Translated Copy Of Jurnall Translate.docx

Latar Belakang : Studi longitudinal telah secara konsisten menemukan hubungan yang signifikan antara vaginosis bakteri (BV) dan akuisisi penyakit menular seksual. Namun, sudah ada data prospektif penelitian ini namun masih terbatas. Metode : Kami melakukan percobaan prospektif, acak, label terbuka untuk skrining di rumah dan perawatan wanita muda dengan BV tanpa gejala yang juga berisiko tinggi untuk penyakit menular seksual. Para wanita ini diskrining setiap 2 bulan selama 12 bulan dan diacak untuk pengobatan dengan metronidazole oral 500 mg dua kali sehari selama 7 hari atau pengamatan saja. Hasil utama adalah kejadian gonore dan / atau klamidia. Hasil : Sebanyak 1365 subjek terdaftar dalam penelitian di 10 lokasi. Kepatuhan dengan spesimen yang diperoleh di rumah sangat baik di kedua kelompok (84%-88%). Insiden gonore dan atau klamidia adalah 19,1 per 100 orang-tahun (95% interval kepercayaan 15,122,1) untuk kelompok perlakuan dan 18,5 per 100 orang-tahun (15,1-22,8) untuk kelompok observasi , terdapat perbedaan tetapi secara statistik tidak signifikan. Kesimpulan : Wanita muda sangat setuju untuk screening rumah untuk BV, gonore, dan klamidia. Pengobatan BV tanpa gejala dengan metronidazole oral 1 minggu tidak mengurangi kejadian gonore dan / atau klamidia. Registrasi Uji Klinis : NCT00667368. Kata kunci : vaginosis bakteri; STD; skrining rumah.

Vaginosis bacterialis (BV) ditandai oleh pergeseran bakteri flora dari lactobacillus yang dominan ke lactobacilli yang terkuras dan bakteri dengan konsentrasi tinggi seperti Gardnerella vaginalis, dan anaerob.1 Meskipun BV dapat menyebabkan gejala keputihan dan bau, sejumlah wanita tidak menunjukkan gejala.2,3 Saat ini, pengobatan tidak dianjurkan untuk kelompok yang terakhir. BV adalah secara signifikan berhubungan dengan kejadian penyakit menular seksual (PMS), termasuk klamidia dan gonore.5-8 Namun, sudah ada beberapa percobaan klinis yang dipublikasikan

untuk menentukan apakah skrining dan

pengobatan BV asimtomatik akan mengurangi risiko PMS. Kami melakukan uji coba klinis untuk menentukan apakah skrining rutin dan pengobatan untuk BV asimtomatik mengurangi insiden 1- tahun klamidia dan gonore.

METODE Wanita berusia 15-25 tahun direkrut dari 10 situs (STD, keluarga berencana, kebidanan-ginekologi, dan penelitian klinis klinik) di 6 lokasi geografis (Baltimore, Maryland; Birmingham, Alabama; Durhamand Raleigh, North Carolina; Pittsburgh, Pennsylvania; dan San Francisco, California). Semua situs tersebut

