Jurnal Dr,faisal F.docx

Perbandingan Vasopresin dan Norepinefrin pada penanganan Syok Septik ; dengan menggunakan metode pencocokan studi Kohort retrospektif pada Rumah Sakit pusat VAAST

Abstrak

Tujuan: Tidak jelas apakah vasopresin atau norepinefrin yang mempengaruhi jumlah mortalitas dalam praktek klinis di Rumah Sakit Pusat yang terkoordinasi Vasopresin dan Septic Shock (VASST) setelah VASST diterbitkan. Kami mengkaji satu hipotesis/dugaan bahwa vasopresin mempengaruhi mortalitas dibandingkan dengan norepinefrin menggunakan metode kemiripan (propensity matching) vasopresin dengan pasien yang diobati dengan norepinefrin di rumah sakit pusat koordinasi VASST dilakukan sebelum (SPH1) dan setelah (SPH2) VASST . Metode: Pasien yang diobati dengan vasopresin dengan metode skor kemiripan dan pasien yang diobati dengan norepinefrin berdasarkan usia, APACHE II, disfungsi pernapasan, fungsi ginjal, dan hematologi, status ventilasi mekanis, status medis / bedah, lokasi infeksi, dan dosis norepinefrin. Skor kecenderungan memperkirakan probabilitas bahwa seorang pasien penerima vasopresin yang diberikan karakteristik awal. Untuk analisis sensitivitas, kami lalu mengeluarkan pasien dengan gagal jantung kongestif berat. Hasil akan berlangsung dalam mortalitas selama 28 hari. Hasil: Pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin serupa setelah pencocokan dalam SPH1 (pra-VASST); pasien yang diobati dengan vasopresin (n = 158) memiliki mortalitas yang secara signifikan lebih tinggi daripada pasien yang diobati dengan norepinefrin (n = 158) (60,8 vs 46,2%, p = 0,009). Dalam SPH2 setelah pencocokan, tingkat mortalitas pada 28 hari tidak berbeda secara signifikan; 31,2% dan 26,9% dalam kelompok vasopresin (n = 93) dan norepinefrin (n = 93), masing-masing (p = 0,518). Dosis vasopresin hari 1 dalam SPH1 vs SPH2 adalah 0,036 unit / menit (SD 0,009) vs 0,032 unit / menit (SD 0,005), p = 0,001, secara signifikan lebih rendah pada SPH2 setelah VASST.

Kesimpulan: Sebelum VASST, penggunaan vasopresin dikaitkan dengan peningkatan mortalitas dibandingkan dengan norepinefrin di rumah sakit pusat koordinasi VASST. Setelah VASST, tidak ada perbedaan dalam mortalitas antara pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin. Ini mungkin merupakan studi kohort yang disesuaikan dengan kecenderungan retrospektif pertama dari pengobatan sepsis yang sebelumnya mengkoordinasikan uji coba terkontrol acak yang sangat penting untuk perawatan dan bisa menjadi pendekatan yang berguna untuk terapi sepsis lainnya.

Pendahuluan Jumlah Vasopresin menurun pada keadaan syok septik dan pemberian infus vasopresin dosis rendah mengurangi jumlah dosis kebutuhan norepinefrin dan mengakibatkan disfungsi awal organ yang tidak terkontrol

dan studi

sebelumnya yang tidak mendukung mortalitas. Percobaan VASST (Vasopresin dan Septic Shock Trial) adalah uji coba terkontrol secara acak dari vasopresin vs norepinefrin pada syok didukung oleh mortalitas. Meskipun tidak ada perbedaan signifikan secara statistik dalam mortalitas, beberapa penulis dan Surviving Sepsis Campaign (SSC) merekomendasikan penggunaan vasopresin pada pasien yang tidak responsif terhadap norepinefrin. Vasopressin vs Norepinefrin sebagai Terapi Awal pada Syok Septik (VANISH) uji coba terkontrol secara acak dari vaso-pressin vs norepinefrin menggunakan dosis yang lebih tinggi dan menerapkan vasopresin sebelumnya pada syok septik namun tidak menemukan perbedaan pada gagal ginjal akut (titik akhir primer) atau mortalitas tetapi ditemukan adanya pengurangan dalam penggunaan terapi penggantian ginjal pada pasien yang diobati dengan vasopresin. Uji efikasi seperti VASST dan VANISH harus diikuti oleh studi efektivitas untuk menilai lebih jauh apakah publikasi data berkualitas tinggi dalam hasil klinis dan prakteknya. Dokter sering lambat untuk beradaptasi secara praktek dengan bukti baru yang telah dilaporkan sehingga mengakibatkan penurunan pada aturan pedoman yang telah ada. Kemungkinan dokter akan lebih cepat tanggap secara

