Makalah Terapan Nilai Pka Pkb.docx

DAFTAR ISI BAB I PENDAHULUAN ......................................................................................................... 1 A.

Latar Belakang .............................................................................................................. 2

B.

Rumusan Masalah ......................................................................................................... 3

C.

Tujuan ........................................................................................................................... 3

BAB II TINJAUAN PUSTAKA .............................................................................................. 4 A.

Disolusi ......................................................................................................................... 4

B.

Kelarutan ....................................................................................................................... 7

C.

pKa Dan pKb ................................................................................................................ 8

BAB III PEMBAHASAN ....................................................................................................... 12 A.

Tetapan Ionisasi .......................................................................................................... 12

B.

Kelarutan Obat Yang Berhubungan Dengan pH ......................................................... 18

C.

Hubungan pH, pKa/pKb dengan sediaan salut enterik ............................................... 19

BAB IV KESIMPULAN ........................................................................................................ 23 DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................................. 24

1

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Disolusi adalah proses pelepasan senyawa obat dari sediaan dan melarutkannya dalam media pelarut, sedangkan laju disolusi adalah jumlah zat aktif yang dapat larut dalam waktu tertentu pada kondisi antar permukaan (cairpadat), suhu dan komposisi media yang dibakukan (1). Dalam bidang farmasi, pengetahuan mengenai kecepatan disolusi atau kelarutan sangat diperlukan untuk memperkirakan proses disolusi obat di dalam saluran pencernaan. Data tersebut juga dapat digunakan untuk memperkirakan formulasi apa yang cocok digunakan dalam pembuatan sediaan peroral, untuk kontrol kualitas, dan untuk mendukung penentuan bioekivalensi. Kelarutan didefinisikan sebagai konsentrasi suatu zat terlarut dalam larutan jenuh pada suhu tertentu dan secara kualitatif sebagai reaksi spontan dari dua atau lebih zat untuk membentuk dispersi molekul homogen (2). Kelarutan merupakan faktor penentu keberhasilan proses formulasi sediaan obat, Salah satu faktor berpengaruh terhadap kelarutan kebanyakan obat yang mengandung gugus terion adalah pH (3). Salah satu faktor yang berpengaruh terhadap kelarutan obat yang mengandung gugus terion adalah pH. Hal ini disebabkan karena pH berpengaruh terhadap kelarutan senyawa organik yang mengandung gugus yang mudah terionisasi, (3). Menurut persamaan Henderson-Hasselbach, jumlah terion dan tak terion dipengaruhi oleh pKa atau pKb senyawa dan pH lingkungan. Derajat disosiasi atau pKa adalah penguraian suatu zat menjadi beberapa zat lain yang lebih sederhana. Kebanyakan obat pada umumnya dapat bersifat basa lemah atau asam lemah yang diketahui melalui ion ionnya. Ion ion inilah yang mampu masuk ke dalam sel sel, karena kemampuan nya untuk melewati membran-membran yang sangat bergantung pada pH dan pKa. Karena pH pada saluran cerna bervariasi, 2

menghitung pKa sangatlah penting agar sediaan yang dibuat dapat melarut di tempat yang sesuai agar dapat memberikan efek yang maksimal.

B. Rumusan Masalah 1. Apa yang dimaksud dengan pKa dan pKb ? 2. Apa pengaruh pKa dan pKb terhadap pH medium ?

C. Tujuan 1. Mengetahui apa yang dimaksud dengan pKa dan pKb 2. Mengetahui pengaruh dari pKa dan pKb terhadap pH medium

3

BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Disolusi Disolusi adalah proses pelepasan senyawa obat dari sediaan dan melarutkannya dalam media pelarut, sedangkan laju disolusi adalah jumlah zat aktif yang dapat larut dalam waktu tertentu pada kondisi antar permukaan (cairpadat), suhu dan komposisi media yang dibakukan (1).

Gambar II. 3 Tahap-tahap disintegrasi, deagregasi dan disolusi obat. Persamaan yang menggambarkan proses disolusi pertama kali diobservasi oleh Noyes danWithney. Persamaan tersebut menyatakan (8); 𝑑𝐶 𝑑𝑡

Keterangan :

𝑑𝐶 𝑑𝑡

= KS(Cs-C)

= laju disolusi

K

= konstanta laju disolusi

S

= luas permukaan zat padat yang melarut

Cs

= konsentrasi obat dalam lapisan difusi

C

= konsentrasi obat dalam medium disolusi pada waktu t

4

Konstanta K telah dibuktikan sama dengan

𝐷 ℎ

, D adalah koefisien difusi zat

terlarut dan h adalah ketebalan dari diffusion layer. Pada laju kondisi sink, Ct akan selalu tak berarti bila dibandingkan dengan Cs dan persamaan sebelumnya dapat dirubah menjadi : 𝑑𝐶 𝑑𝑡

