Les – Nefropatia Lupica

LES – Nefropatia lupica Prof.Dr. M. Voiculescu

M. Voiculescu - 2002

Lupus Eritematos Sistemic Definitie: - boala inflamatorie cronica - etiologie necunoscuta - determinata de pierderea tolerantei autoimune

si de aparitia de autoanticorpi si de clone limfocitare reactive implicate in afectarea diverselor structuri celulare si subcelulare din diferite tesuturi si organe.

LES histologie renala

Criterii de diagnostic ale lupusului eritematos sistemic (1) -

eritem facial – in fluture – lupus discoid fotosensibiliate ulcere orale sau nazofaringiene artrita serozita: pleurita sau pericardita M. Voiculescu - 2002

LES histologie renala

Criterii de diagnostic ale lupusului eritematos sistemic (2) - afectare renala: -

- modificari imunologice

- proteinurie > 0,5 g /zi - cilindrii hematici, granulari, etc. afectare neurologica: - crize epileptice

celule LE anticorpi anticorpi RBW fals

prezente anti-AND nativ anti-Sm – pozitiv

- psihoza

anticorpi antinucleari - modificari hematologice-prezenti - anemie hemolitica - leucopenie (sub 4000 / mm3) - trombocitopenie (sub 100 000/mm3)

M. Voiculescu - 2002

LES histologie renala

Epidemiologie

-

incidenta: in crestere prevalenta: 4 – 250 / 100.000 locuitori raport F / M: (8 – 10 / 1) v: 20 – 40 ani (0 – 70 ani) agregare familiala:

- riscul relativ - DR 2 si DR 3 = 3 - rudele: > LES gemeni univit. > bivetelini - inegalitate geografica: prevalenta LES > zonele cu expunere solara crescuta M. Voiculescu - 2002

LES histologie renala

LES – Etiologie (1) - necunoscuta, probabil multifactoriala - factori implicati: - infectiosi: virusuri (tip retrovirus), bacterii - fizici: razele UV - chimici: medicamente -

Hidrazida Hidralazina Fenitoina Alfametil Dopa Clorpromazina Procainamida

M. Voiculescu - 2002

LES histologie renala

LES – Etiologie (2) - endocrini: estrogeni: -

femelele susei de soarece NZ B/W > masculii femeile > barbatii femeile reproductive > femeile nereproductive s. Klinefelter (XXY) risc crescut LES

- ereditari: - agregare familiala LES si FAN / cel. LE - grad concordanta LES monozigoti > bizigoti - asociere cu: - HLA – DR2 si DR3 (RR =3) - deficit ereditar C2 si C4 M. Voiculescu - 2002

LES histologie renala

LES – Etiologie (3) -Factori genetici

- minimum 4 erori genetice sunt necesare pentru aparitia bolii - 6 locusuri genetice au fost identificate in aparitia bolii - locusul PDCD1

M. Voiculescu - 2002

Lupus eritematos sistemic Rinichi: - reprezinta cea mai frecventa tinta - rata de - boala clinic aparenta: 60 – 80 % - ESR: 10-20 % - leziuni bioptice: 100 %

- nefropatia reprezinta prima cauza de deces

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite Afectarea celulelor mezangiale Nefropatia IgA Nefropatia IgM GN mezangioproliferativa Nefrita lupica clasa II OMS Nefropatia diabetica

Celula mezangiala Membrana bazala Celula endoteliala Celula epiteliala Lumen

Leziuni de celule epiteliale Nefropatia membranoasa GN cu leziuni minime GSFS Nefrita lupica clasa V OMS Nefropatia diabetica

Leziuni de celule endoteliale GN asociata infectiilor GN mezangiocapilara GN cu Atc. anti MBG Nefrita lupica clasa III si IV OMS Vasculite Crioglobulinemii Sindromul hemolitic uremic

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara

Lupus eritematos sistemic Rinichiul este cel mai important factor predictiv pentru: - evolutie - morbiditate - mortalitate

Patogenia Nefritei Lupice

Noi strategii in tratamentul nefropatiei lupice Nucleu Cromozom

Centromer

Cromatina (structura in colier de perle)