luas jika adaptasi secara langsung dilakukan di pusat-pusat uji coba yang kemudian dimasukkan ke dalam pedoman yang ada. Studi penggunaan vasopresin dalam praktek klinis terbatas. Indikasi dokter untuk penggunaan vasopressin bervariasi, dan ada potensi vasopressin yang berlebihan dalam survei intensif Amerika. Vail et al. menemukan variabilitas luas (penggunaan 5-20%) dalam penggunaan klinis vasopresin pada syok septik di seluruh AS, menunjukkan kebijakan institusi lokal dan keyakinan dokter mendorong penggunaan vasopresin. Tak satu pun dari studi ini yang mengevaluasi mortalitas. Satu studi observasional (metode unmatched) tidak menemukan perbedaan antara vasopressin dan pasien norepinefrin

tapi

mortalitas tidak diketahui tercapai pada periode sebelum atau sesudah VASST. Sampai saat ini, belum ada studi efisiensi yang membandingkan tingkat kematian pasien syok septik yang diobati dengan vasopresin vs norepinefrin dalam praktek sebelum dan sesudah hasil VASST yang diketahui dari pusat rumah sakit pusat VASST. Dengan demikian, tidak jelas apakah penggunaan vasopresin berubah dan apakah vasopresin mengubah mortalitas dibandingkan dengan norepinefrin dalam praktek klinis. Kami mengambil keuntungan dari keberadaan kami di rumah sakit pusat koordinasi VASST untuk menguji dugaan bahwa vasopresin mengubah mortalitas dibandingkan dengan norepinefrin pada syok septik menggunakan kohort pasien dengan kecocokan yang diobati secara klinis di pusat perawatan tersier pada periode sebelum dan sesudah publikasi VASST di rumah sakit pusat koordinasi VASST. Metode Penelitian ini secara Umum menggunakan Pedoman STROBE. Etika Penelitian observasional dan de-identifikasi SPH kohort retrospektif (SPH1 dan SPH2) dan telah disetujui oleh St Paul's komite etika Rumah Sakit bahwa tidak diperlukan adanya persetujuan pasien. studi Kohort pasien Kriteria inklusi Ini dilakukan pada penggunaan vasopresin di Pusat Perawatan tersier Universitas yang berkerja sama dengan

Pusat

koordinasi VASST. Pasien dirawat di unit perawatan (ICU) Rumah Sakit St. Paul's di Vancouver, BC, Kanada, yang memiliki dua dari empat kriteria SIRS yang dicurigai atau terbukti terinfeksi dan yang tidak responsif terhadap

resusitasi cairan dan pemberian infus norepinefrin atau vasopresin. Vasopresin dan norepinefrin diberikan sesuai dengan praktek klinis setempat, yaitu, pilihan terapi, dikontrol, atau campuran keduanya (blinded). Syok septik ringan didefinisikan dengan pengobatan <15 μg / min norepinefrin, dan syok septik lebih berat didefinisikan dengan pengobatan ≥15 μg / min norepinefrin (definisi yang sama seperti yang digunakan dalam VASST). Pasien yang direkrut sebelum publikasi VASST (2001-2007) dimasukkan dalam kohort SPH1, dan pasien yang direkrut setelah publikasi VASST (20082012) dimasukkan dalam kohort SPH2. Vasopresin mungkin memiliki efek berbeda pada pasien gagal jantung kongestif berat (CHF) New York Heart Association IV (NYHA IV), jadi untuk analisis sensitivitas, kami mengecualikan pasien yang memiliki NYHA IV CHF dalam analisis terpisah. Kami menggunakan bagian tertulis dari bagan untuk menentukan apakah pasien mengalami gagal jantung kelas IV NYHA. Diagnosis gagal jantung tanpa konfirmasi pemeriksaan Echo, pemindaian MUGA, atau hasil kateterisasi jantung sebelumnya. Informasi mengenai gejala serangan saat keadaan istirahat didasarkan pada riwayat yang diperoleh dari pasien dan keluarga mereka. Pencocokan vasopresin yang diobati dengan pasien yang diobati dengan norepinefrin. Vasopresin diberikan sesuai dengan preferensi masing-masing pasien dan sangat bervariasi. Oleh karena itu, kelompok kontrol yang cocok sangat penting untuk validitas penelitian non-acak ini. Dengan demikian, penelitian ini menggabungkan strategi pencocokan yang kuat dan dapat diterima dengan baik. Setelah memenuhi kriteria kelayakan,