=

𝐷 ℎ

x S x Cs

Koefisien difusi (D) dan biasanya Cs meningkat pada peningkatan suhu dan sebaliknya D menurun pada peningkatan viskositas. Meningkatnya luas permukaan area (s), misalnya pada pengecilan ukuran partikel, akan meningkatkan laju disolusi. Perubahan pH atau sifat dari pelarut, yang mempengaruhi kelarutan obat juga akan memengaruhi laju disolusinya. Faktor – Faktor yang Mempengaruhi Disolusi zat aktif adalah(6) : a. Faktor yang berkaitan dengan sifat fisiko kimia zat aktif. Sifat – sifat fisiko kimia zat aktif memiliki peranan dalam pengendalian disolusinya dari bentuk sediaan.Kelarutan zat aktif dalam air diketahui sebagai salah satu dari berbagai faktor yang menentukan laju disolusi (7). Faktor ini meliputi : Efek kelarutan obat. Kelarutan obat dalam air merupakan faktor utama dalam menentukan laju disolusi. Kelarutan yang besar menghasilkan laju disolusi yang cepat. Efek ukuran partikel. Ukuran partikel berkurang dapat memperbesar luas permukaan obat yang berhubungan dengan medium, sehingga laju disolusi meningkat. b. Faktor yang berkaitan dengan formulasi sediaan. Faktor yang berkaitan dengan sediaan meliputi : 1. Efek formulasi. Laju disolusi suatu bahan obat dapat dipengaruhi bila dicampur dengan bahan tambahan. Bahan pengisi, pengikat dan penghancur yang bersifat hidrofil dapat memberikan sifat hidrofil pada bahan obat yang hidrofob, oleh

5

karena itu disolusi bertambah, sedangkan bahan tambahan yang hidrofob dapat mengurangi laju disolusi. 2. Efek faktor pembuatan sediaan. Metode granulasi dapat mempercepat laju disolusi obat-obat yang kurang larut. Penggunaan bahan pengisi yang bersifat hidrofil seperti laktosa dapat menambah hidrofilisitas bahan aktif dan menambah laju disolusi. c. Faktor yang berkaitan dengan bentuk sediaan. Faktor yang berkaitan dengan bentuk sediaan solid yang mempengaruhi proses disolusi meliputi metode granulasi atau prosedur pembuatan, ukuran granul, interaksi zat aktif dan eksipien, pengaruh gaya kempa, pengaruh penyimpanan pada laju disolusi (7). d. Faktor yang berkaitan dengan alat disolusi Faktor yang berkaitan dengan alat disolusi dapat menyebabkan hasil disolusi berubah – ubah dari uji ke uji pada semua teknik pengujian yang digunakan. Faktor ini meliputi : 1. Tegangan permukaan medium disolusi. Tegangan permukaan mempunyai pengaruhnya terhadap laju disolusi bahan obat. Surfaktan dapat menurunkan sudut kontak, oleh karena itu dapat meningkatkan proses penetrasi medium disolusi ke matriks. Formulasi tablet dan kapsul konvensional juga menunjukkan penambahan laju disolus obat-obat yang sukar larut dengan penambahan surfaktan kedalam medium disolusi. 2. Viskositas medium. Semakin tinggi viskositas medium, semakin kecil laju disolusi bahan obat. 3. pH medium disolusi. Larutan asam cenderung memecah tablet sedikit lebih cepat dibandingkan dengan air, oleh karena itu mempercepat laju disolusi. Obat-obat asam lemah disolusi nya kecil dalam medium asam, karena bersifat non ionik, tetapi disolusinya besar pada medium basa karena terionisasi dan pembentukan garam yang larut (7). e. Faktor yang berkaitan dengan parameter uji Beberapa faktor parameter uji disolusi mempengaruhi karakteristik disolusi zat aktif. Faktor – factor 6

tersebut seperti sifat dan karakteristik media disolusi, pH, lingkungan dan suhu sekeliling telah mempengaruhi dayaguna disolusi suatu zat aktif (7). Uji disolusi digunakan untuk memperkirakan proses disolusi obat di dalam saluran pencernaan. Data yang didapat digunakan untuk memperkirakan formulasi apa yang cocok digunakan dalam pembuatan sediaan peroral, untuk kontrol kualitas, dan untuk mendukung penentuan bioekivalensi. Pemilihan media disolusi adalah hal penting dan kritis pada uji disolusi obat. Pada uji disolusi diinginkan kondisi yang sama dengan kondisi pada saluran cerna. Salah satunya yaitu pada pemilihan media disolusi dengan pH yang menggambarkan pH cairan saluran cerna. B. Kelarutan Larutan dapat didenisikan sebagai sebuah sistem yang mana molekul dari zat terlarut (seperti obat atau protein yang larut dalam pelarut pembawa). Kelarutan didefinisikan sebagai konsentrasi suatu zat terlarut dalam larutan jenuh pada suhu tertentu dan secara kualitatif sebagai reaksi spontan dari dua atau lebih zat untuk membentuk dispersi molekul homogen. (1) Terdapat 4 parameter yang dapat menentukan kelarutan (2) : 1. Tingkat ionisasinya 2. Ukuran molekul 3. Interaksi dari kelompok subtituen dengan pelarut. 4. Sifat Kristal Kelarutan merupakan faktor penentu keberhasilan proses formulasi sediaan obat, selain itu juga dapat mempengaruhi bioavailabilitas dalam proses terapi. Obat di dalam tubuh harus mengalami proses pelarutan terlebih dahulu kemudian diabsorbsi sehingga pada akhirnya dapat memberikan efek farmakologis yang diinginkan dalam jangka waktu tertentu.(2). Kelarutan dari suatu komponen dipengaruhi oleh suhu, tekanan dan pH pelarut

