3.- Procesos Ladme 3

ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS

Eliminación de fármacos M AY O R

Riñón filtración secreción

Hígado metabolismo secreción

(reabsorpción)

M EN O R

Pulmones Exhalación

Otros Leche materna Sudor, saliva, etc.

ACLARAMIENTO RENAL 1) Filtración glomerular La mayoría de fármacos (PM <20,000) Factores limitantes: % unión a la albúmina 2) Secreción tubular: Transporte activo Transportadores de aniones (A-) (Probenecid y penicilina) Transportadores de cationes (B+) MDR1/glucoproteina P; Multidrug resistence proteins; digoxina 3) Difusión pasiva: Reabsorción del filtrado glomerular - Reabsorción de Fármacos liposolubles; (digoxina).

ACLARAMIENTO RENAL Factores: Ph de la orina: (6.3) pero puede variar (5-8) - Ph < 7 Se excretan mejor las bases débiles -Ph > 7 Se excretan mejor los ácidos Procedimientos Alcalinización de la orina con Cloruro de amonio (p. Ej desintoxicación con barbitúricos o salicilatos)

Excreción biliar -Fármacos o metabolitos de gran Pm y elevada polaridad (grupos conjugados) -Transporte activo -Factores limitantes: circulación enterohepática.

Eliminación • Orden Cero:

velocidad de eliminación constante, no depende de la Concentración de fármaco en plasma (Cp)

• Primer orden: velocidad de eliminación proporcional a la Cp.

Velocidad de eliminación = Ke [Cp]

B

A

40

30

DC/dt = – kel•C

Concentración plasmática

Concentración plasmática

20 20

10

0 0

20

40

60

Tiempo

80 100

Ct = C0 . e – Kel •t 10

lnCt T= lnC0 – Kel • t 1/2e

5

logCt = logC0 – Kel •t T1/2e 2.3 2

Log C0=

Ln C 20 2.3

40

60

Tiempo

80 100

B

A

40

30

Eliminación primer orden

20

logCt = logC0 – Kel •t 10 2.3

Concentración plasmática

Concentración plasmática

20

10 T1/2e 5 T1/2e 2

0 0

20

40

60

Tiempo

80 100

0

20

40

60

Tiempo

80 100

Principio La eliminación de los fármacos sigue generalmente una cinética de primer orden con una semivida (t1/2)y una constante de eliminación (Ke) específica para cada fármaco.

Eliminación de primer orden • Semivida de un fármaco (t1/2): tiempo necesario para que la Cp disminuya a la mitad (C0/2) Parámetro muy útil para estimar la concentración en el equilibrio, y para calcular la pautas repetidas de administración.

Relación entre la la vida media y la Ke logCt = logC0 – Kel . t 2.3 Si t = t1/2, entonces Ct= C0/2

logCo/2 = logC0 – Kel .t1/2 2.3 Kel .t1/2 2.3

= logC0 - logCo/2 = Log 2

t1/2 = 0.693/Kel

Aclaramiento Aclaramiento: volumen de plasma libre de fármaco en la unidad de tiempo

Aclaramiento total = CLhigado + CLriñón + CLpulmones + CLx

Cantidad eliminada

Velocidad de eliminación =

= CL. Cp Tiempo

Cl= velocidad de eliminación/Cp (ml/min/kg)

FARMACOS QUE HABITUALMENTE SE MONITORIZAN EN CLINICA Aminoglucósidos Gemtamicina

ml/min/kg 0,9

Antiepilépticos Carbamacepina

0,9

Inotropos Digoxina

1,8

Antineoplásicos Metotrexato

1,5

Paracetamol

5

AINEs

Factores farmacocinéticos que PROCESOSla GENERALES determinan acción de los fármacos L L •iberación A A • bsorción D Distribución • M Metabolismo • E • Excreción

Conceptos Biodisponibilidad Vd Ke t1/2 Cl

receptor

Respuesta

Drug interactions The administration of a drug (A) can alter the effect of a drug (B) by two mechanisms:

- Pharmacodinamic interaction: A modifies the pharmacological action of B without altering its concentration in the tissue. - Pharmacokinetic interaction: A modifies the pharmacological action of B by altering its concentration in the tissue.

Drugs with a high risk of having interactions ✔ Oral Hipoglucemiants ✔ Oral Anticoagulants ✔ Antiepileptics ✔ Antiarritmics ✔ Contraceptives ✔ Antibiotics ✔ Antineoplasics ✔ Central Nervous system depressors

Pharmacokinetic interactions LADME processes of a drug B can be affected by another drug A

Absortion - Ca2+ and Fe2+ and tetraciclines - Antiacids or H2 antagonists (cimetidine) and acid drugs - Adrenaline and injection of a local anaesthetic

Pharmacokinetic interactions Distribution (Binding to plasma proteins) Displacing drugs - Salicilates and antiepileptics (phenytoin) - Salicilates and methotrexate - Salicilates and warfarine

Phenytoin

13

Diazepam

4

Warfarin

0.8

Phenylbutazone

5

Drug metabolism Enzyme induction (Around 200 inductor drugs) (CYP450): - Rifampicine (CYP3A4 and CYP2C9) and warfarine - Barbiturates (CYP3A4) and bilirubine (babies) Enzyme inhibition (CYP3A4): - Grapefruit juice and ciclosporine, Ca2+_blockers - Ketoconazol (antifungics)

CYP2C9

CYP3A4

Excretion - All the drugs that alter binding to plasma proteins can alter the glomerular filtration - Inhibition of the tubular secretion Probenecid and peniciline (therapeutic) -Alteration of the pH of the urine Bicarbonate and acid drugs