Nefropatia Iga - Boala Berger

Nefropatia IgA Boala Berger

NEFROPATIA IgA

prin

Definitie: Nefropatie caracterizata

- prezenta de depozite mezangiale IgA, - clinic hematurie macroscopica - excluzand LES intercapillaires d’IgA”)

(J.Berger – 1966: “Les depots

(M. Voiculescu, 2005)

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite Afectarea celulelor mezangiale Nefropatia IgA Nefropatia IgM GN mezangioproliferativa Nefrita lupica clasa II OMS Nefropatia diabetica

Celula mezangiala Membrana bazala Celula endoteliala Celula epiteliala Lumen

Leziuni de celule epiteliale Nefropatia membranoasa GN cu leziuni minime GSFS Nefrita lupica clasa V OMS Nefropatia diabetica

Leziuni de celule endoteliale GN asociata infectiilor GN mezangiocapilara GN cu Atc. anti MBG Nefrita lupica clasa III si IV OMS Vasculite Crioglobulinemii Sindromul hemolitic uremic

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite Afectarea celulelor mezangiale Nefropatia IgA Nefropatia IgM GN mezangioproliferativa Nefrita lupica clasa II OMS Nefropatia diabetica

Celula mezangiala Membrana bazala Celula endoteliala Celula epiteliala Lumen

NEFROPATIA IgA

Epidemiologie

(M. Voiculescu, 2005)

EFROPATIA IgA -

Epidemiologie

- Cea mai frecventa glomerulopatie - Inegal distribuita geografic • USA: 5% total cazuri, 10% glomerulopatii • Europa: 15% total cazuri, 20% glomerulopatii • Asia: 30% total cazuri , 40% glomerulopatii • Japonia: 50 % glomerulopatii

-B/F=2/1

(M. Voiculescu, 2005)

EFROPATIA IgA -

Epidemiologie

- 8.369 biopsii renale → 593 GMP IgA (7,1%) → B/F=2/1; V = 37ani (5-86)

- caucazieni > negrii - determinism genetic prezent • agregare familiala • asociere HLA – Bw35 si – DR4

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Clasificare

Clasificare: primara • asociata S. Henoch – Schonlein • secundare: •

- b. hepatice (ciroza hepatica alcoolica) - b. digestive (b. Crohn, rectocolita U-H, b. celiaca) - b. reumatimale (S. Reiter, spondilita ankilozanta, PCE) - b. hematologice (PTI, policitemia vera, limfoame nehodgk) - neoplasme (carcinom bronsic, carcinom laringian) - infectii (HIV) - dermatologice (dermatita herpetiforma, psoriazis) - diverse (sarcoidoza, hemosideroza pulmonara)

(M. Voiculescu, 2005)

EFROPATIA IgA -

Domeniul notiunii

Nefropatii asociate IgA Glomerulopatii mezangiale Nefropatia IgA Berger

(M. Voiculescu, 2005)

Histologie

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Tratament

Hiperplazie mesangiala

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Tratament

Depozite la nivelul mesangiului

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Tratament

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Tratament

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Tratament

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Tratament

Depozite la nivelul mesangiului

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Histologie

Sistemul Lee Sistemul Haas I. Focal I. Focal mesangioproliferativ mesangioprolifer ativ II. Moderat focal proliferativ III. Focal proliferativ III. Usor difuz proliferativ IV. Moderat difuz proliferativ V. Sever difuz proliferativ

II. Sclerozare focalã

Sistemul WHO Lupus II. Focal mesangioproliferativ III. Focal proliferativ IIIC.Sclerozã focalã IV. Difuz proliferativ

IV.Difuz proliferativ VI. Sclerozare cronicã

(M. Voiculescu, 2005)

Patogenie

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Patogeneza

- depozitele mezangiale contin IgA1 glicozilata anormal. - IgA1 glicozilata anormal are afinitate redusa pentru receptorul hepatic asialoglicoproteic. - secundar creste depunerea IgA1 la nivel mesangial - la nivel mesangial este initiat un raspuns imun

