1.- Procesos Ladme 1

Factores farmacocinéticos que PROCESOSla GENERALES determinan acción de los fármacos L •iberación L A A • bsorción D Distribución • M Metabolismo • E • Excreción

receptor

Respuesta

Absorción: paso del fármaco a través de una o más membranas biológicas antes de llegar a la circulación sistémica

Factores: 1. La preparación farmacéutica (liberación) 2. Características físico-químicas fármaco (liposolubilidad, grado ionización)

del de

3. Eliminación presistémica (efecto primer paso) 4. Características del lugar de absorción (via de administración)

VIAS DE ADMINISTRACIÓN

INTRAVENOSA

INHALATORIA

ORAL

INTRAMUSCULAR

SUBCUTANEA

VIAS DE ADMINISTRACIÓN VÍA ENTERALES Oral

Aplicación a superficies epiteliales

Sublingual

Nasal

Rectal

Inhalatoria

VÍA PARENTERAL

Oftálmica

Intravenosa

Transdérmica

Intramuscular

Tópica

Subcutánea Intradérmica

VÍA ORAL Factores que influyen en la absorción gastrointestinal

- Ph del medio - Vaciado gastrico (Ka rapida) - Motilidad gastrointestinal (Ka lenta) - Flujo sanguíneo esplácnico (liposolubilidad) - Presencia de alimentos -Formación de complejos -Competición por el transportador -Aumento de las secreciones gástricas

- Metabolismo presistémico (primer paso)

VÍA SUBLINGUAL Factores:

- Liposolubilidad (difusión simple) - Grado de vascularización - Solubilidad Ventajas: Acción rápida sin pérdida presistémica Ejemplo: Nitroglicerina

VÍA RECTAL Factores: -Superficie de absorción, -Influencia del vehículo en la cesión del principio activo (gelatina, glicerina..) Ventajas: No necesita consciencia, sin pérdida presistémicas

VÍAS PARENTERALES: IV, IM, SC, ID Factores: Grado de vascularización Superficie de difusión (hialuronidasa, masaje, calor) Solubilidad del fármaco (sol. Acuosa, suspensión, vehículo oleoso. Ventajas: Intensa y rápida Alta biodisponibilidad Útil en situaciones de urgencia e intolerancia digestiva Inconvenientes: Rigurosa asepsia Cara y dolorosa Siempre soluciones, neutras e isotónicas Manipulación farmacológica : Penicilina-procaina Insulina-Zn Anestésico local-Adrenalina

Curva de niveles plásmáticos de un fármaco administrado por distintas vias

Superficies epiteliales

Nasal Local: Descongestivos nasales Aerosoles con un tamaño de partícula adecuado Sistémica: hormonas peptídicas (calcitonina)

Vía inhalatoria o pulmonar -Extraordinariamente rápida -Gran superficie del epitelio alveolar -Espesor reducido de la membrana (0,2 µm) -Gran vascularización. Ejemplos; anéstesicos gaseosos, Aerosoles; broncodilatadores, esteroides…

Superficies epiteliales

Via transdérmica Efecto sistémico Evita la eliminación presistémica Ejemplo; parches de liberación sostenida, (estrógenos para la reposición hormonal)

Vía tópica Efecto local en la piel Ejemplo; Aplicación de esteroides.

BIODISPONIBILIDAD EN LA VÍA ORAL

Primer paso: Consiste en la pérdida de fármaco por acción de los enzimas de un órgano cuando toman contacto con el fármaco, antes de que alcance la circulación sistémica Destruido en el estómago

No absorbid o

Destruido por Destruido en el hígado la pared intestinal

A la circulació n sistémica Dosis

BIODISPONIBILIDAD

Biodisponibilidad =

(AUC)o

Concentración plasmática

(AUC)iv Vía i.v Vía i.m

Vía oral Vía rectal

Tiempo

CME

• Paso de fármacos a través de membranas

VIAS DE ADMINISTRACIÓN

INTRAVENOSA

INHALATORIA

ORAL

INTRAMUSCULAR

SUBCUTANEA

TRANSPORTE DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS • Difusión

simple

•Filtración • Difusión facilitada •Transporte activo • Endocitosis/exocitosis

PROCESOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS

Fcos. liposolubles

Difusión pasiva

Fcos. hidrosolubles

Poros (filtración) y canales (D. Facilitada)

Fcos liposolubles hidrosolubles

e

Transporte especializado

DIFUSIÓN SIMPLE • Es el proceso más sencillo por el cual las

moléculas disueltas, migran a través de una membrana semipermeable desde el medio más concentrado al menos concentrado. FCO-H FCO-OH

FCO- + FCO+ +

H+ OH-

Efecto de la ionización en la absorción de fármacos

Ácidos Débiles HA [ NI ]

K1 K2

H + + A[I]

Ka = [ H+ ] [A- ] / [ HA ] log Ka= log H + log [A - ] / [ HA ] - log Ka = - log H - log [A - ] / [ HA ]

pKa = pH + log (HA/A-)

Bases Débiles BOH [ NI ]