untuk melakukan

penelitian oleh dewan peninjau kelembagaan lokal mereka. Agar memenuhi syarat untuk berpartisipasi, wanita telah melakukan hubungan seksual dalam 3 bulan terakhir dan juga memiliki ≥2 faktor risiko berikut untuk IMS: usia ≤20 tahun, ras Afrika-Amerika, etnis Hispanik, douching setidaknya sekali sebulan, ≥2 pasangan seks dalam 12 bulan terakhir, dan diagnosis PMS pada tahun lalu (dilaporkan sendiri atau dari catatan klinik)10-12. Kriteria ini dirancang untuk memastikan bahwa subjek berisiko tinggi untuk IMS. Selain itu, peserta wanita dengan BV asimptomatik, didefinisikan memiliki 2 dari 4 kriteria klinis yang umum digunakan untuk mendiagnosis BV ( pH vagina >4,5% dan >20% clue cell pada pemeriksaan mikroskopis) dan tidak ada keluhan dari secret vagina atau bau duh vagina. Dibandingkan dengan kriteria mikrobiologi untuk BV (kriteria Nugent), pH tinggi dan clue cell memiliki spesifisitas dari 92%; dengan demikian, sebagian besar wanita dengan 2 kriteria ini akan memenuhi kriteria untuk BV simptomatik.13 Wanita diekslusi jika mereka hamil, menggunakan antibiotik setiap hari, hidup dengan pasangan seksual mereka (karena risiko yang lebih rendah dari penyakit menular seksual di masa depan), tunawisma, tidak mau menghindari alkohol selama pengobatan, alergi terhadap metronidazole, memiliki riwayat kejang atau penyakit liver, menggunakan simetidin atau warfarin, telah menjalani histerektomi, saat ini sedang menstruasi, atau memiliki trikomoniasis selain BV.

PEREKRUTAN Wanita diberi tahu tentang penelitian melalui kontak oleh perekrut yang bekerja di komunitas, rujukan dari dokter, atau brosur penelitian. Beberapa klinik yang berpartisipasi melakukan skrining pemeriksaan mikroskopis basah pada wanita tanpa gejala sebagai bagian dari perawatan rutin, dan wanita dengan BV tanpa gejala ditanya apakah mereka tertarik dengan penelitian ini. Di situs lain, skrining informed consent diperoleh untuk menentukan apakah wanita tersebut memiliki BV asimptomatik. Skrining dilakukan dari swab vagina yang diperoleh sendiri setelah menerima instruksi dari staf penelitian atau dilakukan oleh dokter. Untuk wanita dengan BV asimptomatik yang tertarik dalam penelitian ini, persetujuan penuh informasi diperoleh, diikuti dengan penilaian semua kriteria kelayakan.

PENGACAKAN Perempuan diacak menjadi kelompok perlakuan atau kelompok kontrol (observasi), dilakukan pengacakan menggunakan komputer melalui situs. Laporan dirahasiakan menggunakan amplop tertutup di setiap situs. Wanita yang diacak untuk mendapatkan pengobatan diberikan metronidazole oral saat pendaftaran, 500 mg dua kali sehari selama 7 hari. Ketika sampel pengujian di rumah tindak lanjut positif untuk BV (skor Nugent, 7-10).14 Subjek dalam kelompok perlakuan diberitahu tentang hasil mereka dan memberikan pengobatan 7 hari yang sama untuk BV baik melalui surat atau hasil diambil di klinik. Wanita pada kelompok kontrol tidak menerima pemberitahuan tentang status BV atau pengobatan untuk BV, yang konsisten dengan perawatan biasa untuk BV asimtomatik. Subjek dalam kedua kelompok dianjurkan untuk mengunjungi penyedia layanan kesehatan mereka jika mereka mengalami gejala genitourinari, dan perempuan diizinkan untuk menerima perawatan yang direkomendasikan yang diterima di luar protokol penelitian. Wanita pada kedua kelompok dengan klamidia positif dan atau hasil gonore yang diinformasikan dan dirujuk ke dokter atau klinik STD publik untuk menerima perawatan. Ini adalah studi label terbuka; Namun, titik akhir primer, klamidia positif dan atau hasil gonore, ditentukan di laboratorium pusat yang ditutup untuk tugas pengacakan.