pasien yang

diobati dengan norepinefrin dicocokkan dengan pasien yang diobati dengan vasopresin menggunakan algoritme pencocokan optis yang terkomputerisasi yang menggabungkan demografi dasar dan karakteristik penyakit yang telah mengidentifikasi apriori sebagai kemungkinan yang dapat berpengaruh, pertama, keputusan untuk dosis pemberian vasopresin atau, kedua, probabilitas mortalitas. Jumlah pasien kontrol yang cocok untuk setiap pasien yang diobati dengan vasopresin bervariasi dari satu hingga tiga untuk meningkatkan presisi dalam estimasi perbedaan antara kelompok.

Variabel yang cocok yaitu usia, jenis kelamin, skor APA-CHE II, disfungsi organ (pernapasan, ginjal, dan koagulasi), penggunaan ventilasi mekanis, diagnosis medis vs bedah yang mendasar, dosis norepinefrin, dan skor kecenderungan. Strategi pencocokan menggabungkan antara jarak minimum menggunakan "kaliper" yang terdapat kecocokan untuk variabel yang dipilih berada dalam toleransi yang ditentukan. Skor kecenderungan estimasi probabilitas bahwa seorang pasien akan menerima vasopresin berdasarkan karakteristik dasar awal akan dihitung terlebih dulu, dan pasien dipilih karena pebandingan harus dalam batas yang ditentukan pada skor ini. Menggabungkan penggunaan skor persamaan dengan pencocokan kovariat lebih unggul daripada penggunaan salah satu strategi saja. Variabel individual digunakan untuk menghitung jarak multivariat (Mahalanobis Distance). Mahalanobis Distance adalah ukuran statistik dari jarak antara titik P dan distribusi D dan mengukur berapa banyak standar deviasi titik P dari rata-rata distribusi D. Jarak Mahalanobis mengukur jumlah standar deviasi dari P ke rata-rata D. Skor Persamaan dari probabilitas yang diperkirakan bahwa seorang pasien akan menerima vasopresin mengingat karakteristik dasar utama mereka dihitung karena akan menggabungkan skor kecenderungan dan pencocokan kovariat lebih unggul daripada penggunaan salah satu strategi itu sendiri. Variabel klinis yang dimaksudkan untuk perhitungan Mahalanobis Distance dan alasan variabel-variabel ini ditunjukkan dalam file tambahan 1: Tabel S1. Skor Persamaan diperkirakan menggunakan model regresi logistik untuk kelompok perlakuan menggunakan variabel pencocokan yang termasuk dalam perhitungan Mahalanobis Distance. Kaliper diterapkan pada variabel kunci terpilih untuk memastikan kecocokan yang dekat. Untuk usia, perbedaan maksimum dipilih 5 tahun. Caliper skor pro-pensiun ditetapkan pada 0,6 deviasi standar (dari skor kecenderungan rata-rata) karena ini sering mengurangi bias.

Hasil Variabel hasil primer adalah mortalitas 28 hari. Analisis statistik Karakteristik dasar dari pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin dibandingkan dengan menggunakan prosedur parametrik (independen t uji), prosedur non-parametrik (uji jumlah Wilcoxon rank), atau uji eksak Fisher yang

sesuai. Analisis utama yang membandingkan mortalitas 28 hari antara kedua kelompok pengobatan dilakukan dengan menggunakan uji chi-square yang tidak disesuaikan menurut pengobatan yang diterima. Regresi logistik bersyarat dilakukan untuk menyesuaikan karakteristik awal yang berbeda secara signifikan (p <0,05) antara pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin. Hasil disajikan sebagai risiko absolut dan relatif dan interval kepercayaan 95%. Kurva Kaplan-Meier menggambarkan perkiraan probabilitas bertahan hidup di kedua kelompok pengobatan sebagai fungsi waktu dari masuk ke dalam penelitian dibandingkan dengan menggunakan statistik uji log-rank. Signifikansi statistik dicatat untuk p <0,05.