B+ + H20

B+ + OH[I]

BOH+ H+

Ka = [BOH] [H+] / [B+] log Ka = log BOH / B + + log H+ - log Ka = - log (BOH / B + ) - log H+

pKa = pH + log B+/BOH)

FÁRMACOS: ÁCIDOS Y BASES DÉBILES Están más o menos ionizados dependiendo de su pKa y del pH del medio según la fórmula de Henderson-Hasselbach: Para ácidos: pKa = pH + log ([no ionizado]/[ionizado]) Para bases: pKa= pH + log ([ionizado]/[no ionizado])

Acidos

pKa

Bases

1

Penicilinas

2

AAS

3

Metotrexato

Diazepam

4 5 6

Fenobarbital Paracetamol A. Ascórbico

7 8 9 10 11 12

Morfina Propranolol Cloroquina

Filtración •

Consiste en el paso de fármacos en solución a través de los poros de las membranas

•

Factores: - número y diámetro de los poros, Abundante; capilares sanguíneos excepto en el SNC, hígado, riñón

Fcos. Hidrosolubles A favor de gradiente

Transporte activo Es específico *

Es saturable * Requiere energía * Puede ocasionar competición entre * fármacos que utilizan el mismo portador Se puede bloquear interfiriendo con la * síntesis del transportador o inhibiendo el (aporte energético (ATP

PROCESOS GENERALES

•Liberación •Absorción •Distribución •Metabolismo •Excreción

L A D M E

receptor

Respuesta

DISTRIBUTION

• Distribución de un fármaco en las distintas regiones del cuerpo (plasma, tejidos, órganos, fluidos corporales) • Factores: características del fármaco, propiedades del tejido, flujo sanguíneo

Main body fluid compartments FAT (20 %)

PLASMA (5%)

INTERSTITIAL WATER (16%)

Intracellular  water (35­40%)

Transcellular water (2 %) Body water constitutes as much as 60-70 % of the total body weight. This is distributed between intracellular fluid, interstitial fluid, blood plasma, and transcellular fluid (~2%).

DISTRIBUTION El volumen de distribución (Vd), o volumen aparente de distribución, es un término farmacológico usado para cuantificar la distribución de un fármaco en el cuerpo tras la administración oral o parenteral. Es el volumen (aparente) en el cual el farmaco se tendría que distribuir uniformemente para producir la concentración plasmática observada.

Vd = D/Cp (L, L/kg) Utilidad: la dosis requerida para dar una Cp requerida puede ser calculada si se conoce el Vd de un determinado fármaco.

Examples of apparent Vd’s for some drugs Drug

Vd (L)

Compartment

Heparine

3-6

Plasma

Aspirin

10,5

Plasma/ Intersticial water Plasma/intersticial/ intracellular

Paracetamol

70

Diazepam

168

Total water/ accumulation

Digoxin

490

Total water/ Accumulation

Factores que influyen en la distribución Factores: • Unión a proteínas plasmáticas • Ph ( ionización del fármaco) • Liposolubilidad. • Flujo sanguíneo (velocidad de distribución) . Barreras especiales

Unión a proteínas plasmáticas

Examples

• Albúmina

• Elevado número de sitios de unión. Ácidos y bases débiles.

Aspirin Penicilin

• Alta afinidad

Phenylbutazone

• Saturable

Warfarin

• Interacción entre fármacos

- Bases débiles - Baja afinidad

Alfa-glicoproteina - No saturable acida

fluoxetine Lidocaine, Metadone,

- No interacción

Lipoproteinas Fármacos liposolubles

cyclosporine,

Implicaciones de la unión a proteínas plasmáticas • Solo el fármaco no unido es capaz de difundir. • El complejo fármaco-proteína actúa como un reservorio (fármaco libre) + (albumin) complex)

Kd

(fármaco-albumina

. Enfermedades: - Hipoalbuminemia (fallo renal) - Aumento del ácido alfa-glycoproteina (cancer, artritis, hepatitis...)

Effects of pH “atrapamiento ionico" Fármacos acidos tienden a acumularse en medios donde el pH es mayor y al revés.

Place

pH

Plasma

7.4

LCR

7.3

Milk

6.5

Fetal Blood Inflamed Tissue

7-7.2 6-7

Alcaloid trapping (nicotine) Alcaloid trapping (nicotine)

BARRERAS ESPECIALES (A) Typical Capillary Cell nucleus

(A) Brain capillary Lipidsoluble transport

Blood plasma Intracellular cleft Pinocytotic vesicle Endothelia l cell

Cell nucleus

Endothelial cell

Lipidsoluble transport Carriermediated transport Blood plasma

Tight junction

End foot of astrocyte Fenestration

T. Entrance: AA, glucose, T. Exit: p-glicoproteine, MRP BHE: Sólo pequeñós fármacos de naturaleza lipídica pueden entrar el SNC excepto aquellos que usan un mecanismo de transporte activo. Placenta: Barrera poco efectiva, Sólo aquellos que estan muy ionizados y my poco liposolubles no atraviesan