PENDAFTARAN DAN TINDAK LANJUT Pada pendaftaran, subyek menyelesaikan kuesioner dasar untuk menilai faktor-faktor demografis, perilaku risiko seksual, metode kontrasepsi, dan riwayat kesehatan. Subjek diberikan 2 swab vagina (diperoleh sendiri atau diambil oleh dokter). Satu swab digulung di slide mikroskop, dan yang lain ditempatkan di tabung transportasi untuk pengujian gonore dan klamidia. Subjek menerima kit pengujian di rumah dalam surat setiap 2 bulan selama 12 bulan, termasuk 2 swab vagina, lembar instruksi untuk pengumpulan swab, slide mikroskop dan pemegang, dan amplop pengembalian diberi label dan dicap. Untuk evaluasi BV, wanita memperoleh sampel swab vagina dan menggulung swab melintasi slide kaca dalam wadah slide. Pemeriksaan sendiri untuk BV dengan swab vagina memiliki keandalan dan validitas yang sangat baik dibandingkan dengan swab yang diperoleh dokter.15,16 Peralatan untuk tes klamidia dan gonore diberikan pada 4, 8, dan 12 bulan setelah masuk studi. Dengan setiap alat tes di rumah, subjek menyelesaikan survei singkat yang menilai perilaku risiko seksual, penggunaan kontrasepsi, serta pengobatan apa pun untuk BV di luar penelitian. Kami tidak mengumpulkan informasi tentang gejala dengan pengujian tindak lanjut. Subjek mengirimkan spesimen dan kuesioner mereka melalui pos ke laboratorium penelitian. Di laboratorium,

slide diinterpretasikan menggunakan skor Nugent oleh teknisi yang tidak mengetahui tugas perawatan, swab diuji untuk klamidia dan gonore menggunakan uji BDProbeTec, dan kuesioner penelitian dikirim kemanajemen data pusat situs. Staf penelitian mempelajari secara teratur menghubungi subyek untuk mengingatkan responden agar mengirimkan kit pengujian. Responden menerima insentif untuk setiap kit tindak lanjut yang dikirimkan. Informasi hasil penelitian dari BV, klamidia, dan pengujian gonore.

UKURAN SAMPEL PERHITUNGAN Pendaftaran yang direncanakan adalah 1500 mata pelajaran yang memenuhi syarat, 1200 diharapkan untuk menyelesaikan studi, mencerminkan kerugian yang diharapkan untuk menindak lanjuti tingkat 20%. Ukuran sampel dan perhitungan didasarkan pada hasil penelitian utama: tingkat infeksi STD 1 tahun yang menghitung setiap kejadian infeksi klamidia atau gonore positif selama periode tindak lanjut dalam memperkirakan tingkat infeksi. Pendekatan ini memungkinkan perbedaan antara wanita yang memiliki STD tunggal dan mereka yang memiliki beberapa tes STD positif. Kami menganggap tingkat signifikansi 2-sisi α:0,05; estimasi proporsi 15% dan 20% dari subyek dalam kelompok perlakuan dan observasi, masing-masing, memiliki infeksi klamidia dan gonokokal selama tindak lanjut 12 bulan; dan diperkirakan 30% dari subjek dengan 1 STD yang akan mendapatkan infeksi tambahan selama periode tindak lanjut. Dengan asumsi tingkat kejadian IMS di atas dan distribusi Poisson, penelitian ini memiliki kekuatan > 80% untuk mendeteksi perbedaan absolut 7 infeksi per 100 orang-tahun dalam tingkat insiden IMS (13 vs 20 infeksi per 100 orang-tahun). Proporsi kumulatif subyek yang memiliki ≥1 STD terdeteksi diperkirakan untuk kedua kelompok menggunakan metode Kaplan-Meier, dan interval kepercayaan 95% diperkirakan menggunakan rumus Greenwood's dan dibandingkan dengan menggunakan tes log-rank. Ukuran sampel memiliki kekuatan > 90% untuk mendeteksi perbedaan 5% dalam proporsi kumulatif orang dengan PMS (10% vs 15%) pada 12 bulan.