Histone + ADN = nucleosome

ADN

Patogenia Nefritei Lupice

Patogenia Nefritei Lupice

Patogenia Nefritei Lupice

Patogenia Nefritei Lupice

Patogenia Nefritei Lupice

Patogenia Nefritei Lupice

Patogenia Nefritei Lupice

Patogenia Nefritei Lupice

Patogenia Nefritei Lupice

Patogenia Nefritei Lupice

Patogenia Nefritei Lupice

Patogenia Nefritei Lupice

Patogenia Nefritei Lupice

Patogenia Nefritei Lupice

Nefrita Lupica

- terapia imunosupresiva a ameliorat in mod substantial prognosticul nefritei lupice. rata supravietuirii la pacientii cu nefrita -lupica a crescut de la: - 60% la 3 ani in 1960 la - 80% la 10 ani in 1990.

Supravietuirea pacientilor in nefrita din LES 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0

- 1964: 48-51% at 3 years (Pollak and Baldwin) - 1990: 71-100% at 10 years (Nossent) - 1990: 86% at 20 years (Moroni)

2 0 1 0 0

1964 1970 1987 1990 1994 1996 (Pollak)(Baldwin) (Ponticelli) (Nosset) (Cameron) (Baldwin)

Nefrita lupica - Arta imunosupresiei in nefrita lupica este de a croi terapia pentru fiecare pacient in parte, punand in balanta eficienta vs toxicitatea. date:

- Decizia trebuie luata pe baza urmatoarelor -

histologie imunologie examen clinic comorbiditati

Nefrita lupica - Arta imunosupresiei in nefrita lupica este de a croi terapia pentru fiecare pacient in parte, punand in balanta eficienta vs toxicitatea.

Principii actuale de tratament - prednison & - imunosupresoare citotoxice

• ciclofosfamida • azatioprina • mycophenolate mophetyl

Doze inalte vs doze mici de steroizi - dozele mici nu modifica prognosticul in timp ce dozele mari amelioreaza semnificativ prognosticul. (Pollak, VE, J. Lab. Clin. Med. 1964)

- totusi, chiar si dozele inalte nu pot atinge un control adecvat al LES.

- datorita rezultatelor modeste, utilizarea pe termen

Principii actuale de tratament - terapie combinata:

corticosteroizi + imunosupresive

- imunosupresivele utilizate: • ciclofosfamida • azatioprina • mycophenolate mophetil

Immunosuppressive treatment algorithm for severe proliferative lupus nephritis Induction Agent Prednisolone

Dose 0.8 mg/kg/day, tapered to 7.5-10 mg/day after 4-6 months

Mycophenolate mofetil or Cyclophosphamide i.v. 0.5 -1g/m2/month for 6 months or 500 mg fortnightly for 6 doses, or p.o. 2-2.5 mg/kg/day for 4-6 months

Maintenance Prednisolone

7.5 mg/day gradually reduced to 5 mg/day

Azathioprine

2-2.5 mg/kg/day gradually reduced to 1 mg/kg/day, optimal duration not well defined

or Mycophenolate mofetil 1.0 g b.i.d. gradually reduced to 0.5 g b.i.d., optimal duration not well defined or i.v. 0.5-1g/m2 every 3 months for up to 2 doses Cyclophosphamide

Probleme toxicitate prea mare !

- insuficienta ovariana 52% - infectie bacteriana severa 26% - herpes Zoster 25%

Rezumatul tratamentului nefritei lupice - ciclofosfamida iv si-a dovedit eficacitatea - metilprednisolonul iv si azatioprina reprezinta probabil o alternativa eficienta mai putin toxica

Nefrita lupica - Arta imunosupresiei in nefrita lupica este de a croi terapia pentru fiecare pacient in parte, punand in balanta eficienta vs toxicitatea. date:

- Decizia trebuie luata pe baza urmatoarelor -

histologie imunologie examen clinic comorbiditati

Nefrita lupica - Criterii in abordarea tratamentului: -

histologice imunologice stare clinica comorbiditati status fiziologic

Tratamentul Nefropatiei Lupice - Criterii in abordarea tratamentului - imunologice

Nefrita lupica ANCA pozitiva - Biopsie renala - necroza fibrinoida - excrescente celulare si/sau fibroase