(1). Salah satu faktor

berpengaruh terhadap kelarutan kebanyakan obat yang mengandung gugus terion adalah pH. 7

C. pKa Dan pKb pH atau potensial hydrogen adalah ukuran keasaman atau kebasaan dari larutan air. pH adalah salah satu pengaruh utama pada beberapa obat yang mengandung gugus yang dapat terionisasi. Karena sebagian besar obat tersebut adalah elektrolit organik. Derajat keasamaan digunakan untuk menyatakan tingkat keasamaan atau kebasaan suatu larutan. Perhitungan-perhitungan mengenai H+ atau OH- dalam suatu larutan selalu menyangkut bilangan-bilangan yang sangat kecil maka bilangan tersebut harus dinyatakan dalam harga logaritmanya negatif (2).

Teori tentang asam dan basa ada tiga yaitu : a. Arrhenius (Svante August Arrhenius) Asam adalah suatu zat atau bahan yang bila dilarutkan dalam air akan melepaskan ion H= sedangkan basa adalah suatu bahan/zat yang bila dilarutkan dalam air akan melepaskan ion OH-. b. Bronsted dan Lowry Asam adalah baik ion atau molekul yang dapat melepaskan proton atau donor proton. Basa adalah baik ion atau molekul yang dapat menerima proton atau akseptor proton. c. Lewis Asam adalah suatu spesies yang dapat menerima pasangan electron, sedangkan basa adalah suatu spesies yang dapat menyumbangkan pasangan elektronnya. Berdasarkan teori tersebut obat terbagi menjadi dua macam yaitu (2) : 1. Obat yang bersifat asam bertujuan untuk mendapatkan persamaan dengan pH dari larutan dan pKa dari obat. Obat-obat yang asam seperti agen anti 8

inflamasi nonsteroid kurang larut dalam larutan asam daripada larutan alkali dikarenakan obat-obat yang bersifat asam lebih dominan untuk terdisosiasi serta tidak dapat berinteraksi dengan molekul air yang mudah terhidrasi . 2. Obat-obat yang bersifat basa seperti ranitidin mudah larut dalam larutan asam, yang bentuk ionisasi dari obat tersebut lebih utama. Jika S0 adalah kelarutan dari basa disosiasi,serta RNH2 dari kelarutan sebagai fungsi dari pH.

9

Gambar II.1 Sumber : physicochemichal principle of pharmacy ed. 14

Gambar II. 2 Pada gambar II.2 lelarutan pH dari obat basa (chlorpromazine) dan obat asam (indometacine) dan nilai profil kelarutan lebih kompleks dari obat oxytetracyclin. Kebanyakan obat pada umumnya dapat bersifat basa lemah atau asam lemah yang diketahui melalui ion ionnya. Ion ion inilah yang mampu masuk ke dalam sel sel, karena kemampuan nya untuk melewati membran-membran yang sangat bergantung pada pH dan pKa. Alasan digunakannya asam lemah atau basa lemah dikarenakan basa kuat atau asam kuat apabila dalam tubuh akan sukar untuk mengabsorbsi karena asam kuat dan basa kuat pasti akan terionisasi sempurna (seluruhnya). Oleh karena itu obat obat yang dibuat cenderung bersifat asam lemah atau basa lemah pada umumnya. Ketika obat melewati lambung dengan pH asam, maka sifat basa akan terprotonasi dan saat obat melewati usus dengan pH basa, maka sifat asam yang akan terprotonasi. Basa didalam media basa akan tetap pada molekulnya namun apabila berada dalam media asam maka akan

10

terprotonasi, begitupun sebaliknya (4). Banyak terdapat obat berupa asam organik lemah (seperti asam asetil salisilat, asam aspirin) atau basa organik lemah (misalnya prokain atau garamnya seperti epedrin hidroklorida) obat tersebut terionisasi dalam larutan kecuali larutan nonelektrolit seperti steroid dan senyawa amonium kuartener yang sepenuhnya terionisasi pada nilai pH. Larutan eloktrolit kuat dapat mempengaruhi penyerapan, distribusi dan eliminasi (2). Salah satu faktor yang berpengaruh terhadap kelarutan obat yang mengandung gugus terion adalah pH. Hal ini disebabkan karena pH berpengaruh terhadap kelarutan senyawa organik yang mengandung gugus yang mudah terionisasi, (2). Menurut persamaan Henderson-Hasselbach, jumlah terion dan tak terion dipengaruhi oleh pKa atau pKb senyawa dan pH lingkungan. Berikut adalah persamaan Henderson-Hasselbach (3): pH = pKa + log pH = pKa + log

