Jurnal Dr Patiyus.docx

Telaah Jurnal

Sebuah Kumpulan Analisis dari Profilaksis Lanjutan Vaksin Human Papilloma Virus Kuadrivalen (Tipe 6/11/16/18) terhadap Lesi Serviks dan Eksternal Genital yang Bermutu Tinggi

Oleh: Nyayu Firda, S.Ked

04054821820047

Naufal Karyna Putri, S.Ked

04054821820049

Afkara Husna Firdanisa, S.Ked

04054821820146

Dwitissa Novaria Ananda, S.Ked

04054821820048

Pembimbing: dr. H. Patiyus Agustiansyah, Sp.OG (K)

BAGIAN OBSTETRIK DAN GINEKOLOGI RSUP Dr. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA 2018

HALAMAN PENGESAHAN

Judul Jurnal: Sebuah Kolam Analisis dari Profilaksis Lanjutan Vaksin Human Papilloma Virus Kuadrivalen (Tipe 6/11/16/18) terhadap Lesi Genital Serviks dan Eksternal yang bermutu Tinggi

Pembimbing, dr. H. Patiyus Agustiansyah, Sp.OG (K)

Oleh: Nyayu Firda, S.Ked

04054821820047

Naufal Karyna Putri, S.Ked

04054821820049

Afkara Husna Firdanisa, S.Ked

04054821820146

Dwitissa Novaria Ananda, S.Ked

04054821820048

Telah diterima dan disetujui sebagai salah satu syarat dalam mengikuti ujian kepaniteraan klinik senior di Bagian Obstetrik dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya Periode 31 Desember 2018 – 10 Maret 2019.

Palembang, 10 Januari 2019

dr. H. Patiyus Agustiansyah, Sp.OG (K)

Sebuah Kumpulan Analisis dari Profilaksis Lanjutan Vaksin Kuadrivalen Human Papilloma Virus (Tipe 6/11/16/18) terhadap Lesi Serviks dan Eksternal Genital yang Bermutu Tinggi

Pendahuluan: Permasalahan infeksi HPV di seluruh dunia (dan penyakit yang terkait dengan infeksi ini) sangat besar. Infeksi genital terkait human papillomavirus (HPV) adalah infeksi menular seksual yang paling umum di antara wanita. Sebagian besar orang yang aktif secara seksual akan terinfeksi HPV. Korelasi mendasar antara infeksi HPV serviks dan kanker serviks sudah cukup jelas, karena HPV dapat ditemukan pada lebih dari 99% penderita kanker serviks. Sementara kanker serviks terkait HPV adalah kanker terbanyak nomor dua yang diderita oleh wanita di seluruh dunia, infeksi HPV juga dapat menyebabkan lesi premalignan dan malignan pada vagina, vulva, dan anus, serta kutil kelamin. Pengidentifikasian etiologi virus pada kanker serviks dan penyakit genital lain terkait dengan HPV telah mengarah ke pengembangan vaksin HPV profilaksis yang diarahkan terhadap jenis HPV penyebab penyakit yang paling relevan. Beberapa tipe HPV berkontribusi terhadap sebagian besar penyakit genital terkait HPV. HPV tipe 16 dan 18 dikaitkan dengan ∼70% dari semua kanker serviks invasif, dan HPV tipe 6 dan 11 berhubungan dengan 90% dari semua kutil kelamin. Vaksin kuadrivalen human papillomavirus (HPV) telah terbukti memberikan perlindungan dari penyakit serviks, vagina, dan vulva terkait HPV 6/11/16/18 selama 3 tahun. Penelitian ini memberikan pembaruan tentang kemanjuran vaksin HPV kuadrivalen terhadap lesi serviks, vagina, dan vulva derajat tinggi berdasarkan data akhir studi dari tiga uji klinis.

Metode: Penelitian ini mengelompokkan efikasi vaksin HPV berdasarkan beberapa

karakteristik awal termasuk usia, riwayat merokok dan hasil tes apanicolaou (pap smear). Sebanyak 18.174 peserta secara acak diberikan vaksin HPV kuadrivalen atau plasebo, dengan 96,5% dan 97,0% dari subyek dialokasikan untuk vaksin atau plasebo yang masing-masing telah menyelesaikan seri tiga dosis. 92,1% dari subyek yang menerima vaksin dan 83,2% dari subyek yang menerima plasebo telah menyelesaikan follow-up.