Hasil Keseluruhan SPH1 (pra-VASST) Dalam SPH1, ada 165 pasien yang diobati dengan vasopresin dan 558 pasien yang diobati dengan norepinefrin sebelum pencocokan; pada awal, pasien yang diobati dengan vasopresin secara signifikan lebih muda, memiliki APACHE II yang lebih tinggi, dan lebih sering mengalami disfungsi ginjal, koagulasi, dan kondisi hepar, lebih sering memiliki penyakit kronis yang mendasari dan memiliki dosis norepinefrin yang lebih rendah (Tabel 1). Setelah pencocokan, diobati dengan vasopresin (n = 158) dan norepinefrin (n pasien yang= 158) sangat cocok (Tabel 1). Ada tingkat mortalitas yang secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan vasopresin (60,8%) vs norepinefrin (46,2%), p = 0,009 (Tabel 1) pada SPH1. Perbedaan angka kematian ini merupakan pengurangan risiko absolut sebesar 14,6% dan jumlah yang diperlukan untuk mengobati untuk menyelamatkan satu nyawa 6,8. Analisis sensitivitas - pengecualian pasien yang memiliki NYHA IV CHF di SPH1 (pra-VASST) Kami mengecualikan pasien yang memiliki NYHA IV CHF di SPH1. Ada 145 pasien yang diobati dengan vasopresin dan 525 yang diobati dengan norepinefrin sebelum pencocokan (Tabel 2). Sebelum pencocokan, pasien yang diobati dengan vasopresin secara signifikan lebih muda, memiliki skor APACHE II yang lebih tinggi, lebih sering laki-laki, lebih sering mengalami disfungsi ginjal, koagulasi, fungsi hepar, dan SSP, dan menerima dosis norepinefrin yang lebih tinggi pada awal ( Tabel 2). Setelah pencocokan, ada

140 pasien yang diobati dengan vasopresin dan 140 pasien norepinefrin (Tabel 2). Strategi dan teknik yang cocok cukup berhasil; setelah pencocokan, pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin sangat cocok (Tabel 2). Setelah pengecualikan pasien yang memiliki NYHA IV CHF dan kemudian dicocokkan kembali, mortalitas yang diobati dengan vasopresin tetap secara signifikan lebih tinggi (62,9%) dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan norepinefrin (46,4%) (p = 0,006 tidak disesuaikan; p = 0,02 disesuaikan) (Tabel 2). Keseluruhan SPH 2 (pasca-VASST) Pada SPH2, ada 525 pasien yang diobati dengan vasopresin dan 145 pasien yang diobati dengan norepinefrin sebelum pencocokan; pada awal, pasien yang diobati dengan vasopresin memiliki dosis APACHE II dan norepinefrin yang lebih tinggi (Tabel 3). Setelah pencocokan, tidak ada perbedaan dalam karakteristik awal antara diobati dengan vasopresin (n = 93) dandiobati dengan norepinefrin (n pasien yangpasien yang= 93) (Tabel 3) Dalam SPH2, tingkat mortalitas 28 hari jauh lebih rendah daripada di SPH1 dan tidak berbeda secara signifikan antara pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin, Tabel 1 Karakteristik dasar dan mortalitas sebelum dan setelah pencocokan pada SPH1 Variabel Norepinefrin Vasopresin p Kami membandingkan dosis vasopresin SPH1 vs SPH2 dan menemukan bahwa hari 1 dosis vasopresin dalam SPH 1 vs SPH2 adalah 0,036 unit / menit (SD 0,009) vs 0,032 unit / menit (SD 0,005), p = 0,001, secara signifikan lebih rendah pada SPH2 (File tambahan 1: Gambar S1). Analisis sensitivitas, pengecualian pasien yang memiliki NYHA IV CHF di SPH2 (post-VASST). Kami mengecualikan pasien yang memiliki NYHA IV CHF di SPH2. Ada 93 pasien yang diobati dengan vasopresin dan 214 pasien yang diobati dengan norepinefrin sebelum pencocokan (Tabel 4). Sebelum pencocokan, pasien yang diobati vasopresin Tabel 2 Karakteristik dasar dan mortalitas pasien yang diobati dengan norepinefrin vs vasopresin pada SPH1 sebelum dan setelah pencocokan. Analisis sensitivitas setelah pengecualian pasien yang mendasari NYHA IV CHF Variabel Norepinefrin Vasopresin p.