ANALISIS SEMENTARA Analisis sementara yang prespesifikasi dan dilakukan setelah sepertiga dan dua pertiga dari subyek penelitian telah menyelesaikan studi partisipasi, dengan menghentikan aturan untuk keunggulan berdasarkan fungsi pengeluaran Lan-DeMets dengan O'BrienFlemingbatas untuk mempertahankan keseluruhan 0,05 signifikanfitingkatcance. Pada Juli 2013, pertemuan ad hoc Dewan Data dan Keselamatan diadakan untuk meninjau akrual dan untuk membahas hasil dari analisis kesia-siaan berdasarkan 1.265 subjek. Dewan

merekomendasikan bahwa perekrutan dihentikan karena akrual lebih lanjut tidak akan secarasignifikanberkontribusi pada hasil studi

Analisis Statistik Rencana Untuk menilai hasil studi primer, kejadian klamidia dan / atau gonore dalam 2 kelompok diperkirakan sebagai tingkat Poisson, dan perbedaan antara mereka diuji untuk statistiksignifikansipada 0,05signifikansi.fitingkat Selain itu, Cox proportional hazards model yang digunakan untuk membandingkan waktu untuk terlebihdahulu STD. Waktu acara dianggap titik tengah antara tanggal pengumpulan tes positif dan tanggal pengumpulan tes sebelumnya, dengan pengecualian baseline. PMS baseline tidak dimasukkan dalam perhitungan laju insiden. Karakteristik subjek dan proporsi subyek mengalami efek samping dibandingkan menurut mempersenjatai menggunakan Cochran-Mantel- Haenszel tes stratified oleh situs (variabel kategori) atau analisis varians dengan penyesuaian untuk situs (variabel kontinu). Populasi analisis utama untukefficacydan keselamatan adalah intent-totreat (ITT) penduduk, yang mencakup semua mata pelajaran secara acak.ConfiAnalisis rmatorydilakukan dengan per-protocol (PP) penduduk, yangdidefinisikansebagai semua subjek secara acak yang menyelesaikan 12 bulan masa tindak lanjut dan kembali ≥4 dari 6 pengujian rumah kit. iniDefinisididasarkan pada asumsi bahwa 100% kepatuhan dengan kit tidak mungkin; dengan demikian, diputuskan untuk menyertakan mereka yang menganut sebagian besar waktu.

HASIL Data Pendaftaran Ada 1370 pendaftaran untuk penelitian ini; namun, 5 subyek terdaftar dua kali dan data dari pendaftaran kedua mereka dihapus dari populasi ITT dan PP, meninggalkan 1365 subyek dalam populasi ITT. Dari jumlah tersebut, 986 subjek memenuhi kriteria untuk populasi PP. Dari 1.365 subyek yang terdaftar dalam percobaan (Gambar 1), 683 diacak untuk pengobatan dan 682 untuk observasi. Karena penghentian dini atau mangkir dari 172 subyek pengobatan dan 200 subyek pengamatan, 511 (74,8%) dan 482 (70,7%) menyelesaikan studi, masingmasing. Penghentian awal atau tingkat mangkir adalah 25% kunjungan tindak lanjut, tingkat penyelesaian kit berkisar antara 84% hingga 88% pada kelompok, tanpa perbedaan kepatuhan antara kelompok pengobatan (Gambar 2).

Insidensi Chlamydia dan Gonore 1-Tahun Tingkat kejadian gonore atau klamidia 1 tahun adalah 18,3 (95% CI, 15,1-22,1) per 100 orang-tahun untuk kelompok pengobatan BV dan 19,2 (15,9-23,2) per 100 orang- tahun untuk kelompok observasi pada populasi ITT (Tabel 2). Perbedaan ini risiko -0,9 (95% CI, 12,0-10,1) secara statistik tidaksignifikan(P = 0,75). Proporsi kumulatif dari subyek dengan diagnosis infeksi gonore dan / atau klamidia pada 12 bulan adalah 11,7 (95% CI, 9,3-14,7) untuk kelompok pengobatan BV dan 12,2 (9,7-15,3) untuk kelompok pengamatan (P = 0,80 ). Dua puluh tiga subjek (2%) memiliki beberapa kunjungan dengan tes STD positif. Tidak ada perbedaan dalam penggunaan kondom yang dilaporkan secara teratur selama penelitian, dengan 22% melaporkan penggunaan rutin di kelompok perlakuan versus 24% di kelompok kontrol.