Kesimpulan: Penelitian ini menunjukkan bahwa vaksin HPV kuadrivalen (tipe 6/11 / 16/18) L1 VLP memberikan kemanjuran profilaksis yang tinggi terhadap neoplasia servikal, vagina, dan vulva intraepitel bermutu tinggi melalui tindak lanjut rata-rata 42 bulan.

PENDAHULUAN Human papilloma virus (HPV) adalah penyebab dari kanker serviks baik secara biologik maupun epidemiologik. Human papilloma virus tipe 16 dn 18 bertanggung jawab untuk sekitar 70% kanker pada serviks, vagina dan anus. Kanker tersebut diperkirakan akan semakin meningkat di masa mendatang karena dipicu oleh perubahan gaya hidup seperti seks bebas dan berganti-ganti pasangan seksual. Tingkat perekonomian yang rendah akan semakin memperparah hal tersebut karena kebersihan dan gaya hidup yang tidak higienis (WHO, 2005). Untuk mencegah peningkatan frekuensi kanker serviks dapat dilakukan berbagai upaya pencegahan antara lain dengan vaksin HPV. Hasil penelitian menunjukkan bahwa vaksin monovalen, rekombinan bivalen dan rekombinan kuadrivalen efektif mencegah kanker serviks (Steinbrook, 2006). Terdapat tipe vaksin lain yang melindungi infeksi HPV tipe 6 dan 11. Salah satu vaksin yang sedang dikembangkan saat ini adalah vaksin VLP yang disintesis sendiri dari protein oleh kapsid antigen L1 dengan menggunakan ragi. Vaksin tersebut adalah vaksin kuadrivalen yang mengandung VLP dari HPV tipe 6, 11, 16, 18 yang ditanam dalam ragi S. cerevisiae. Penyertaan tipe 6 dan 11 pada vaksin diharapkan dapat mencegah lebih dari 90% kasus kondiloma akuiminata dan melindungi dari displasia awal yang dilihat pada infeksi tipe 6 dan 11(Steinbrook, 2006). Telaah jurnal ini bertujuan untuk membahas mengenai vaksin HPV kuadrivalen tipe 6, 11, 16, dan 18 dalam kaitannya dengan lesi serviks dan eksternal genital seperti vulva dan vagina yang dilakukan pada wanita usia 16-26 tahun. Tulisan ini membahas hasil penelitian mengenai vaksin HPV, mekanisme, kemajuan, hambatan dan kemungkinan pengembangannya di masa datang.

VAKSIN HUMAN PAPILLOMAVIRUS Infeksi HPV (dan penyakit terkait infeksi ini) menjadi masalah penting di seluruh dunia. Infeksi genital dengan human papilloma virus (HPV) merupakan infeksi menular seksual yang paling umum di kalangan wanita1. Proporsi terjadinya infeksi HPV tinggi pada orang yang aktif secara seksual. Korelasi mendasar antara infeksi HPV serviks dan kanker serviks sangat jelas, seperti yang HPV ditemukan pada lebih dari 99% kanker serviks2. Sedangkan Kanker serviks terkait-HPV adalah kejadian kanker paling umum kedua di kalangan wanita di seluruh dunia3, infeksi HPV juga bisa menyebabkan lesi premalignant dan ganas pada vagina, vulva, dan anus, serta kutil kelamin. Pengakuan atas etiologi virus kanker serviks dan penyakit genital lainnya yang berkaitan dengan HPV telah menyebabkan pengembangan profilaksis Vaksin HPV diarahkan terhadap yang paling relevan tipe HPV penyebab penyakit4. Sejumlah kecil tipe HPV berkontribusi terhadap sebagian besar penyakit genital. HPV tipe 16 dan 18 dikaitkan dengan ±70% dari semua kanker serviks invasif 5, dan HPV tipe 6 dan 11 dikaitkan dengan 90% dari seluruh kutil genital6. Profilaksis vaksin HPV kuadrivalen menargetkan HPV 6, 11, 16, dan 18 terkait penyakit serviks dan genital eksternal (serta kutil kelamin) telah kembangkan dan sekarang tersedia di 100 negara di seluruh dunia. Data menunjukkan bahwa vaksin ini sangat efektif dalam mencegah HPV 6, 11, 16, atau 1 8 terkait serviks, vagina, dan neoplasia intraepitel vulva (CIN, VIN, VaIN) dan adenokarsinoma serviks in situ (AIS), serta kutil genital pada wanita terhadap masing-masing jenis vaksin HPV6-7.