- Evolutie: severa - Tratament - droguri citotoxice agresive

- CPH iv puls terapie lunar, 6-12 cure - metilprednison iv puls terapie, cure lunare

- plasma exchange sincronizata

Nefrita lupica cu anticorpi antifosfolipidici - Prezenta de anticorpi AFL a fost asociata cu: -

boala glomerulara severa afectarea vaselor mari tulburari de coagulare (tromboze) trombocitopenie

- Frecventa: 25 - 45% din pacientii cu LES - anticoagulant lupic 34% - anticardiolipina: 44%

- Histologie: - microtromboze glomerulare

- Tratament - anticoagulant: INR > 3 - aspirina

Nefrita lupica ANCA pozitiva rapid progresiva, Crioglobuline - Biopsie renala - necroza fibrinoida - excrescente celulare si/sau fibroase

- Evolutie: severa cu rata mare de ESRD la 5 ani - excrescente celulare - excrescente fibroase

- Tratament - medicamente citotoxice agresive - plasma exchange sincronizat

Realitati - Criterii in abordarea tratamentului - imunologice > histologice

Clasificarea lupusului de catre Societatea Internationala de Nefrologie / Societatea de Patologie Renal (ISN / RPS) Clasa I

Lupus minimal mesangial

Clasa II

Lupus minimal mesangial proliferativ

Clasa III

Lupus eritematos focal

Clasa IV

Lupus difuz segmental (IV-S) sau global (IV-G)

Clasa V

Lupus eritematos membranos

Clasa VI

Lupus eritematos sclerotic avansat

Definitii (1)  DIFUZ: o leziune ce implica adesea ≥ 50% din glomeruli  FOCAL: leziune ce implica < 50% din glomeruli  SEGMENTAL: o leziune ce implica mai putin de jumatate din tuft glomerulului  HIPERCELULARITATE MESANGIALA: cel putin 3 celulele mesangiale per regiune mesangiala intr-o sectiune densa de 3 microni  PROLIFERARE ENDOCAPILARA: hipercelularitate endocapilara datorata numarului crescut de celule mezangiale, celule endoteliale, monocite infiltrante si cauza ingustatii laminei capilare glomerulare

Definitii (2)  PROLIFERARE EXTRACAPILARA SAU SEMILUNE CELULARE: proliferare celulara extracapilara in mai mult de 2 invelisuri celulare ce ocupa 4 sau mai mult din circumferenta capsulara a glomerulului  KARIOREXIS: prezenta nucleilor fragmentati, apoptotici si piknotici  NEXCROZA: leziune caracterizata prin nucleii fragmentati sau rupti de membrana bazala, adesea asociata cu prezenta materialului bogat in fibrina  TROMBI HIALINI: material intracapilar eozinofilic al unei consistente omogene care prin imunofluorescenta a fost aratat ca fiind consistent in depozite imune

Definitii (3)  PROPORTIA DE GLOMERULUI IMPLICATI: au scopul de a indica procentajul total de glomeruli afectati de lupus eritematos, incluzand glomerulii care sunt sclerozati datorita lupusului, dar excluzand glomerulii ischemici cu perfuzie inadecvata datorata patologiei vasculare separata de lupus

WHO class I

WHO class I Glomerulopatie mesangiala minimala

- fara tratament - monitorizare

- la fiecare 4 luni: urina - la fiecare 6 luni: urina, biologie, imunologie

WHO class II Glomerulopatie proliferativ mezangiala

WHO class II Proliferare mezangiala

WHO class II Proliferare mezangiala

WHO class II Proliferare mezangiala

WHO class II Proliferare mezangiala

WHO class II Proliferare mezangiala

WHO class II Proliferare mezangiala - fara tratament vs corticosteroizi - nu exista trialuri controlate - sustinatorii tratamentului corticosteroid mai severa

- rata inalta de transformare spontana: 35-42% - corticosteroizii previn progresia spre o boala

WHO class III Glomerulpatie focal segmentara

WHO class III Focal segmentara

WHO class III Focal segmentara

WHO class III Glomerulonefrita focal segmentara - histologie

- proliferare endocapilara focala / segmentara - reducerea sau ocluzia lumenului capilar - depozite subendoteliale – “wire loop”