Prevalensi BV Proporsi subyek dengan BV setiap kunjungan tindak lanjut berbeda secarasignifikanmenurut penelitian lengan, dengan ≥1 diagnosis BV terjadi di 83% dari subyek dalam kelompok pengobatan BV dan 93% pada kelompok pengamatan(P <.001). Mengingat kehadiran BV di seluruh kunjungan, setelah penyesuaian untuk kunjungansebelum's hasil tes BV, usia, ras / etnis, dan sejarah seksual, kemungkinan BV didiagnosis pada kunjungan tindak lanjut pada kelompok pengobatan hampir setengah bahwa dalam kelompok pengamatan (rasio odds, 0,53; 95% CI, 0,46-0,61; P <0,001) (Gambar 3). Tidak adasignifikanperbedaan persentase perempuan yang melaporkan pengobatan untuk BV luar protokol penelitian (11% vs 13% dalam pengobatan dan observasi lengan, masing-masing; P = 0,15).

Analisis Data Keselamatan Ada masing-masing 9 dan 3 efek samping serius dalam pengobatan BV dan kelompok observasi. Tak satu pun dari ini dianggap terkait dengan penggunaan metronidazole. Efek samping yang paling umum adalah kandidiasis vulvovaginal, yang dilaporkan oleh 3% subyek pada kedua kelompok, dan infeksi saluran kemih, dilaporkan oleh 2% pada kelompok perlakuan dan 3% pada kelompok pengamatan. Tiga puluh subyek (4,4%) mengalami kejadian gastrointestinal pada kelompok perlakuan dan 12 (1,8%) pada kelompok pengamatan (P = 0,005).

DISKUSI

BV adalah bentuk vaginitis yang paling umum dan terkait dengan gejala sisa serius, seperti kelahiran prematur dan akuisisi / penularan STD [8, 17, 18]. Meskipun rekomendasi pengobatan membedakan antara wanita yang melaporkan gejala dan mereka yang tidak [4], diferensiasi ini mungkin agak sewenang-wenang. Dalam sebuah studi besarvagina, flpola ora 63% dari wanita dengan BV membantah memiliki keputihan dan / atau bau dan perbedaan gejala vagina dilaporkan antara perempuan dengan dan tanpa BV kecil[3].Sejauh pengetahuan kami, tidak ada penelitian yang diterbitkan tentang perbedaan sekuele antara BV asimptomatik dan simptomatik. Namun, hasil yang merugikan terkait dengan BV mungkin disebabkan oleh perubahan padavagina flyang terlihat pada keduanya [18, 19]. Rekomendasi saat ini untuk terapi pemotongan untuk BV asimptomatik memungkinkan kita untuk secara acak mengacak wanita untuk observasi saja [4].

Kami berhipotesis bahwa skrining dan pengobatan untuk BV asimptomatik akan mencegah PMS dengan mengembalikanvagina yang optimal cairan, sehingga mengurangi kerentanan terhadap IMS. Hipotesis ini didukung oleh penelitian secara konsisten menunjukkan hubungan