Tabel 3 Karakteristik dasar dan mortalitas pasien yang memiliki syok septik sesuai dengan norepinefrin- vs vasopresin yang diobati infus sebelum dan setelah pencocokan pada SPH2 Variabel Norepinefrin Vasopresin p. Tabel 4 Karakteristik dasar dan mortalitas norepi nefrin vs. pasien yang diobati dengan vasopresin sebelum dan sesudah pencocokan pada SPH2. Analisis sensitivitas setelah pengecualian pasien yang mendasari NYHA IV CHF Variabel Norepinefrin Vasopresin p. Mortalitas norepinefrin vs pasien yang diobati dengan vasopresin di SPH1 setelah pencocokan memiliki skor APACHE II yang lebih tinggi secara signifikan dan menerima dosis norepinefrin yang lebih tinggi pada awal (Tabel 4). Setelah pencocokan, ada 93 pasien yang diobati dengan vasopresin dan 93 pasien norepinefrin (Tabel 4). Setelah pencocokan, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam karakteristik awal antara pasien yang diobati dengan vasopresin vs norepinefrin (Tabel 4). Setelah pengecualikan pasien yang memiliki NYHA IV CHF dan kemudian pencocokan kecenderungan, tingkat mortalitas lebih rendah di SPH1 dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat mortalitas 28 hari dari yang diobati dengan vasopresin (31,2%) vs. pasien yang diobati dengan norepinefrin (26,9%) (p = 0,52 tidak disesuaikan; p = 0,49 disesuaikan) (Tabel 4).

Diskusi Pada penelitian tunggal ini Studi kohort retrospektif yang disesuaikan dengan studi pusat-VASST khusus pada pasien yang memiliki syok septik, pasien yang diobati dengan vasopresin memiliki angka mortalitas yang secara signifikan lebih tinggi daripada pasien yang diobati dengan norepinefrin pada periode sebelum publikasi VASST dilakukan. Namun setelah VASST dipublikasikan, tidak ada perbedaan dalam mortalitas antara pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin. Ini menunjukkan -tetapi tidak terbukti secara pasti- mungkin ada perubahan dalam

pemberian resep

vasopresin dan perubahan dalam hasil terkait pengobatan vasopresin vs norepinefrin. Sepengetahuan kami, ini adalah studi kohort retrospektif yang disesuaikan

dengan

menggunakan

Sistem

Persamaan

pertama

dari

pengobatan sepsis di pusat yang sebelumnya mengkoordinasikan uji coba terkontrol acak yang sangat penting untuk perawatan tersebut. Kami menggunakan sistem pencocokan pada beberapa variabel kunci untuk mengurangi bias berdasarkan pemilihan pasien yang menerima vasopresin. Dasar logis untuk pencocokan pertama-tama adalah untuk menstimulasikan dalam populasi non-acak kelompok yang diberi vasopresin dan yang tidak diberi vasopresin (kontrol) yang dapat dibandingkan pada awal studi.