- clinic:

- HTA: 75% - hematurie: 50% - sindrom nefrotic: 10-15%

WHO class III Glomerulonefrita focal segmentara - evolutie: - exista un potential ridicat de evolutie catre o clasa mai severa IV or VI

Factori de risc ai progresiei nefritei lupice - 50 pacienti cu nefrita lupica clasa OMS III - IV tratati cu ciclofosfamida i.v - 43 F / 7 M, 40 caucazieni / 10 non-caucazieni - varsta medie: 31 ani - perioada de urmarire: 4 ani

- Rata de progresie: 32% - Factori predictivi ai progresiei: - creatininemie > 1,1 mg % - proteinurie > 3 g / zi

Radhakrishnan, Zimmerman, Vabri, Appel, JASN, 19 M. Voiculescu - 2002

WHO class III Glomerulonefrita focal segmentara - Tratament:

- corticosteroizi oral, 1 mg / Kg

WHO class IV membranoproliferativa

WHO class IV membranoproliferativa

WHO class IV membranoproliferativa

WHO class IV membranoproliferativa

WHO class IV Membranoproliferativa difuza - Histologie:

- proliferare endocapilara difuza - leziuni difuze (>50% din glomeruli) si leziuni

globale (>50% din glomeruli) - diferentele dintre clasele III si IV sunt cantitative

WHO class IV Membranoproliferativa difuza - frecventa: - 25 – 35% - cea mai frecventa si severa forma de nefrita lupica - evolutie clinica si morfologica foarte variabile

- clinic: -

proteinurie: 100% sindrom nefrotic: 25 – 30% edeme: 35% HTA: 75-80%

WHO class IV Membranoproliferativa difuza - Prognostic: - slab dar mai bun in ultimii ani - supravietuire la 3 ani: 80 - 85% - supravietuire la 5 ani: 75 - 82% - supravietuire la 10 ani: 50 – 72%

Nefrita clasa IV OMS

All SLE 1953 - 1969

49%

Lupus nephritis 44%

Class IV nephritis 17%

1970 -1979

82%

67%

55%

1980 - 1989

86%

82%

80%

1990 - 1995

92%

82%

82%

Five year actuarial survival

WHO class IV Membranoproliferativa difuza Tratament - toate cazurile trebuie tratate - monoterapie vs terapie combinata - terapie combinata • contra: 21:239-50)

• pro: 33) 199)

- Donadio and Glassock

(Am.J.Kidney Dis. 1993;

- Felsom and Anderson (NEJM, 1984; 311:1528- Bansal and Beto (Am.J.Kidney Dis. 1997; 29:193-

WHO class IV Membranoproliferativa difuza - adaugarea imunosupresoarelor la corticoterapie: -

reducerea riscului de deces: nesemnificativ reducerea riscului de ESRF cu 40% cresterea riscului infectiilor: nesemnificativ cresterea riscului de amenoree: de 7 ori

- diferente dintre CF and AZA - putine date

WHO class IV Membranoproliferativa difuza Tratament - unele cazuri trebuie tratate agresiv: • nefrita lupica cu: -

anticorpi antifosfolipidici crioglobuline anticorpi ANCA rapid progresiva

WHO class IV Membranoproliferativa difuza - inducerea terapiei: remisiune pe termen scurt cu un medicament citotoxic agresiv - drog de electie: ciclofosfamida

- mentinerea tratamentului: remisiune pe termen lung cu un medicament citotoxic - drog de electie: mycophenolate mophetil

WHO class V Nefropatia membranoasa

WHO class V Nefropatia membranoasa

WHO class V Nefropatia membranoasa - frecventa: 12 - 26% - neomogen in ce priveste - histologie - evolutie - raspuns terapeutic

- rata supravietuirii la 10 ani - V a si V b: 40-90% - V c si V d: 48-81%

WHO class V Nefropatia membranoasa Variables - age > rase (Caucasian vs non-Caucasian) - sex

> Hypertension > Serum creatinine ↑ > Serum albumine ↓ - serum cholesterol ↑ - initial proteinuria ↑ - loaded sediment - remission on initial treatment - serologic active > spontaneous transformation in membranoproliferative - renal vein thrombosis