antara

BV

dan

peningkatan

prevalensi

dan

insiden

PMS

dan

immunodemanusiadefisiensivirus (HIV)[6-8, 20, 21]. Kami menyadari hanya 2 studi prospektif yang membahas apakah pengobatan BV asimptomatik mencegah akuisisi PMS [9]. Dalam satu percobaan, pengobatan BV dengan metronidazole gel diikuti oleh gel dua kali seminggu sebagai profilaksis BV mengurangi kejadian klamidia [9]. Baru-baru ini, analisis sekunder dari percobaan metronidazole intravaginal dan mikonazol [22], menunjukkan kecenderungan ke arah yang lebih rendah. insidensi klamidia dan gonore pada kelompok pengobatan dibandingkan dengan kelompok plasebo [23]. Meskipun IMS adalah umum dalam penelitian kami, (hampir 20 infeksi / 100 wanita-tahun), kami tidak menemukan perbedaan dalam kejadian klamidia atau gonore selama 1 tahun masa tindak lanjut. Wanita yang diacak untuk pengobatan untuk BV tanpa gejala memiliki tingkat BV yang lebih rendah di masa depan, sebuahdiharapkan temuan yang. Kurangnya penurunan kejadian klamidia dan gonore menunjukkan baik yang BV asimtomatik tidak kausal dikaitkan denganseorangwanitapeningkatan risikodari PMS atau yang tingkat kesembuhan dengan metronidazole atau durasi penyembuhan yangtidakmemadai untuk melindungi terhadap PMS. Dalam hal risiko yang terkait dengan pengobatan BV asimptomatik, kami menemukan bahwa tingkat efek samping keseluruhan rendah dan tidak berbeda secara substansial antara kelompok pengobatan dan pengamatan, kecuali untuk efek samping gastrointestinal.

Beberapa batasan penelitian kami perlu disebutkan. Itu tidak mungkin untuk membutakan peserta atau staf peneliti lokal untuk kelompok pengacakan. Namun, kami tidak percaya bahwa pengetahuan ini akan mempengaruhipesertarisikos tertular PMS. Staf laboratorium yang mengevaluasi hasil utama tidak mengetahui tugas studi. Kami tidak memiliki informasi tentang kepatuhan terhadap pengobatan dengan metronidazole di antara perempuan dalam kelompok pengobatan. Kurangnya kepatuhan terhadap rejimen pengobatan adalah masalah pada uji klinis seperti yang ditunjukkan dalam penelitian profilaksis yang sudah ada sebelumnya untuk infeksi HIV [24]. Kepatuhan dalam penelitian kami mungkin dipengaruhi oleh fakta bahwa para wanita ini tidak memiliki gejala untuk meringankan serta oleh rasa tidak enak dari metronidazole. Meskipun penelitian melakukan pengujian untuk klamidia dan gonore setiap 4 bulan, kami tidak mendapatkan informasi mengenai infeksi klamidia atau gonokokal yang didiagnosis di luar persidangan. Dalam percobaan lain skrining rumah untuk klamidia dan gonore, subjek menerima rata-rata 1 hingga 2 tes STD per tahun di luar protokol pengujian [25]. Namun, tingkat hampir identik diagnosis STD dalam percobaan kami membuat tidak mungkin bahwa signifikanyangperbedaan dalam tingkat STD keseluruhan akan ditemukan, bahkan jika hasil tes tambahan ini dikenal dan termasuk. Lebih lanjut, analisis ini hanya mempertimbangkan efek pengobatan BV pada infeksi klamidia dan gonokokal dan tidak termasuk PMS lain, seperti trichomonas atau infeksi HIV. Singkatnya, ini adalah studi terbesar yang pernah mengevaluasi dampak pengobatan BV pada hasil IMS dan menunjukkan bahwa wanita sangat patuh dengan pengajuan spesimen vagina yang dikumpulkan sendiri yang dikirimkan setiap 2 bulan. Namun, berdasarkan penelitian ini, pengobatan BV tanpa gejala dengan metronidazole oral tidak mempengaruhi kejadian gonore atau klamidia. Jika terapi yang lebih efektif untuk BV tersedia, pertimbangan harus diberikan untuk meninjau kembali pendekatan ini.

Catatan Ucapan Terima Kasih. Kami berterima kasih atas dukungan Jonathan Glock, Manajer Proyek Klinis National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Dukungan finansial. Pekerjaan ini didukung oleh Divisi Mikrobiologi dan Penyakit Menular dari NIAID (kontrak HHSN26620040073C). PotensiconflTIKkepentingan. Semua penulis: Tidak melaporkankonflik.Semua penulis telah menyerahkan Formulir ICMJE untuk PengungkapanConPotensiflik Bunga.Konflikyang editor anggap relevan dengan isi naskah telah diungkapkan.