[𝐴− ] [𝐻𝐴] [𝐵] [𝐵𝐻 + ]

Derajat disosiasi atau pKa adalah penguraian suatu zat menjadi beberapa zat lain yang lebih sederhana. Derajat disosiasi terbagi menjadi 2 yaitu (2) : 1. Derajat disosiasi asam Derajat disosiasi asam atau derajat kelarutan asam dilambangkan dengan pka, nilai pKa didefinisikan sebagai “minus logaritma terhadap konsentrasi ion H+ dalam larutan” definisi ini yang menyebabkan konsentrasi yang lebih tinggi memberikan nilai yang rendah. Penambahan asam akan meningkatkan konsentrasi H+ dan menurunkan OH-. Asam kuat praktis mengikatsemua OH- dan dapat dikatakan larutan sepenuhnya berisi H+ (pKa mendekati nol). 2. Derajat disosiasi basa Derajat disosiasi asam juga dapat juga dinyatakan derajat disosiasi basa yang dilambangkan dengan pKb. Untuk parameter ini, yang diukur adalah konsentrasi OH- terlarut.

11

BAB III PEMBAHASAN A. Tetapan Ionisasi Ionisasi sangat penting dalam hubungannya dengan proses penembusan obat ke dalam membrane biologis dan interaksi obat-reseptor. Untuk dapat menimbulkan aktivitas biologis, pada umumnya obat dalam bentuk tidak terionisasi, tetapi ada pula yang aktif adalah bentuk ionnya.9 Hampir semua obat bersifat asam lemah atau basa lemah dan derajat disosiasinya, seperti yang ditentukan dalam tetapan obat (pKa) dan pH lingkungan, memengaruhi larutan dalam lipid atau air. Tetapan disosiasi adalah log negatif tetapan disosiasi keasaman, baik asam maupun basa dapat dinyatakan dengan pKa.10 Keadaan ionisasi absorpsi, dimana dalam menentukan ionisasi absorpsi obat dapat menggunakan alat spektrofotometri, adapun rumus yang digunakan berdasarkan hukum Beer, jika obat merupakan suatu asam bebas (HA) yang berada dalam kesetimbangan dengan basanya (A-) pKa didefinisikan dengan persamaan9 [𝐻𝐴]

pKa = pH+Log [𝐴−]

(3.1)

jika [HA] = [A-], sebagaimana ditunjukan oleh masing-masing absorbansinya dalam penentuan spektrofotometri pKa ≡ pH. Contoh : Keadaan ionisasi absorpsi Fenobarbital memperlihatkan absorpi maksimum pada 240nm sebagai garam monosodium (A-), sedangkan asam bebasnnya (HA) tidak memperlihatkan absorpsi maksimum pada daerah panjang gelombang 250 sampai 290nm. Jika asam basanya dalam air secara perlahan ditirasi dengan NaOH encer yang diketahui volumenya dan pH larutan serta absorbansi pada 240nm diukur setelah setiap titrasi, diperoleh suatu nilai absorbansi maksimum pada pH 10 setelah penambahan 10mL titran. Bagaimana pKa dapat ditentukan dari titrasi ini? 12

Dengan memplot absorbansi terhadap pH pada kisaran titrasi sampai pH=10, dapat diperolah titik tengah absorbansi, yaitu saat setengah asam bebas telah tertitrasi dan [HA]=[A-]. pH yang sesuai dengan titik tengah absorbansi ini kira-kira sama dengan pKa yang diberi nama pKa untuk tingkat ionisasi pertama fenobarbital. Titik tengah ini terjadi pada pH=7.3, sehingga pKa≡7.3. Obat Aktif yang Tidak Terionisasi Ionisasi Asam lemah Basa Lemah Menurut konsep kesetimbangan, laju reaksi maju menurun seiring dengan bertambahnya waktu, yaitu ketika asam asetat berkurang, sedangkan laju reaksi balik mulai pada nol dan meningkat ketika jumlah ion hydrogen dan ion asetat terbentuk lebih besar.9 Pernyataan kesetimbangan untuk disosiasi asam asetat, konstanta, Ka adalah konstanta kesetimbangan untuk disosiasi tersebut, yang didalamnya pelarut pada dasarnya memiliki konsentrasi konstan. Mengenai kesetimbangan yang melibatkan asam, baik yang bermuatan maupun yang tidak bermuatan, menurut tatanama Bronsted-Lowry, istilah konstanta ionisasi Ka tidak sesuai dan diganti dengan istilah keasaman. Basa yang bermuatan dan tidak bermuatan, istilah konstanta kebasaan sekarang sering digunakan untuk Kb.9 Obat modern sebagian besar bersifat elektrolit lemah, yaitu asam atau basa lemah, dan derajat ionisasi atau bentuk ionisasi dan tidak terionisasinya ditentukan oleh nilai pKa dan suasana pH lingkungan. Hubungan antara pKa dengan fraksi obat terionisasi dan yang tidak terionisasi dari obat yang bersifat asam dan basa lemah, dinyatakan melalui persamaan Henderson-Hasselbach sebagai berikut :10 Asam Lemah pKa = pH + log Cu/Ci