Mortalitas pasien yang diobati dengan norepinefrin vs vasopresin setelah pencocokan dalam SPH2 dan sehingga perbedaan hasil dapat lebih baik dikaitkan dengan pengobatan vasopresin atau tidak. Hasil dari variabel pencocokan spesifik digunakan untuk pencocokkan dengan variabel yang terkait dengan penggunaan vasopresin: usia, jenis kelamin, skor APACHEII, disfungsi organ (pernapasan, ginjal, dan koagulasi), penggunaan ventilasi mekanis, kondisi medis yang mendasari vs diagnosis bedah, dan dosis norepinefrin. Pasien gagal jantung tidak dimasukkan karena adanya gagal jantung berat (NYHA kelas IV) merupakan kontraindikasi untuk penggunaan vasopresin karena vasopresin dapat menurunkan curah jantung. Dalam sebuah studi kohort observasional klinis, beberapa pasien dengan gagal jantung bisa menerima vasopresin dan bisa diperburuk oleh penurunan curah jantung yang diinduksi vasopresin. Dengan demikian, pengecualian pasien gagal jantung menunjukkan bias potensial (perkiraan mortalitas/kematian yang berlebihan pada pasien yang diobati dengan vasopresin) dan menguatkan hasil pada penelitian ini. Penggunaan agen inotropik bukan alasan untuk mengecualikan pasien gagal jantung. Setelah mengecualikan pasien yang memiliki NYHA IV CHF dan kemudian melakukan pencocokan Persamaan, ada perbedaan dalam mortalitas 28 hari antara pasien yang diobati dengan norepinefrin dari SPH1 (46,4%) dan mereka yang dari SPH2 (26,9%) (Tabel 2 dan 4) yang mungkin disebabkan oleh perbedaan keamanan penyakit. Dalam SPH1, skor APACHE II adalah 28,5 ± 8,2 pada kelompok norepinefrin dan 28,8 ± 8,4 pada kelompok vasopresin,

sedangkan pada SPH2, skor APACHE II adalah 23,8 ± 6,5 pada kelompok norepinefrin dan 23,9 ± 6,4 pada kelompok vasopresin. Kita tidak tahu penyebab perbedaan mortalitas antara SPH1 dan SPH2, dan mungkin ada faktor-faktor yang berhubungan dengan mortalitas selain dosis vasopresin. Kami menduga bahwa penempatan klasifikasi pasien pada ICU atau referensi dari keadaan darurat, dan penyebab lain mungkin telah menghasilkan perubahan dalam tingkat keparahan penyakit dan kematian SPH 2 dibandingkan dengan SPH1. Kami mengklarifikasi bahwa definisi sepsis 2.0 digunakan dalam kriteria inklusi dan eksklusi uji coba VASST asli. Dengan demikian, kami juga menggunakan definisi ini dalam studi kohort retrospektif kami saat ini sehingga kami dapat membandingkan hasil VASST dengan hasil studi kohort retrospektif kami. Karena Landry dan kawan-kawan mengemukakan defisiensi vaksin pada syok septik, ringan yang tidak terkontrol atau terkontrol merupakan bukti, dan penggunaan vasopresin tidak pasti pada syok septik. Percobaan terkontrol acak VASST menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan keseluruhan dalam mortalitas antara pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin. Namun, dalam strata pasien yang memiliki syok yang ringan (infus norepinefrin kurang dari 15 μg / menit pada saat pengacakan), ada kecenderungan yang sangat kuat untuk menurunkan angka mortalitas dalam vasopresin dibandingkan dengan kelompok yang diobati dengan norepinefrin (p = 0,05). ). Jadi, skeptis memberiakn hasil bahwa tidak ada manfaat dari vasopressin, beberapa Penulis dan Sepsis Campagne merekomendasikan vasopresin untuk pasien yang tidak menggunakan norepinefrin, dan yang lain kemungkinan menggunakan vasopresin pada pasien yang memiliki syok yang ringan (berdasarkan hasil tingkatan strata VASST). Para penulis telah mencatat dan merekomendasikan 0,01-0,04 unit / menit vasopresin pada pasien dengan syok yang lebih berat dan kami menyarankan memulai vasopresin lebih awal ketika pasien memiliki syok yang lebih parah karena ini adalah subkelompok yang tampaknya memiliki manfaat dalam VASST. Analisis retrospektif yang menggunakan definisi sepsis 3.0. Satu meta-analisis menunjukkan kemanjuran vasopresin vs norepinefrin pada kasus syok septik.