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA Mecanisme potentiale capabile sa provoace depozitarea IgA si progresia bolii renale in nefropatia IgA (1) 1. Galactozilare defecta a IgA1

Depozite mesangiale de IgA1

2. ↓ clearence IgA1 hepatic

3. Legarea IgA1 de celulele mezangiale

Prof.Dr.M.Voiculescu

NEFROPATIA IgA Mecanisme potentiale capabile sa provoace depozitarea IgA si progresia bolii renale in nefropatia IgA (2) 5. ↑ productia IgA1 in maduva

4. Defect de sistem imun al mucoasei

1. Galactozilare defecta a IgA1

Depozite mesangiale de IgA1

2. ↓ clearence IgA1 hepatic

3. Legarea IgA1 de celulele mezangiale

Prof.Dr.M.Voiculescu

NEFROPATIA IgA Mecanisme potentiale capabile sa provoace depozitarea IgA si progresia bolii renale in nefropatia IgA (3) 4. Defect de sistem imun al mucoasei

5. ↑ productia IgA1 in maduva

1. Galactozilare defecta a IgA1

Depozite mesangiale de IgA1 2. ↓ IgA1 clearance

Productie de citokine sau de factori de crestere

3. Legarea IgA1 de celulele mezangiale

Prof.Dr.M.Voiculescu

NEFROPATIA IgA Mecanisme potentiale capabile sa provoace depozitarea IgA si progresia bolii renale in nefropatia IgA (4) 1. Defect de sistem imun al mucoasei

2. ↑ productia IgA1 in maduva

3. Galactozilare defecta a IgA1

Depozite mesangiale de IgA1 4. ↓ IgA1 clearance

Productie de citokine sau de factori de crestere Proliferarea celulelor mezangiale

5. Legarea IgA1 de celulele mezangiale

Scleroza glomerulara

Prof.Dr.M.Voiculescu

NEFROPATIA IgA

Patogenie - Anomalii ale IgA - Dereglari ale raspunsului imun

- Anomalii ale celulelor mesangiale

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA

Anomalii ale IgA

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA

Caracteristicile IgA prezente in mezangiu - IgA tip λ - sarcina electrica redusa

- glicolizare anormala a N-aceltylgalactosaminei in care galactoza este β 1.3 legata cu acid sialic

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA

Structura unei molecule normale IgA1 B

A VL

VH CL

VH CH1

CH1

CH2

CH2

VL CL Ser/ Thr

O

GalNAc α 2,6

CH3

CH3

β 1,3

α 2,3

Acid sialic

Acid sialic

Prof.Dr.M.Voiculescu

NEFROPATIA IgA -

Patogenie

Mecanismul alterarii IgA β 1.3 glicoziltransferaza ↓ (1)

IgA cu continut in Gal ↓ (2) Glicozilarea ↓ IgA1 autoagregare

CI

CI nefritogene depuse

mezangial

(3) (IgA1- IgG)

Depozite IgA1

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Patogenie

Caracteristicile IgA prezente in mezangiu • Modificari dimensiune / sarcina → afecteaza regiunea Balamalei :

• Modificarile cuarternare afecteaza interactiunea IgA1 cu alte structuri si altereaza: - clearance hepatic IgA1 prin receptorul ASGPR (asialoglicoproteinic), ligandul fiind galactoza - formarea de CI - interactiunea domeniului CH2 cu Fc - formarea de macroagregate IgA sau IgA-F - interactiunea cu componente extracelulare

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Patogenie

Mecanismul leziunilor celulare - Depozitele de IgA1 • activeaza celulele mezangiale prin intermediul receptorului de tip Fc: • proliferarea celulelor mezangiale • producerea de citokine

• activeaza local complementul: • calea alterna:

+ prezenta C3, C5b-9 + absenta C1, C2, C4

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA

Anomalii ale raspunsului imun

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Patogeneza

În nefropatia IgA Berger s-a observat: • • • •

limfocite B IgA limfocite Th IgA limfocite Ts IgA limfocitelor Th2 iL-10(+)