(3.4)

Cu = Fraksi Asam yang tidak terionisasi Ci = Fraksi Asam Terionisasi Contoh : RCOOH → RCOO + H+ 13

pKa = pH + log (RCOOH)/(RCOO) (H+) Basa Lemah pKa = pH + log Ci/Cu

(3.3)

Cu = Fraksi Asam yang tidak terionisasi Ci = Fraksi Asam Terionisasi Contoh: RNH3+ → RNH2 + H+ pKa = pH + log (RNH3+)/( RNH2)

Ionisasi Elektrolit Poliprotik Asam yang memberikan satu proton dan basa yang menerima satu proton disebut elektrolit monopritik. Asam poliprotik (polibasa) adalah suatu zat yang dapat memberikan dua atau lebih proton basa poliprotk adalah suatu zat yang dapat menerima dua atau lebih proton. Asam diprotic (dibasa), seperti asam karbonat, terionisasi dalam dua tahap dan asam triprotik.9 Contoh ionisasi fenobarbital pada aktivitas biologis Fenobarbital merupakan turunan asam barbiturate yang bersifat asam lemah, bentuk tidak terionisasi dapat menembus sawar darah otak dan menimbulkan efek penekan fungsi system saraf pusat dan pernapasan.10 Persen perhitungan bentuk terionisasi dan tak terionisasi fenobarbital pada berbagai macam pH.10 Tabel 110 pH

% Tak Terionisasi

% Terionisasi

2.0

100.0

0.00

4.0

99.96

0.04

6.0

96.17

3.83

7.0

71.57

28.47

8.0

20.0

79.93

14

10.0

0.25

99.75

12.0

0.0

100.0

Perubahan pH dapat berpengaruh terhadap sifat kelarutan dan koefisien partisi obat. Garam dari asam atau basa lemah, bentuk tidak terionisasinya mudah diabsorbsi oleh saluran cerna dan aktivitas biologi dengan kadar obat bebas yang terdapat dalam cairan tubuh.10 Obat yang bersifat asam lemah, dengan meningkatkan pH sifat ionisasi bertambah besar dan bentuk tidak terionisasi bertambah kecil, sehingga jumlah obat yang menembus membrane juga semakin kecil. Akibatnya kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor semakin rendah dan aktivitas biologisnya semakin menurun.10 Obat yang bersifat basa lemah dengan meningkatkan pH sifat ionisasi bertambah kecil bentuk tidak terionisasi bertambah besar, sehingga jumlah obat yang menembus lebih besar. Akibatnya kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor lebih besar dan aktivitas biologisnya semakin meningkat.10 Golongan 5,5 disubstitusi dari turunan asam barbiturat mempunyai nilai pKa 7-8,5. Contoh : asam 5.5-8.5 (fenobarbital) mempunyai nilai pKa=7.4 pada pH fisiologis, ±50% fenobarbital terdapat 50% fenobarbital terdapat dalam bentuk tidak terionisasi, sehingga dengan mudah menembus jaringan lemak dan menunjukkan aktivitas sebagai penekan Sistem Saraf Pusat10

Obat yang Aktif dalam Bentuk ion Beberapa senyawa menunjukan aktivitas biologis yang makin meningkat bila derajat ionisasinya meningkat. karena kesulitan bentuk ion untuk menembus membrane biologis diduga bahwa senyawa tipe ini memberikan efek biologis diluar sel.10

15

Contoh : Bell dan Robbin (1942), memberikan postulat bahwa aktivitas antibakteri turunan sulfonamide mencapai maksimum bila mempunyai pKa 6-8. Pada pKa tersebut sulfonamide terionisasi ± 50%. Pada pKa 3-5, sulfonamide terionisasi sempurna dan bentuk ionisasi ini tidak dapat menembus membrane sehingga aktivitas antibakterinya rendah. Bila kadar bentuk ion ± sama dengan kadar bentuk molekul (pKa 6-8), aktivitas antibakterinya akan maksimal. Pada pKa 9-11, penurunan pKa meningkatkan jumlah senyawa yang menembus membrane kecil, sehingga aktivitas antibakterinya rendah.10 Obat dikenal sebagai asam atau basa lemah dan kelarutan dalam lemak cenderung bersifat positif besar pada suatu pH tertentu. Asam lemah mempunyai pKa kurang, basa lemah mempunyai pKa besar. Bioaktivitas dari beberapa asam/basa secara langsung dihubungkan dengan derajat ionisasi dan kecenderungan melarutnya dipengaruhi pH lingkungan.10

