renina –angiotensinaaldosteron • Activarea sistemului a fost observata la 50-80% din cirozele cu ascita • Cresterea angiotensinei II protejeaza functia renala prin vasoconstrictia arteriolei eferente • FSR scade usor, dar FG nu scade datorita cresterii fractiei de filtrare • Inhibitorii administrati pot genera hipotensiune severa -> nu sunt recomandati

b) hormonul antidiuretic • Nivele de vasopresina crescute printr-un mecanism non-osmolar, desi nivele de Na frecvent scazute • Vasopresina genereaza vasoconstrictie via V1 si retentie tubulara de apa (via V2) • Utilizarea antagonistilor de receptori V2 (VPA-985) a determinat reglarea nivelelor de Na fara a influenta presiunea arteriala sau functia renala

c) Sistemul nervos simpatic • NA plasmatica este crescuta, proportional cu scaderea presiunii centrale • Mecanism important prin care se produce vasoconstrictie renala si retentie de Na • Vasoconstrictia arteriolelor aferente genereaza cresterea sintezei de renina, scaderea FSR si FG, creserea reabsorbtiei de Na si apa. • Utilizarea de blocante adrenergice (fentolamina, fenoxibenzamina) -> nu s-a dovedit eficienta in practica

d) Mediatorii vasoactivi renali si umorali • Interventia acestor mediatori este sustinuta de observatia ca la unii pacienti nu este o corelatie intre nivelul FSR si severitatea SHR, • Mediatorii vasoconstrictori determina in afara vasoconstrictiei renale si contractia celulelor mezangiale scazand coeficientul de ultrafiltrare la nivelul capilarului glomerular

prostaglandinele • Pg renale joaca un rol major in prezervarea functiei renale • Creste sinteza de PgE2 si prostacicline secundar sintezei crescute de vasoconstrictori • Aparitia SHR ar putea fi data de scaderea sintezei acestor substante • Adm de inhibitori de ciclooxigenaza (AINS) la ciroticii cu ascita determina insuficienta renala (reversibila la intreruperea administrarii).

Endotelina (ET-1) • Peptid cu 21 aa cu rol vasoconstrictor si constrictor al celulelor mezangiale • Nivelul ET-1 se coreleaza cu clearance-ul creatininei • Mec de crestere incomplet elucidat (lipoproteine, F2isoprostane, hipoxia, stressul oxidativ)

Cysteinil leucotriene • Leucotrienele C3 si C4 pot fi sintetizate la nivel renal stimulate de endotoxinemie, citokine, complement, • Ar putea reprezenta un mecanism important in modularea funtiei renale

Tromboxan A2 • Sinteza este stimulata de ischiemia renala, • Balanta intre TxA2 (vasoconstrictor) siPg (vasodilatatoare) ar putea fi importanta in SHR • Excretia de TxA2 se coreleaza cu severitatea afectarii hepatice • Inhibitia sintezei cu dazoxiben nu a dus la imbunatatirea functiei renale

Isoprostan F2 • Mediator rezultat din peroxidarea lipidelor • 8 isoPgF2 apare crescut la pacientii cu SHR • Rolul real este necunoscut

Tratament 1. profilaxie 2. masuri generale 3. terapia medicamentoasa 4.masuri non-farmacologice

profilaxie • Hepatita alcoolica severa – Pentoxifilin 400 mg/2/zi a dus la scaderea incidentei SHR (8% vs35%) si a mortalitatii (24% vs 46%) –

profilaxie • Peritonita bacteriana spontana – Albumina 1,5 g/kg initial + 1 g/kg la 48 ore + cefotaxim – Scade incidenta SHR (10% vs 33%), mortalitatea spitaliceasca (10% vs 21%), mortalitatea la 3 luni (22% vs 41%)

profilaxie • Tratamentul diuretic – Se evita abuzul – 20% din cei tratati fac hipovolemie cu afectare functionala renala – Se remite rapid la oprirea diureticelor

• Evitare droguri nefrotoxice – Ex - aminoglicozide, AINS

• Paracenteze voluminoase – Albumina asociata -8 g / l de ascita extras

Masuri generale • Evaluarea eventualelor cauze de hipovolemie (diuretice, HDS), si corectarea acestora • Administrarea de 1,5 l. solutie salina +/albumina umana -> urmarire efect pe diureza • Evaluarea posibilitatii sepsisului (paracenteza dg. , hemocultura, urocultura) + antibioterapie cu spectru larg

paracenteza • Manevra poate imbunatati pe termen scurt hemodinamica renala prin scaderea presiunii venoase renale • Grija sa nu se produca o scadere a presiunii arteriale ce poate contrabalansa efectul pozitiv