Correlation

p = ns p < (0,01) p = ns

0,05 < p < 0,01 p = 0,01 p < 0,01 p = ns p < 0,05 p = ns p = ns p = ns p < 0,01 p = ns

WHO class V Nefropatia membranoasa -

tratament

- V a si V b:

- corticosteroizi: prima intentie - azatioprina sau MMF: crutare a steroizilor

- V c as class III (focal proliferativa) - V d as class IV (membranoproliferativa)

WHO class VI

Scleroza generalizata

WHO class VI

Scleroza generalizata Fara tratament imunosupresor !

M. Voiculescu - 2002

LES tratament

- terapia imunosupresiva a imbunatatit substantial prognosticul nefropatiei lupice - rata supravietuirii bolnavilor cu nefropatie lupica a crescut: 60% la 3 ani 80% la 10 ani

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Strategii terapeutice in nefropatia lupica (soarece

vs

Tratament experimental

om)

Eficacitate relativa: 03+ Soarece Om

- manipulare hormonala sexulala: - castrare se feminin - hormoni androgeni - antagonisti estrogeni

- glumocorticoizi - hormon timic - dieta restrictiva proteica/calorica/grasimi - acizi grasi omega-3 - prostaglandina E - neutralizati radicali liberi - antagonisti ai factorului de activare plachetar - antagonisti ai receptorului de tromboxan

2+ 2+ 2+

1+ -

1+ 1+ 1+

-

1+ 1+ 2+ 2+

1+ -

1+

1+

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Strategii terapeutice in nefropatia lupica (soarece

Tratament experimental

-

CTLA 4 - Ig factor de necroza tumorala iradiere limfocitara totala transplant MO terapie genica imunosupresive: -

azanthioprin ciclofosfamida ciclosporina A FK – 506 rapamicin deoxispergualin analogi adenozina

vs

om)

Eficacitate relativa: 03+ Soarece Om 2+ 2+ 3+ 2+ 1+

2+ -

1+ 3+ 2+ 2+ 1+ -

1+ 3+ 1+ ? M. Voiculescu - 2002

LES tratament Probabilitatea dezvoltarii IRC – st.uremic post terapie cu agenti imnunosupresivi in nefropatia lupica Tratament imunosupresiv

Durata observatiei (ani) % IRC st.uremic 1

4

7

10

Prednison

4

7

41

63

Prednison + Azatioprine po

6

22

22

22

Prednison + Ciclofosfamida po

0

12

18

26

Prednison +Azatioprine + Ciclofosfamida

0

5

10

10

Prednison + Ciclofosfamida in pulse terapie la 3 luni

0

6

6

6 M. Voiculescu - 2002

LES tratament Probabilitatea dedublarii creatininei postterapie cu Metilprednison sau Ciclofosfamida – pulse terapie in nefropatia lupica

Protocol de tratament iv

Durata observatiei (ani) % dublarea creatinemiei

1

2

5

10

37

50

B. Ciclofosfamida lunar x 6 luni

5

21

28

C. Ciclofosfamida lunar x 6 luni, urmat de cure la 3 luni pana la 2 ani

5

11

18

A. Metilprednisolon lunar x 6 luni

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Metilprednison sisau Ciclofosfamida singure in combinatie in tratamentul pacientilor cu nefropatie lupica Tratament

Remisiune

Metiprednisolon 1g/m2, 12 luni

7/24

29%

Ciclofosfamida 6 luni, apoi la fiecare 3 luni pana la 2 ani

13/21

62%

Terapie combinata

17/20

85%

Gpurley MF, Austin MA, ScottD, et al. Ann.Int.Med.; 125:549, 1996

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Probabilitatea de recadere a nefropatiei lupice dupa Ciclofosfamida in puls terapie lunara Protocol de tratament

Durata observatiei (ani) % recadere

Ciclofosfamida pulse terapie lunar x 6 luni

10

25

55

Ciclofosfamida pulse terapie lunar x 6 luni urmat de cure la 3 luni pana la 2 ani

0

0

10

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Reactiiimunosupresiv adverse la tratamentul in nefropatia lupica