Gambar 3.3 Hubungan pH dengan aktivitas biologisnya10 Dari gambar diatas dapat disumpulkan bahwa pH semakin besar maka bioaktivitasnya akan turun, sedangkan pH semakin kecil biaktivitasnya naik. Misalnya, aspirin adalah asam lemah yang pKa 3.5 diminum secara oral. pH cairan lambat kira-kira 1, sedangkan pH usus kecil insentinalnya adalah 6.10

16

Bahwa bentuk molekuler obat adalah bagian yang larut dalam lemak dan akan diabsorbsi dalam lambung yang mempunyai dinding yang terdapat di lipoprotein. Hal ini berlaku untuk obat yang bersifat asam lemah dan sebaliknya untuk obat-obat yang basa lemah dikatakan absorpsi dalam lambung adalah sangat lemah (poor absorption).10 Beberapa senyawa seperti garam ammonium kuartener dan asam sulfanat karena terionisasi sempurna dan dalam beberapa keadaan sangat sukar larut dalam lemak dan tidak diabsorpsi dengan baik pada slauran GI = Gastro Intestinal, akibatnya dalam waktu yang lama sisa senyawa ini kontak sebagai senyawa pathogen dalam saluran GI. 10 Oleh karena itu, pKa optimal untuk obat-obat segolongan, misalnya golongan sulfanamid, antara 6-7,5 dan aktivitas maksimum sulfonamide tercapai bila kira-kira 50% dari molekul sulfonamide ada dalam bentuk ion dan 50% dalam bentuk molekul. 10

Tabel 3.2 Nilai pKa Sulfonamid yang terinonisasi10

Adapun konstanta ionisasi atau konstanta asam lemah dan basa lemah pada suhu 0

25 C, berikut terdapat dalam Tabel 3.3 dan 3.4

Tabel 3.3 Konstanta ionisasi atau konstanta asam lemah 9 Asam Lemah Bobot Molekul Ka

pKa

1.20 x 10-10 1.75 x 10-5 3.27 x 10-4 1.23 x 10-8 1.05 x 10-4

9.92 4.76 3.49 7.94 3.98

Asetaminofen Asetat Asetilsalisilat Barbital Barbiturat

151,16 60.05 180.15 184.19 128.09

17

Kafein Fenobarbital PenisilinV Salisilat Tetrasiklin

194.19 232.23 350.38 138.12 444.43

5x10-2 3.9 x 10-8 1.86x10-3 1.06 x 10-3 K1 5.01 x 10-4 K2 2.09 x 10-8

Tabel 3.4 Konstanta ionisasi atau konstanta basa lemah 9 Basa Lemah Bobot Kb pKb Molekul Amoni 35.05 1.74 x 10-5 4.76 Atropin 289.4 4.5 x 10-5 4.35 Efedrin 165.23 2.3 x 10-5 4.64 -11 Kafein 194.19 K1 3.98 x 10 10.4 K2 4.07 x 10-14 13.4 -6 Kodein 299.36 1.6 x 10 5.8 Morfin 285.33 7.4 x 10-7 6.13 -9 Papaverin 339.39 86x10 8.1 Salisilat 138.12 1.06 x 10-3 2.97 -4 Tetrasiklin 444.43 K1 5.01 x 10 3.30 K2 2.09 x 10-8 7.68

1.3 7.41 2.73 2.97 3.30 7.68

pKa (Asam konjugat) 9.24 0.61 9.36 3.6 0.6 8.2 7.87 5.9

B. Kelarutan Obat Yang Berhubungan Dengan pH Sifat fisika dan kimia yang menentukan kelarutan dalam air dan derajat elektrolit serta sifat elektrolitifitasnya. Berdasarkan sifat-sifat diatas senyawa kimia menjadi dibagi : 1. Senyawa terdisosiasi sempurna menjadi ion-ion dikenal sebagai elektrolit kuat 2. Senyawa yang tidak terdisosiasi, tapi larut dalam air bukan elektrolit dan tak akan menunjukan kenaikan konduktivitas dari larutan, contoh: senyawa organic polar misalnya gula, urea dan alkohol. 3. Elektrolit lemah, sebagian besar obat termasuk golongan ini. Senyawa ini terionisasi secara parsial dalam air menjadi bentuk terionisasi dan bentuk molekuler. Bentuk molekuler larut dalam lemak/lipid. Bentuk terionisasi, kelarutan dalam lemak kurang, aliran melalui membrane dapat diabaikan. Hal ini secara langsung menekan kapasitas obat untuk absorbsi2