METODE PENELITIAN Analisis ini mewakili gabungan data penelitian terakhir dari tiga penelitian (007, 013, dan 015). Protokol 007 (NCT n / a) adalah rancangan studi internasional, acak, double-blind, plasebo-terkontrol fase II b untuk menyelidiki kemanjuran profilaksis vaksin HPV kuadrivalen (tipe 6/11/16/18) L1 Virus-Like Particle (VLP) (GARDASIL, Merck and Co., Inc.) pada infeksi persisten atau penyakit serviks/genital eksternal yang berhubungan dengan HPV 6, 11, 16, atau 18, dibandingkan dengan plasebo9-10. Protokol 013 (NCT00092521) dan 015 (NCT00092534; disebut FUTURE I dan FUTURE II, masing-masing) adalah fase III studi internasional, acak, double-blind, placebo-terkontrol yang dirancang untuk menyelidiki kemanjuran profilaksis dari vaksin HPV kuadrivalen (tipe 6/11/16/18) L1 VLP pada HPV 6/11/16/18 terkait CIN, AIS, atau kanker serviks (protokol 013 titik akhir co-primer; ref. 7); HPV 6/11/16/18 terkait condyloma acuminata, VIN, VaIN, kanker vulva, atau kanker vagina (protokol 013 titik akhir primer; ref. 7); dan HPV 16/18 terkait CIN 2/3, AIS, atau kanker serviks (protokol 015 titik akhir primer). Wanita dewasa muda dan remaja berusia 16 hingga 26 tahun terdaftar menjadi salah satu dari tiga uji klinis [protokol 007 (n = 1.106), 013 (n = 5.759), dan 015 (n = 12.167)]. Peserta yang terdaftar tidak hamil dan tanpa Pap smear abnormal sebelumnya. Semua subjek berusia 18 tahun atau lebih harus memiliki empat atau lebih sedikit pasangan seks seumur hidup. Namun, proporsi wanita Finlandia berusia 16 hingga 17 tahun memiliki lebih banyak dari empat pasangan seksual seumur hidup. Subjek yang sebelumnya dikonfirmasi menderita penyakit HPV dikeluarkan dari pendaftaran; Namun, mereka yang sebelumnya atau infeksi HPV subklinis saat ini (melalui tes serologi dan PCR, masing-masing) tidak dikecualikan. Subjek yang terdaftar dengan terbukti klinis infeksi HPV anogenital eksternal pada hari pertama dihentikan dari penelitian sebelum pengacakan. Semua peserta atau orang tua/wali yang sah menandatangani persetujuan berdasarkan informasi setelah ulasan protokol prosedur. Peserta menerima injeksi intramuskular vaksin HPV kuadrivalen atau plasebo yang tidak dapat dibedakan

secara visual saat hari 1, bulan 2, dan bulan 6. Penelitian dilakukan sesuai dengan persyaratan nasional atau lokal yang berlaku tentang etika ulasan komite, informed consent, dan perlindungan hak dan kesejahteraan subyek manusia yang berpartisipasi dalam penelitian biomedis. Sebuah deskripsi terperinci tentang metodologi untuk setiap protokol yang disertakan dalam analisis ini telah dipublikasikan sebelumnya 7, 8, 10. STUDI VAKSIN Vaksin HPV kuadrivalen terdiri dari campuran empat rekombinan HPV VLP tipe spesifik yang terdiri dari protein kapsid L1major HPV tipe 6, 11, 16, dan 18 disintesis dalam Saccharomyces cerevisiae11-13. Vaksin ini terdiri dari 20 μg HPV 6 VLP, 40 μg HPV 1 1VLP, 40 μg HPV 16 VLP, dan 20 μg HPV 18 VLP, dalam volume pembawa total 0,5 mL. Keempat jenis VLP adalah dimurnikan dan diadsorpsi ke aluminium hidroksifosfat amorf ajuvan sulfat. Plasebo mengandung adjuvan yang sama dan tidak bisa dibedakan secara visual dari vaksin. TINDAK LANJUT KLINIS DAN DEFINISI KASUS Waktu rata-rata tindak lanjut (follow-up) dalam analisis ini adalah 42 bulan pasca dosis pertama. Usapan (swab) serviks dan anogenital dikumpulkan untuk tes DNA HPV secara berkala. Pemeriksaan untuk munculnya lesi vulva dan vagina juga dilakukan. Spesimen sitologi Thin Prep (Cytyc) untuk pengujian Pap dikumpulkan pada saat pendaftaran (hari 1), bulan 7, dan pada interval 6-12 bulan sesudahnya. Spesimen sitologi diklasifikasikan menggunakan Sistem Bethesda 2001