Uji coba terkontrol secara acak VANISH menggunakan dosis vasopresin yang lebih tinggi dan menggunakan vasopresin lebih awal daripada VASST, tetapi juga tidak menemukan perbedaan dalam cedera ginjal akut (titik akhir primer VANISH) atau mortalitas pasien yang diobati dengan vasopresin vs norepinefrin. Uji coba terkontrol secara acak (seperti VASST dan VANISH) menilai kemanjuran suatu obat dalam kelompok pasien yang sangat dipilih dengan hatihati untuk menguji apakah obat tersebut dapat menurunkan titik akhir primer di bawah kondisi percobaan. Uji efikasi harus diikuti dengan uji keefektifan untuk menilai manfaat dan risiko obat dengan lebih baik seperti vasopresin dalam rentang yang lebih luas dari pasien dalam praktek klinis secara langsung. Memang, terlepas dari keterbatasan metodologis yang melekat (kurangnya pengacakan dan kemiripan), penelitian efektivitas komparatif meningkat di AS dan telah menunjukkan efektivitas obat dan perangkat (misalnya, stent yang mengelak dari obat) digunakan dalam praktek. Dokter mungkin tidak secara luas mengadaptasi bukti baru ke dalam praktek klinis ketika bukti baru dilaporkan sehingga hasilnya tidak membaik secepat atau seperti yang diharapkan. Kami berspekulasi bahwa dokter akan mengubah penggunaan vasopresin dengan cepat dan luas di rumah sakit pusat koordinasi VASST setelah hasil VASST diketahui. Selain itu, belum ada studi kohort yang sesuai dengan kecenderungan penggunaan vasopresin vs norepinefrin pada syok septik sebelum dan setelah publikasi VASST. Dalam penelitian kami saat ini, sebelum VASST diterbitkan, vaso-pressin dikaitkan dengan peningkatan mortalitas dibandingkan dengan norepinefrin dan penelitian kami menunjukkan -tetapi tidak terbukti- bahwa setelah publikasi VASST, dokter lebih selektif dalam meresepkan vasopresin sehingga perbedaan mortalitas antara pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin menghilang setelah VASST. Interpretasi ini didukung oleh dosis vasopresin yang jauh lebih rendah yang digunakan setelah VASST (SPH2) daripada sebelum VASST (SPH1). Akhirnya, jika kita mengasumsikan bahwa hasil uji coba terkontrol secara acak selaras atau paling tidak mendekati dengan efek dari vasopresin pada syok septik, maka sesuai dengan studi yang telah kami lakukan, studi efisiensi yang cocok pasca-VASST selaras dengan hasil

negatif keseluruhan dari dua uji coba terkontrol secara acak vasopresin pada syok-septik, VASST dan VANISH. Trial terkontrol acak ini tidak menemukan perbedaan dalam mortalitas antara vasopresin dan norepinefrin. Pertanyaan yang mungkin timbul adalah apakah penelitian ini dapat mengubah praktek dokter dilapangan secara langsung. Hal ini sangat penting karena memvalidasi hasil VASST dalam praktek klinis, meskipun di rumah sakit pusat koordinasi VASST. Ini adalah langkah pertama untuk beralih dari uji efikasi VASST ke uji efisiensi di Pusat koordinasi VASST, yang dapat diikuti oleh uji coba efisiensi multi-pusat yang lebih luas untuk membandingkan vasopresin versus norepinefrin dalam praktek klinis untuk syok septik. Kami berharap kedepannya bahwa hasil penelitian kami saat ini dapat diterapkan ke rumah sakit lain yang juga menggunakan vasopresin vs norepinefrin pada syok septik. Bagaimana alat klinis terkait vasopresin pada syok septik dikaitkan ke dalam praktek dalam penelitian lain? Ada bukti secara tidak langsung dari kemungkinan penggunaan vaksin yang berlebihan dalam praktek berdasarkan survei preferensi vasopresor intensivis AS. Ada juga variasi antar institusi yang sangat luas dalam penggunaan vasopresin untuk syok septik di AS; rata-rata penggunaan vasopresin di rumah sakit adalah 12%, dengan kisaran 0 hingga 70%. Usia yang lebih rendah dan adanya disfungsi pernapasan adalah hasil klinis yang terkait dengan penggunaan vasopresin seperti halnya rawat inap di rumah sakit. Meskipun penyebab tingkat mortalitas vasopresin vs norepinefrin belum tidak diketahui pasti, penjelasan yang paling mungkin yaitu penggunaan dosis vasopressin yang lebih tinggi di Rumah Sakit pusat - VASST sebelum studi VASST diketahui belakangan. Hari ke-1 dosis vaksin dalam SPH 1 vs SPH2 adalah 0,036 unit / menit (SD 0,009) vs 0,032 unit / menit (SD 0,005), p = 0,001, secara signifikan lebih rendah pada SPH2. Dalam VASST, infus vasopresin blinded dimulai pada 0,01 unit / menit dan dititrasi hingga maksimum 0,03 unit / menit sementara di VANISH, dosis vasopresin hingga 0,06 unit / menit. Vasopresin dosis tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian tambahan seperti organ vital dan iskemia, yang mungkin berkontribusi pada peningkatan mortalitas dalam studi efisiensi yang disesuaikan. Adanya kekhawatiran tentang perbedaan mortalitas antara SPH1 dan SPH2 karena penelitian kami