18

Zat terlarut sering kali lebih larut dalam campuran pelarut dari pada dalam satu pelarut saja. Gejala ini dikenal sebagai melarut bersama (cosolvensy), dan pelarut (yang ada dalam koimbinasi tersebut) yang meningkatkan kelarutan zat terlarut disebut kosolven (cosolvent).9 Sifat kelarutan pada umumnya berhubungan dengan aktivitas biologis dari senyawa seri homolog. Sifat kelarutan juga berhubungan erat dengan proses absorpsi obat. Hal ini penting karena intensitas aktivitas biologis obat tergantung pada derajat absorpsinya.10 Kelarutan senyawa organik dalam lemak berhubungan dengan mudah atau tidaknya penembusan membran sel. Senyawa nonpolar bersifat mudah larut dalam lemak, mempunyai nilai koefisien partisi lemak/air besar sehingga mudah menembus membran sel secara difusi pasif.11 Contoh : Fenobarbital adalah obat hipnotik-sedatif dan merupakan senyawa yang sukar larut dalam air. Fenobarbital berinteraski dengan β-siklodestrin dalam kelarutan fenobarbital baik pada pH 4.4 dan pH 7.4 menunjukan interaksi yang terjadi antar molekul guest (fenobarbital) dengan hidroksipropil-β-siklodekstrin membentuk kompleks 1 : 1. Kelarutan fenobarbital mengikuti proses endotermik, yaitu semakin meningkat suhu semakin meningkat pula kelarutan fenobarbital bebas. Namun kenaikan suhu menurunkan kemampuan hidroksipropil-βsiklodekstrin membentuk kompleks dengan fenobarbital. Fenomena ini kemungkinan karena terjadinya disosiasi kompleks.

4. Hubungan pH, pKa/pKb dengan sediaan salut enterik Tablet salut enterik merupakan salah satu sediaan yang digunakan untuk sediaan obat dengan sistem pelepasan tertunda yaitu menahan pelepasan obat di lambung dan lepas dengan cepat ketika memasuki usus. Obat-obat ini perlu dilapisi dengan salut enterik dengan tujuan untuk melindungi inti tablet sehingga tidak hancur pada lingkungan asam lambung, mencegah kerusakan bahan aktif yang tidak stabil 19

pada pH rendah, melindungi lambung dari efek iritasi dari obat tertentu dan untuk memfasilitasi penghantaran obat yang diabsorpsi di usus.12 Bahan yang digunakan untuk pelapis enterik diantaranya CAP, CAT, PVAP dan HPMCP, asam lemak, lilin, lak, plastik dan serat tanaman. Pilihan polimer dan ketebalan lapisan sangat penting untuk mengontrol kelarutan pH sediaan salut enterik 13 Obat paling umum yang menyebabkan tukak lambung seperti aspirin, diklofenak, dan naproksen tersedia dalam bentuk sediaan salut enterik. Omeprazole yang merupakan obat untuk menghentikan lambung dalam memproduksi asam dapat terurai dalam asam, oleh karena itu umumnya obat memiliki lapisan enterik di sekitarnya baik sebagai granula dalam kapsul atau sebagai granula dalam bentuk terdispersi. Sulfasalazine digunakan untuk pengobatan penyakit crohn, merupakan radang usus atau pengobatan radang sendi. Saat digunakan untuk penyakit crohn yang target kerjanya dalam usus dibuat lapisan enterik sedangkan untuk radang sendi tanpa lapisan enterik agar dapat diserap lebih cepat 13 Bahan Penyalut/Pelapis Sifat ideal bahan pelapis enterik : -

Resistensi terhadap cairan lambung

-

Rentan / permeabel terhadap cairan usus

-

Kompatibilitas dengan sebagian besar komponen larutan pelapis dan substrat obat

-

Pembentukan film kontinu

-

Tidak beracun, murah dan mudah digunakan

-

Kemampuan untuk siap dicetak 13

Contoh bahan penyalut yang digunakan pada sediaan salut enterik

20

Salah satu contoh zat aktif yang dibuat sediaan salut enterik adalah natrium diklofenak. Natrium diklofenak merupakan obat antiinflamasi non-steroid (OAINS) yang banyak digunakan sebagai obat analgesic dan antiradang. Senyawa ini diabsorpsi melalui saluran cerna dengan cepat. Obat tersebut terikat 99% pada protein plasma dan mengalami efek metabolisme lintas pertama sebesar 40-50% dengan waktu paruh sekitar 1-3 jam. Pada kondisi tersebut obat dapat menyebabkan masalah gastrointestinal sekitar 20% pada pasien yang berupa nyeri epigastrik, mual, muntah dan diare. Pada beberapa orang juga terjadi pengiritasian dinding lambung yang menyebabkan ulser pepti dan perdarahan pada saluran cerna.12 Berdasarkan farmakope V natrium diklofenak memiliki pH 7,0 dan 8,5.14 bersifat basa lemah, zat aktif yang bersifat basa ini kemudian disalut oleh bahan penyalut/polimer yang bersifat basa yang bertujuan untuk melindungi zat aktif tersebut dari cairan lambung yang bersifat asam. Bahan penyalut ini akan bereaksi dengan cairan lambung yang kemudian akan terkikis disebabkan asam bertemu dengan basa terjadi reaksi asam-basa. Selanjutnya obat dihantarkan menuju usus halus yang memiliki pH medium basa. Zat aktif yang bersifat basa berada pada pH medium basa akan menghasilkan bentuk tidak terionisasi, sehingga lebih larut dalam lemak dan menandakan molekul obat yang terionisasi, lebih larut dalam air sedangkan molekul obat yang tidak terionisasi, lebih larut dalam lemak. Membran biologis lebih permeabel terhadap bentuk molekul yang tidak terionisasi daripada bentuk ion.