14

. Prosedur untuk sitologi berbasis algoritma, kolposkopi, dan rujukan

biopsi telah dijelaskan sebelumnya7, 8. Bahan biopsi pertama kali dibaca untuk manajemen klinis oleh ahli patologi di laboratorium pusat (Diagnostik Laboratorium Sitologi) dan kemudian baca untuk penentuan titik akhir oleh panel buta empat ahli patologi. Untuk dianggap sebagai kasus penyakit terkait HPV 6/11/16/18, subjek harus memiliki diagnosis konsensus panel patologi CIN 2 atau lebih buruk, VIN 2/3 atau lebih buruk, atau VaIN 2/3 atau lebih buruk dengan

HPV 6, 11, 16, dan/atau 18 DNA terdeteksi (melalui multiplex PCR) di sebelah bagian dari blok jaringan yang sama. PENGUJIAN LABORATORIUM Sampel darah diperoleh saat pendaftaran (hari 1) untuk pengujian serologi antiHPV untuk HPV tipe 6, 11, 16, dan 18 menggunakan metode kompetitif immunoassays (dikembangkan oleh Merck Research Laboratories, menggunakan teknologi dari Luminex Corporation; ref. 15). Dilusi dikoreksi cutoff serostatus adalah 20 mMU / mL untuk HPV6, 16 mMU / mL untuk HPV 11, 20 mMU / mL untuk HPV 16, dan 24 mMU / mL untuk HPV 18. Penentuan infeksi HPV melibatkan analisis PCV HPV yang dilakukan pada usapan (swab) genital yang diperoleh secara berkala. Untuk setiap subjek, spesimen usapan genital diuji untuk keberadaan DNA HPV 6, 11, 16, dan 18. Usapan, potongan biopsi, dan potongan jaringan tipis untuk histopatologi digunakan untuk deteksi DNA HPV menggunakan HPV 6, 11, 16, atau 18-spesifik L1, E6, dan Primer E7 dalam tes PCR HPV multipleks real-time 9.

PERBEDAAN STUDI Meskipun protokol 007, 013, dan 015 serupa dalam banyak hal, ada perbedaan yang harus diakui. Dalam protokol 013, kunjungan studi tambahan pada bulan ke 3 berpotensi menyebabkan lebih banyak subjek yang dikeluarkan dari analisis perprotokol karena Positif PCR untuk jenis vaksin HPV bila dibandingkan dengan protokol 007 dan 015. Namun, ini tampaknya tidak menjadi masalah. Di protokol 007, kolposkopi dan biopsi dilakukan berdasarkan sukarela. Protokol 015 diperlukan skrining Pap setiap 12 bulan, sedangkan protokol 007 dan 013 diperlukan skrining Pap setiap 6 bulan. ANALISIS STATISTIK Analisis utama kemanjuran dilakukan dalam populasi tipe spesifik perprotokol yang terdiri dari subyek yang PCR negative dan seronegatif untuk HPV 6, HPV

11, HPV 16, atau HPV 18 di pendaftaran; tetap PCR negatif untuk jenis vaksin HPV yang sama, di mana mereka naif saat pendaftaran, melalui bulan pertama setelah dosis 3; menerima tiga dosis vaksin atau plasebo dalam 1 tahun; dan tidak melanggar protokol. Penghitungan kasus untuk populasi ini dimulai pada bulan ke 7. Misalnya, untuk memenuhi syarat untuk per-protokol populasi untuk titik akhir terkait HPV 16, subjek harus HPV 16 seronegatif dan HPV 16 DNA negatif oleh PCR pada saat pendaftaran, dan tetap DNA HPV 16 negatif hingga bulan 7. Analisis suportif terhadap populasi yang berniat untuk diobati juga dilakukan. Agar memenuhi syarat untuk populasi ini, subjek harus sudah menerima ≥1 dosis vaksin atau plasebo dan telah kembali untuk tindak lanjut setelah hari 1. Penghitungan kasus untuk populasi ini dimulai setelah hari 1. Subjek dalam populasi ini bisa saja terinfeksi dengan vaksin jenis HPV saat pendaftaran atau sebelum bulan 7 dan bisa juga memiliki penyakit yang berkaitan dengan jenis vaksin HPV pada hari 1 atau sebelum bulan 7.