Th1 mediazã rãspunsul imun celular si produce: • IL-2 • INFg

Th2 mediazã rãspuns imun umoral si produce: • IL-4 • IL-10 • IL-13

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA Th1 IL – 2 IFN - α

Patogeneza Th2   IL – 4 IL – 10 IL – 13

Ts 

Th  Limfocit β IgA

Predominanta limfocitelor Th2 determinatã în citometria cu (Ebihara, I, NDT, 2001;16:1783 flux

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA

Anomalii ale celulelor mesangiale

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Patogenie

Celulele mezangiale - modificari in activitatea de: • sinteza • secretie

- fenotip mezangial: • proinflamator • profibrotic

- productia de:

• PDGF-β (platelet derived growth factor) ↑ • TGF-β (transforming growth factor) ↑

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Patogeneza

- Celulele mezangiale au ASPG-R specific pentru rezidiu terminal al IgA. - Interactiunea dintre fragmentul Fc IgA1 si FcALFA R al celulelor mezangiale induce productia de citokine. si - Citokinele inhiba expresia ARNm hepatic a ASGP-R fixarea si internalizarea IgA1 la nivelul hepatic.

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Patogeneza

IgA1 anormal glicosilatã autoagregare

fixare crescutã

IgA1 macromolecular cuplare cu Ig CIC cu IgA1 macromolecular autoantigen captare mesangialã

Matrice extracelularã

Captare mesangialã

Hipertrofie sI hiperplazie mesangilalã Acumulare glomerularã

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Patogeneza

Captare mesangialã Rãspuns imun Energic Inflamatie acutã Influx polimorfonucleare Influx macrofage

Suboptimal

Inflamatie cronicã

Apoptozã: - celule rezidente - polimorfonucleare Eliminarea infectiei

Vindecare

Persistenta infectiei

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA

Clinica

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA

Clinica (1) Hematurie: - macroscopica:

- microscopica:

• 40 - 50% • 30 - 40% • episodica: 1-7 zile - dureri in flancuri • initiata de boli infectioase: - edeme < 10% • • • • •

faringite amigdalite pneumonii gastroenterite infectii urinare

- HTA < 10% - IRAc < 10%

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA

Clinica (2) Principalele tablouri clinice: -

hematurie macroscopica episodica hematurie si proteinurie asimptomatica GMP. rapid progresiva sindrom nefrotic IRCr

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA

Diagnostic

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Diagnostic

Diagnostic Clinic:

Histologic:

- de certitudine - valoare orientativa - hematurie macroscopica - MO: - varsta inaintata

- modificari mezangiale minime - proliferare focala / difuza - excrescente glomerulare - IF: - depozite mezangiale IgA - IgM, IgG, lanturi K si λ - C3, C5, C1q , Properdina

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA

Prognostic

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Prognostic

Prognostic -

supravietuirea la 10 ani: 80 – 90% 30% din cazuri ajung la IRCr rata IRCr = 1% / an factori de prognostic defavorabil: - varsta inaintata - IR severa - proteinuria severa - HTA - leziuni severe glomerulare si tubulo interstitiale - genotip IEC - DD

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA

Tratament

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Tratament

Tatament - principii: 1. Prevenirea / reducerea patrunderii Ag - dietã cu Ag  • gluten 

- îndepãrtarea Ag infectiosi • tonsilectomie • antibiotice

- scãderea permeabilitatii membranelor • cromoglicat disodic • acid S – aminosalicilic

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Tratament

2. Modularea rãspunsului imun - reducerea nivelului IgA - imunosupresie • • • • • •

corticosteroizi ciclofosfamidã azotioprinã micofenolat mofetil ciclosporinã Ig

- disolutia CI • Danazol

- terapie antiagregantã / anticoagulantã • aspirinã • dipiridamol + nosforinã

- diverse • IEC / sartani • ulei de peste

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA

Tratament (1) • Corticosteroizi 60 mg/ zi, 3-4 sapt., reducerea dozei •la 10 mg / zi, 24 luni • • • • • • • •

Ciclofosfamida + Dipiridamol + Warfarina Fenitoina Antiagregante plachetare Urokinaza Dapsona Acizi grasi esentiali Ciclosporina HTA + proteinurie: inhibitori ACE

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Tratament

IgA

IgAC

Hemat-n

Dietã fãrã gluten





0

Dietã cu antigen 





Tonsilectomie



Antibiotice

Prot-n

Histo

Cl.Cr.