Metilprednisolon Amenoree

Ciclofosfamid a

10%

52%

0%

11%

22%

11%

Herpes zoster

4%

15%

Infectii

7%

26%

Displazie cervicala AVN

Deces

Gpurley MF, Austin MA,0ScottD, et al. Ann.Int.Med.; 7% 125:549, 1996

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Frecventa amenoreei la pacientele tratate cu ciclofosfamida in pulse terapie

care s-a tratamentul Tratament scurt

Tratament lung

Varsta la

Frecventa %

initiat < 25

0

26 - 30

12

> 31

25

< 25

17

26 - 30

43

> 31

100

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Factori de risc in progresiunea nefropatiei lupice - 50 pacienti cu nefropatie lupica cls.III-IV OMS tratati cu ciclofosfamida i.v - 43 F / 7 M, 40 caucazieni / 10 non-caucazieni - varsta medie 31 ani - perioada de urmarire in evolutie 4 ani

Rata progresiunii: 32% Factori predictivi ai progresiunii: - creatinemie > 1,1 mg % - proteinurie > 3 g / zi

Radhakrishnan, Zimmerman, Vabri, Appel, JASN, 199 M. Voiculescu - 2002

LES tratament Acutizarea renala – Factor de prognostic negativ in supravietuirea renala pe termen lung in nefropatia lupica (I)

- 70 pacienti cu nefropatie lupica urmariti 5 -30 ani (in medie 127 luni)

- supravietuire la 10 ani - 100% la 20 ani - 86 % - supravietuire rinichi la 10 ani – 85% la 20 ani – 72% Morani G., Onaglini S., Maccario M., Barfi G., Pontice C. – Kidney J.; 90:2047, 1996 M. Voiculescu - 2002

LES tratament Acutizarea renala – Factor de prognostic negativ in supravietuirea renala pe termen lung in nefropatia lupica (II) - Prognostic negativ: - sex masculin - HT < 36% - acutizare renala (RRx7)

- Pacient cu risc inalt pentru prognostic negativ: - acutizare renala + cresterea rapida a creatinemiei (RRx27)

Morani G., Onaglini S., Maccario M., Barfi G., Pontice C. – Kidney J.; 90:2047, 1996 M. Voiculescu - 2002

LES tratament Nefropatia lupica membranoasa

Progresiunea spre insuficienta renala: clinice initiale Variabila

variabile

Corelatie

- varsta p = ns - rasa (non-caucazieni vs caucazieni) p < (0,01) - sex p = ns - HTA - creatinina serica ↑ - albumina serica ↓ - colesterol seric ↑ - proteinurie initiala ↑ - sediment incarcat - remisiune la tratament initial - serologic activa - transformare in mambranoproliferativa - tromboza de v. renala

0,05 < p < 0,01 p = 0,01 p < 0,01 p = ns p < 0,05 p = ns p = ns p = ns p < 0,01 p = ns

M. Voiculescu - 2002

LES tratament

Reproductibilitatea indicilor de activare si cronicitate in nefropatia lupica - biopsiile renale la 84 pacienti cu nefropatie lupica evalute de 4 anatomo-patologi - media indicelui de activare (IA): 9,64 – 12,89 - media indicelui de cronicitate (IC): 2,84 – 4,61 - corelatii intre diversi anatomo-patologi: 0,44 – 0,63

pentru IA, 0,60 – 0,76 pentru IC

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Tratamentul nefropatiei lupice Clasa I si II OMS: - tratament al manifestarilor extrarenale

Clasa III OMS:

- tratament agresiv in caz de proliferare extensiva, necroza, depozite subendoteliale multiple

Clasa IV OMS: - tratament agresiv cu steroizi si imunosupresive

Clasa V OMS:

- tratament agresiv numai pentru pacientii cu risc crescut al M. Voiculescu - 2002

LES tratament Tratamentul nefropatiei lupice Clasa I si II OMS: - tratament al manifestarilor extrarenale

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Tratamentul nefropatiei lupice Clasa I si II OMS: - tratament al manifestarilor extrarenale

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Tratamentul nefropatiei lupice Clasa I si II OMS: - tratament al manifestarilor extrarenale