Gambar 1. Akuntansi subjek dalam protokol 007, 013, dan 015. Dalam periode tindak lanjut, terdapat 142 subjek tambahan (1,6%) yang menerima vaksin HPV kuadrivalen dan 910 (10,3%) subjek yang menerima plasebo yang menyelesaikan penelitian dan memasuki fase lanjutan di mana mereka mendapatkan vaksin HPV kuadrivalen. Selain itu, status "berkelanjutan" menunjukkan penyelesaian kunjungan studi terkait dengan akhir studi; Namun, subjek ini memiliki hasil kehamilan yang tidak diketahui pada saat laporan ini. PPE, per-protocol efficacy population; AE, adverse experience.

Tabel 1. Kemanjuran vaksin [didefinisikan sebagai (1 - risiko relatif) × 100%] dan interval kepercayaan

95%

yang

sesuai

(95%

CI)

diperkirakan menggunakan prosedur yang tepat yang bertanggung jawab untuk jumlah tindak lanjut (yaitu, orang-waktu berisiko) ) dalam kelompok

vaksin

dan

plasebo.

Subjek

dikumpulkan di seluruh studi oleh kelompok vaksinasi (vaksin atau plasebo) untuk analisis.

HASIL Sebanyak 18.174 peserta diacak dan dialokasikan untuk vaksin HPV kuadrivalen atau plasebo (Gbr. 1), dengan 96,5% dan 97,0% dari subjek dialokasikan untuk menyelesaikan vaksin atau placebo seri tiga dosis, berturut-turut. Pada saat laporan ini, 92,1% dari subjek menerima vaksin dan 83,2% dari subjek yang menerima plasebo telah menyelesaikan tindak lanjut (bagi yang masuk fase tindak lanjut). Subjek yang masuk fase vaksinasi dari protokol 007, 013, dan 015, 86,7% dimasukkan dalam analisis per-protokol untuk titik akhir komposit penyakit terkait HPV 6/11 /16/18. Karakteristik dasar dari semua mata pelajaran yang terdaftar dapat dilihat pada Tabel 1. Secara umum, kelompok vaksin dan plasebo sangat mirip sehubungan dengan usia, ras, jumlah pasangan seksual, prevalensi infeksi menular seksual, dan faktor lainnya juga diukur.

DISKUSI Temuan ini menunjukkan bahwa vaksin HPV kuadrivalen (tipe 6/11/16/18) L1 VLP memberikan kemanjuran profilaksis yang tinggi terhadap neoplasia intraepitel serviks, vagina, dan vulva tingkat tinggi setelah di-follow up selama rata-rata 42 bulan. Kami menganalisis data dalam kedua populasi, populasi per-protokol (HPV 6/11/16/18 naif) dan populasi intention-to-treat (populasi HPV non-naif dan HPV naif). Kemanjuran terbesar adalah pada populasi per-protokol. Penting untuk dicatat bahwa meskipun uji klinis termasuk representasi luas dari wanita, wanita berusia 16 hingga 26 tahun dengan jumlah pasangan seks yang banyak atau dengan perawatan kesehatan yang buruk kurang terwakili. Dengan demikian, temuan analisis ini tidak dapat langsung diproyeksikan untuk semua wanita. Pengelompokan hasil kemanjuran dengan karakteristik dasar yang berbeda memungkinkan untuk menentukan apakah vaksin memberikan kemanjuran yang serupa pada subset wanita yang berbeda. Dalam populasi intention-to-treat,

ditemukan

kecenderungan

penurunan

penyakit

yang

berkurang

dengan

meningkatnya jumlah pasangan seks seumur hidup dan merokok. Karena kedua variable penguat awal ini kemungkinan besar berfungsi sebagai pengganti paparan HPV pada awal penelitian, data ini konsisten dengan temuan sebelumnya tentang kemanjuran yang lebih rendah dengan kepositifan HPV sebelum vaksinasi. Pada penelitian ini juga ditemukan bahwa proporsi wanita yang positif untuk satu atau lebih jenis vaksin HPV pada awal penelitian (hari 1 hingga bulan ke-7) meningkat baik wanita merokok maupun wanita dengan jumlah pasangan seks seumur hidup yang banyak. Sedangkan kemanjuran vaksin cenderung lebih rendah pada wanita dengan lebih dari satu pasangan seks seumur hidup, jumlah penyakit yang sama dapat dicegah pada wanita yang aktif secara seksual bila dibandingkan dengan wanita dengan 0 pasangan seks seumur hidup berdasarkan risiko absolut (tingkat plasebo - tingkat vaksin; Tabel 3, populasi intention-totreat.