2.- Procesos Ladme 2

METABOLISMO BIOTRANSFORMACION

BIOTRANSFORMATION

• El metabolismo de los fármacos consiste en su modificación química o degradación, a través de enzimas específicos. • La mayoría de los fármacos se metabolizan total o parcialmente • Generalmente, el metabolismo consiste en la conversión de compuestos lipofílicos en conpuestos hidrosolubles más fáciles de eliminar. •La velocidad de metabolismo es determinante de la duración e intensidad de la acción farmacológica. •Se da mayoritariamente en el hígado.

BIOTRANSFORMACIÓN BIOTRANSFORMACIÓN FASE I Oxidación Reducción Hidrólisiss

Fármaco

FASE II Conjugación A

LIPOSOLUBLE A

B

ABSORCIÓN

B C

C

D

D

METABOLITOS

HIDROSOLUBLE

ELIMINACIÓN

El retículo endoplásmico liso del hígado es el órgano principal del metabolismo. Las fases I y II tienen lugar allí.

METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS • El metabolismo de los fármacos puede resultar en la toxicación y en la detoxicación- la activación o la desactivación de los compuestos. La mayoria de los metabolitos carecen de actividad. • Pro-fármacos (Levodopa)

Phase I reactions Oxidation Cytochrome P450 monooxygenase system Alcohol and aldehyde dehydrogenase Monoamine oxidase Reduction Nitroreduction Hydrolisis Esters, amines

El sistema monooxigenasa P450 Superfamilia de hemoproteínas (alrededor de 70) (CYP), reguladas por fenómenos de inducción e inhibición.

RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O OH

H Drug

S.R.E. Membrane

Fe

3+

H 1

Cytochrom e P450

NADPH NADP+ H

Fe3+

2

Cytochro me P450 enzyme

H 2O

O2 H Fe2+

Fe2+-O2

Fe3+

OXIDATION reactions (P450 system)

Hydroxylacion -CH2CH3 Oxidation -CH2OH

-CH2CH2OH

-CHO

N-dealquilation -N(CH3)2 Oxidative Deamination -CH2CHCH3 | NH2

-COOH

- NHCH3 + CH3OH -CH2COCH3 + NH3

CYTOCHROMES AND DRUG METABOLISM CYP1A2

CYP2E1

CYP2C9 Tolbutamide Fenitoine Warfarine

CYP3A4

CYP2D6

β-blockers Opioids Antidepressants

Eritromicine Fluoxetine Diazepam Cyclosporine

Esteroids Digoxine Verapamilo Rifampicine

Factors involved in drug metabolism • Edad • Sexo • Factores genéticos (polimorfismo) • Dieta/alcohol • Interacciones farmacológicas. Inducción e inhibición enzimática

Enzymatic Induction Fármacos que inducen la síntesis de enzimas. Enzymas CYP P-450. • Aumenta el metabolismo de los fármacos y por tanto disminuye la biodisponbilidad del fármaco y su actividad. • Si el metabolito son activos, la inducción enzimática genera toxicidad. CYP3A4 – Rifampicina - Fenitoina

CYP2C9 – Rifampicina - Fenobarbital

Enzymatic inhibitors • La inhibición de las enzymas del P450 aumenta la biodisponibilidad de los fármacos • El efecto farmacológico se prolonga y hay un riesgo de intoxicación.

CYP3A4

- CIMETIDINA - Fluoxetina, - ERITROMICINA - Zumo de pomelo

GRAPE FRUIT INTERACTIONS

• Calcium blockers • H1 antagonists • Inmunodepressors • Others Cisapride Carbamacepina Saquinavir

Bioflavonoides, que inhiben las isoenzimas:

CYP1A2, CYP3A3, CYP3A4

PHASE I: REDUCCIÓN Menos frecuente que la oxidación. Pierde un átomo de oxígenos o gana un átomo de hidrógeno.

- Microsomas (hígado) y bacterias intestinales • Nitroreducción

R- NO2

• Azoreducción

R-N=N-R’

R-NH2 R -NH2+ R’-NH2

PHASE I: Hydrolysis Hidrolasas : plasma y tejidos • Esterasas : plasma, PE: colinesterasas. • Amidasas (hígado) • Glucosidasas • Peptidasas Estas enzimas se distribuyen en todo el cuerpo. Los fármacos que se metabolizan a través de estas reacciones son inactivados rápidamente.

REACTIONS OF CONJUGATION (PHASE II) • Glucuronoconjugación (ac.glucuronico)

• Sulphoconjugación (sulfato) • Acetilación (ac. acetico) • Conjugación con glutation

GLUCURONOCONJUGATION

Glucuronosil transferase

PE: Esteroids, opioids

CONJUGATION REACTIONS (PHASE II)

REACTION

ENZYME

Glucuronoconjugation

Glucoroniltransferasa

Sulphoconjugation

Sulphatiltransferasa

Acetylation

N-acetiltransferasa

Methylation

Methyltransferasa

Drugs and alcohol Pharmacokinetic interactions

Acute alcohol (enzyme inhibitor) - Alcohol and paracetamol

Chronic alcohol (enzyme inductor)

Tobacco : Inductor of the CYP1A2 enzyme