menunjukkan dosis vasopresin yang lebih rendah secara signifikan digunakan setelah VASST dibanding sebelum VASST mungkin menghasilkan mortalitas 28 hari yang lebih rendah. Namun, interpretasi ini terbatas karena perbedaan tingkat keparahan dan mortalitas antara SPH1 dan SPH2. Perbedaan mortalitas antara pasien yang diobati dengan vasopresin vs yang tidak diobati vasopresin pada SPH1 vs SPH2 dapat dikaitkan dengan perbedaan fungsi vasopresin (menurunkan dosis norepinefrin, mengurangi disfungsi organ) vs efek samping (jantung, usus, iskemia ginjal dan aritmia) terkait dengan mekanisme seperti efek vasopresin pada tonus pembuluh darah, efek imun (seperti sitokin), permeabilitas pembuluh darah, aliran dan fungsi darah ginjal, dan faktor Von Willebrand. Kami tidak menilai mekanisme yang mungkin ini dalam studi klinis ini. Kekuatan penelitian kami berada pada aspek evaluasi efisiensi vasopresin vs norepinefrin di rumah sakit yang mengkoordinasi VASST, kualitas kecocokan yang mengubah perbedaan karakteristik awal antara pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin, dan analisis sensitivitas dengan mengecualikan pasien yang menderita gagal jantung kongestif kelas IV New York Heart Association dalam analisis yang terpisah.

Keterbatasan penelitian ini adalah kurangnya control pada pengacakan dan blinding/tersamarkan (sehingga mungkin ada sisa yang tidak sesuai dengan indikasi), desain pusat tunggal (desain sistem tunggal dari penelitian kami membatasi secara menyeluruh), penggunaan sepsis Definisi 2.0 (vs. sepsis 3.0) dalam VASST, dan kurangnya kontrol perubahan sekuler dalam manajemen syok septik sebelum dan sesudah VASST (tetapi hal ini mendukung hasil vasopresin dengan cara yang tidak diketahui). Kami tidak tahu berapa banyak pasien yang gagal jantung NYHA kelas IV yang dilaporkan tetapi tidak memiliki konfirmasi yang kuat dari hasil ekokardiografi atau kateterisasi jantung. Ukuran sampel adalah kenyamanan pasien yang tersedia dalam kohort SPH dan SPH2. Kami hanya menyertakan pasien yang memiliki semua data yang diperlukan untuk penelitian ini, sehingga tidak ada data yang hilang. Perbedaan dosis vasopresin hari 1 antara SPH1 vs SPH2 (0,036 vs 0,032 unit / menit) secara statistik berbeda (p = 0,001), tetapi tidak sepenuhnya ada berapa banyak

dampak klinis perbedaan ini akan terjadi pada mortalitas. Keterbatasan lain adalah bahwa kita tidak memiliki variabel klinis lain termasuk penggunaan kortikosteroid, kebutuhan untuk ventilasi tekanan positif, waktu untuk antibiotik pertama yang sesuai, penggunaan vasopresor bersamaan dangen yang lainnya, volume cairan selama resusitasi, dan transfusi.

Kesimpulan Sebelum adanya studi VASST diumumkan secara menyeluruh, teori mengenai vasopresin

meningkatkan mortalitas dibandingkan dengan

norepinefrin berlaku di Rumah Sakit Koordinasi VASST. Namun setelah hasil VASST diketahui, tidak ada perbedaan dalam mortalitas antara pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin. Ini adalah studi kohort yang disesuaikan dengan kecenderungan pertama dari pengobatan sepsis di sebuah pusat yang sebelumnya mengoordinasikan uji coba terkontrol acak yang sangat penting untuk perawatan tersebut yang mana pendekatan ini mungkin berguna untuk terapi sepsis lainnya.