21

Mekanisme pelepasan sediaan tablet salut enterik (ETP) Tablet ETP terdiri dari tiga lapisan, obat yang mengandung tablet inti (fungsi pelepasan cepat), lapisan polimer hidrofobik yang dapat mengembang (lapisan hidroksi propil selulosa (HPC), fungsi pelepasan waktu) dan lapisan pelapis enterik (fungsi tahan asam). Tablet tidak melepaskan obat dalam lambung karena ketahanan asam dari lapisan pelapis enterik luar. Lapisan pelapis enterik cepat larut setelah pengosongan lambung dan cairan usus mulai perlahan-lahan mengikis lapisan polimer pelapis

(HPC). Pelepasan obat terjadi ketika bagian luar terkikis dan

mencapai tablet inti karena proses pengikisan membutuhkan waktu yang lama karena tidak ada periode pelepasan obat (fase lag) setelah pengosongan lambung. Durasi fase lag (periode pelepasan obat) dikendalikan baik oleh jumlah atau komposisi lapisan polimer (HPC).12

22

BAB IV KESIMPULAN 1. Derajat keasamaan digunakan untuk menyatakan tingkat keasamaan atau kebasaan suatu larutan. Derajat disosiasi asam atau derajat kelarutan asam dilambangkan dengan pka, nilai pKa didefinisikan sebagai minus logaritma terhadap konsentrasi ion H+ dalam larutan. Derajat disosiasi asam juga dapat juga dinyatakan derajat disosiasi basa yang dilambangkan dengan pKb. Untuk parameter ini, yang diukur adalah konsentrasi OH- terlarut 2. Obat yang bersifat basa pada pH media basa akan tetap berada dalam molekulnya atau tidak terionisasi. Molekul obat yang terionisasi, lebih larut dalam air sedangkan molekul obat yang tidak terionisasi, lebih larut dalam

lemak. Membran

biologis

lebih

permeabel

terhadap

bentuk

molekul yang tidak terionisasi daripada bentuk ion. Dengan mengetahui nilai pKa obat dan pH tempat obat terlarut maka akan diketahui jumlah obat yang tidak terionisasi.

23

DAFTAR PUSTAKA Ansel HC, dkk, 2005., ‘Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System ed 9th’, The university of Georgia. 2. Sinko, Patrick J, 2006, “Martin Farmasi Fisika dan Ilmu Farmasetika” Edisi 5, Buku Kedokteran, EGC. 3. Attwood, D & Florence, AT, 2006., ‘Physicochemical Principles of Pharmacy ed 4th’, Pharmaceutical Press, London. 4. Avis, K. E, Lieberman, H.A, dan Lachman,L, 1992, “Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol 1, Ed 2th, New York: Marcel Dekker 5. Raharjo, 2008, ‘Kumpulan kuliah farmakologi ed. 2th, EGC, Jakarta 6. Shargel, L, Wu-Pong, S., dan Yu, A, B, C., 2012, ‘Biofarmasetika dan Farmakokinetika ed. 5th ‘. Diterjemahkan oleh fasich dan suprapti, B. Surabaya, Pusat penerbitan dan percetakan universitas Airlangga, pp, 384-386. 7. Siregar, C,J,P, Wikarsa, S., 2010, ‘Tekhnologi farmasi sediaan tablet’, Dasardasar praktis, EGC, Jakarta. 8. Martin, A, James,S, Arthur, C , 2008,”Farmasi Fisik”, Jakarta: Universitas Indonesia 9. Sinko, Patrick J, 2006, “Martin Farmasi Fisika dan Ilmu Farmasetika” Edisi 5, Buku Kedokteran, EGC. 10. Muchtaridi,dkk., 2018, “ Kimia Medisinal: Dasar-dasar Perancangan Obat” Edisi 1, Prenadamedia Group, Indonesia, ISBN 978-602 422-131-7. 11. Isadiartuti, D dan Martodihardjo, S., 2007, “Termodinamika pembentukan kompleks inklusi fenobarbital-hidroksipropil-β-siklodekstrin” Majalah Farmasi Indonesia, 18(2). 12. Yunarto nanang. 2014. Optimasi Formula Tablet Salut Enterik Natrium Diklofenak dengan Bahan Penyalut Kollicoat 30 D Pusat Biomedis dan Teknologi Dasar Kesehatan, Badan Litbangkes, Kemenkes RI. Jurnal Kefarmasian Indonesia. Vol.4.2.2014:65-74 13. Hussan, Deep Singh dkk. 2012. A Review on Recent Advances of enteric coating. Sri Sai College pf Pharmacy : IOSR Journal of Pharmacy. 14. Depkes RI. 2014. Farmakope Indonesia Edisi V. Depkes RI : Jakarta 1.

24