Tratament medical • Nu exista un drog cu specificitate la nivel spanhnic • Studii putine, mortalitate mare, putine SHR pure • Tratamentul trebuie vazut ca o etapa intermediara catre un alt tratament • Inaintea terapiei sa se ia in considerare posibilitatea transplantului hepatic sau posibilitatea regenerarii hepatice (hepatita alcoolica)

Optimizarea pres. arteriale (terapia vasoconstrictoare) • La val < 70 mm Hg se recomanda administrarea unui vasoconstrictor pentru a se ajunge la valori de 85-90 mmHg sau pana cand se imbunatateste diureza • Se pot administra vassopresin, terlipressin, ornipressin, noradrenalina • Ornipressin si terlipressin sunt de prima linie

dopamina • Vasodilatator renal in doze subpresoare • Nu sunt studii suficiente • Se poate face un tratament de 12 ore, dupa care se intrerupe daca nu a crescut diureza

ornipressin • Analog de vasopresina ce determina vasoconstrictie splanhnica, crescand fluxul sanghin si presiunea de perfuzie renala • Infuzie de 6UI/h timp de 2 ore – pana la 15 zile • Se poate asocia cu albumina • R. adv. –ESV, colita ischiemica, bacteriemii, infarct

terlipressin • Analog sintetic de vasopresina, utilizat pentru SHR tip I • T1/2 prelungit fata de vasopresina, permitand administrarea in bolusuri la 4 ore • Adm iv 0,5 - 2 mg/ la 4-6 ore timp de 2 -14 zile (pana cand creatinina scade sub 1,5 mg/dl) • Efectul favorabil apare in primele 12-24 ore • Relativ safe (efecte ischiemice la 13% din pac) • se poate asocia cu albumina • Imbunatateste functia renala la 42-92% pac. • SHR reapare la 50% pac la oprirea terapiei

Midodrine si octreotide • octreotidul este un analog somatostatinic iar midodrinul este un drog adrenergic oral • Midodrine – 7,5 -12,5 mg / 3/zi + octreotide 100-200 mcg/3/zi +/- albumina • 20 zile de tratament – beneficiu • Fara reactii adverse intalnite

misoprostol • Analog sintetic de PgE1 • 0,2 - 0,4 mg de 4 ori pe zi timp de 4 zile, oral • Rezultate variabile

Antagonisti de endotelina • BQ123 • 10, 25,100 nmoll/min infuzii de 60 min. • Imbunatatire temporara a functiei renale

N-acetil cisteina • Administrare iv. 5 zile • Fara reactii adverse • Rezultate pozitive – suprav la 3 luni peste 50%

Tratament non-farmacologic

Suportul renal • Trebuie efectuat doar la pacientii la care exista posibilitatea reala a regenerarii hepatice sau a OLT • Se face hemofiltrare continua (cea intermitenta genereaza instabilitate hemodinamica) • Se face MARS (molecular adsorbent recirculating system)- metoda de dializa ce utilizeaza un dializat cu albumina – beneficii fata de hemofiltrarea standard

TIPS • Sunt putine date si controversate • Se pare ca nu este foarte util la un scor ChildPugh >12 • 1/3 din pacienti nu pot beneficia datorita CI • Mai bun pentru cei cu SHR tip II • Suprav la 3 luni 63% si la 12 luni 39% • Este o punte catre OLT

OLT • Beneficiaza de transplant • Singurul tratament efectiv si permanent • Spitalizare mai lunga si mortalitate postop mai mare decat la ceilalti transplantati • 30% necesita dializa posttransplant • S-a sugerat intarzierea administrarii imunosupresivelor (ciclosporina, tacrolymus) 48-72 ore, pentru ca sunt toxice renale

prognostic • Istoric natural – supravietuirea medie la tip I de 11 zile iar la tip II 6-12 luni • OLT – suprav la 5 ani – 60% • Masuri farmacologice (terlipressin + albumina) – suprav medie la tip I – 21-24 zile • TIPS – suprav la tip I – 14,6 saptamani

concluzii • Un sindrom caracterizat prin insuficienta functionala renala datorata afectarii hepatice terminale • Mecanismele sunt: scaderea perfuziei renale, stimularea sistemului nervos simpatic, producerea de mediatori ce scad fractia de filtrare si determina contractie mezangiala • Tratamentul este modest: masuri suportive, terapie vasoconstrictoare, hemofiltrare, • Terapia trebuie gandita in functie de posibilitatea de refacere a functiei hepatice spontan sau dupa OLT