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Tratamentul nefropatiei lupice Clasa III OMS: - tratament agresiv in caz de proliferare extensiva, necroza, depozite subendoteliale multiple

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Tratamentul nefropatiei lupice Clasa III OMS: - tratament agresiv in caz de proliferare extensiva, necroza, depozite subendoteliale multiple

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Tratamentul nefropatiei lupice Clasa IV OMS: - tratament agresiv cu steroizi si imunosupresive

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Tratamentul nefropatiei lupice Clasa IV OMS: - tratament agresiv cu steroizi si imunosupresive

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Tratamentul nefropatiei lupice Clasa IV OMS: - tratament agresiv cu steroizi si imunosupresive

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Tratamentul nefropatiei lupice Clasa IV OMS: - tratament agresiv cu steroizi si imunosupresive

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Tratamentul nefropatiei lupice Clasa V OMS: - tratament agresiv numai pentru pacientii cu risc crescut al progresiunii bolii

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Tratamentul nefropatiei lupice Clasa V OMS: - tratament agresiv numai pentru pacientii cu risc crescut al progresiunii bolii

M. Voiculescu - 2002

LES tratament Agenti terapeutici utilizati in tratamentul agresiv al nefropatiei lupice - Metilprednison doze mari (>1mg/Kg) po - Metilprednisolone pulse terapie i.v - Ciclofosfamida pulse terapie i.v - Ciclofosfamida pulse terapie i.v + Metilprednison p.o - Azatioprina - Leukeran - Metotrexat p.o - Ciclosporina 3-5 mg/Kg p.o M. Voiculescu - 2002

LES tratament Noi agenti terapeutici utilizati in nefropatia lupica -

Gamaglobulina Micofenolat mofetil Bindarit Anticorpi monoclonali - antireceptor IL2 (Zenapax) - anti – CD5 - anti – CD40

- LPJ 394 M. Voiculescu - 2002

Leziuni glomerulare active si cronice  Leziuni active: - celularitate endocapilara cu/fara infiltratie leukocitara si cu reducerea substantiala a lumenului - kariorexis - necroza fibrinoida - ruptura membranei bazale - semilune celulare sau fibrocelulare - depozite subendoteliale identificabile prin microscopie (wireloops) - agregate imune intraluminale (trombi hialini)

Leziuni glomerulare active si cronice  Leziuni cronice: - scleroza glomerulara - adeziuni fibroase - semilune fibroase

LES tratament Tratamentul nefropatiei lupice Clasa I si II OMS: - tratament al manifestarilor extrarenale

Clasa III OMS:

- tratament agresiv in caz de proliferare extensiva, necroza, depozite subendoteliale multiple

Clasa IV OMS: - tratament agresiv cu steroizi si imunosupresive

Clasa V OMS:

- tratament agresiv numai pentru pacientii cu risc crescut al M. Voiculescu - 2002

Probability of End-Stage Renal Disease

Efficacy of cyclophosphamide and azathioprine vs prednisone in proliferative LN

0

0

–

20

–

40

–

60

–

80

–

CY iv AZ + CY CY oral AZ

PRED

100 –

20

40

60

80

100

120 140 Months

160

180

200

220

(Steinberg et al., Arthr Rheum 1991;

8

8

6

6

4 2 0

PRED

-2 -4 0

33

66

99 132

Prednisone montherapy

A chronicity index

A chronicity index

Effect of treatment on progression of chronic lesions

4 2 0

CTD

-2 -4 0

33

66

99 132

Prednisone / cytotoxic drugs

(Balow et al. NEJM 1984; 311; 491-5)

0.25 –

Line of mortality

0.20 – 0.15 – 0.10 –

4 5

00.5 – 2

0 8

7

3

0 00.5 0.10 0.15 0.20 0.25 Rate for Group on Steroids alone (Felson et al. NEJM 1984; 311:1528-33)

Outcome measure

Rate for Group on Immunosuppressive / Steroids

Prednisone monotherapy is not sufficient in proliferative LN

Total mortality

ESRD

132

129

- 0.2 - 0.1 0.0 0.1 0.2 Absolute risk difference 0.3 0.4 (Basal et al. AJKD 1997;29:1939)