0













0



0

0





0



Cromoglicat disodic





0



0



Fenitoinã



0









Donazol



0





0



Corticosteroizi

0

0









Azathioprinã

0

0









MMF



0

0



0



CsA



0









IgiV

0

0









Antiagregante

0

0





0



IEC

0

0





0



Ulei peºte

0

0

0



0



(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA

Tratament (2)

Transplant renal Apar depozite IgA pe rinichiul grefat in 2/3 din cazuri in primele 2 – 3 luni. Evolutia grefei este insa BUNA (10 ani). Riscul recidivei pe grefa = 30 – 50%

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA Boli asociate cu depozite glomerulare IgA • Cauze primare • Purpura Henoch Schonlein • Nefropatia IgA

Prof.Dr.M.Voiculescu

NEFROPATIA IgA Boli asociate cu depozite • Cauze secundareglomerulare IgA • Boli de ficat: ficat alcoolic, ciroza biliara primitiva, ciroza criptogenica, hepatita B, schistosomiaza • Boli de intestine: boala celiaca, colita ulcerativa cronica, boala Crohn • Boli de piele: dermatite herpetiforme, psoriazis • Boli de plaman sau bronsice: sarcoidoza, hemosideroza pulmonara idiopatica, fibroza cistica • Neoplazie: carcinom pulmonar, de laringe si pancreas, micozis fungoid • Infectie: virusul imunodeficientei umane, leproza

Prof.Dr.M.Voiculescu

NEFROPATIA IgA Boli asociate cu depozite • Cauze secundareglomerulare IgA • Alte dezordini sistemice sau imunologice: lupus eritematos sistemic, poliartrita reumatoida, crioglobulinemie, artrita psoriazica, spondilita anchilozanta, sindromul Sjogren, sindromul Behcet, sindromul Reiter, trombocitopenie fam imuna, IgA monoclonala - mediata, sindromul Goodpasture • Boli asociate cu nefropatia IgA: anticorpi citoplasmici antineutrofilici - vasculite asociate, nefropatie diabetica, nefropatie membranoasa, granulomatoza Wegener

Prof.Dr.M.Voiculescu

NEFROPATIA IgA -

Patogeneza

Anomalii ale IgA - Expunerea mucoaselor la antigene: • virale • bacteriene • alimentare • chimice

-

Hiperpermeabilitatea mucoaselor Raspuns anticorpic exagerat Clearance imun (IgA) redus Depunerea crescuta IgA1 galactozil Fixare IgA pe antigene specifice

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Patogeneza

- Nivelul glicoformelor IgA care expun ac. sialic în

α 2.6 linkaj cu N- acetilgalactoraminã si GalNAC sugereazã truncarea glicanilor 0-lincati. - Incubarea glicoformelor IgA din nefrotic IgA Berger • proliferarea •  apoptoza •  sinteza de Na

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Patogeneza

- puternic glicozilatã - glicanii sunt fixati la serinã sau treoninã între CH1 si CH2 în regiunea hinge a rezidului fiecãrui lant greu. - IgA din nefropatia Berger are structurã aberantã • scãderea continutului în Gal • cresterea expunerii rezidiului GalNAc (A.Amore et all; 2001 J. Amboc. Nephrol.12:1862-71)

(M. Voiculescu, 2005)

NEFROPATIA IgA -

Patogeneza

- datoritã interactiunii carbohidratilor, IgA din nefropatiile Berger are rata fixãrii crescutã fatã de: • lectine (gliadin, pokeweed, etc.) • glicoproteine mesangiale (fibronectina, laminina) - interactiunea carbohidraþilor controleazã reactivitatea IgA cu enzimele lizozomele - glicozilarea incompletã a regiunii balamalei poate fi secundarã deficientei genetice a β 1-3 galactosyaltransferaza

(M. Voiculescu, 2005)