Jurnal Dr

Does Prolonged Initial Empirical Antibiotics Treatment (PIEAT) Increase Morbidity and Mortality in Preterm Infants <34 Weeks? Tariq Rushdi Alsafadi, Basslah Alotabi, Hibah Banahilah, Esra Bukhary, Shadi Gharrada, Abdulwahid Alghamdi, Mohammad Almohammal, Nawaf Alshumrani, Mohammad Alqasim, Shima Akhter Abdulkhahar

(JOURNAL READING)

Pembimbing: Dr.dr. Prambudi Rukmono, Sp.A (K)

Oleh: M. Panji Bintang Gumantara Rani Tiara Tri Lamtiur Pakpahan Zafira Pringgoutami

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN ANAK RSUD DR. H. ABDUL MOELOEK BANDAR LAMPUNG FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS LAMPUNG 2018

Apakah Terapi Inisial Antibiotik Empiris Jangka Panjang Meningkatkan Morbiditas dan Mortalitas pada Bayi Prematur <34 Minggu? Tariq Rushdi Alsafadi, Basslah Alotabi, Hibah Banahilah, Esra Bukhary, Shadi Gharrada, Abdulwahid Alghamdi, Mohammad Almohammal, Nawaf Alshumrani, Mohammad Alqasim, Shima Akhter Abdulkhahar NICU Department, East Jeddah Hospital, Al Sulimanyyah District, Jeddah, Kingdom of Saudi Arabia

Abstrak Latar Belakang: Antibiotik biasanya digunakan saat periode postnatal awal pada bayi preterm, penggunaannya secara berlebihan dapat mempengaruhi kolonisasi di usus dan meningkatkan resiko infeksi. Tujuan: Studi ini bertujuan untuk menentukan pengaruh penggunaaan antibiotik empiris jangka panjang dapat meningkatkan resiko enterokolitis nekrotikans (NEC), sepsis awitan lambat, dan kematian pada bayi dengan usia gestasi < 34 minggu. Tujuam kedua untuk mengungkapkan jika tingkat keparahan penyakit dan hasil uji laboratorium sepsis berpotensi menyebabkan penggunaan terapi antibiotik empiris jangka panjang. Desain: Studi ini merupakan studi retrospektif. Lokasi: Studi ini dilakukan pada 3 tempat Neonatal Intensive Care Unit (NICU). Materi dan Metode: Rekam medis NICU dari januari 2013 sampai maret 2017. Kriteria inklusi: (1) bayi preterm usia gestasi <34 minggu, (2) Penggunaan antibiotik sejak hari pertama post natal, (3) Kultur darah negatif, (4) Pasien bertahan hidup minimal ≥5 hari, (5) pasien terbebas dari NEC pada 4 hari pertama post natal, (6) pasien tanpa kelainan kongenital. Analisis Statistik: Analisis regresi logistik. Hasil: sekitar 587 neonatus. Rata-rata usia gestasi ± dengan standar deviasi (SD): 31.1 ± 2.8 minggu. Rata-rata berat bayi lahir ± SD: 1440 ± 380 gr. Rata-rata lama pemakaian antibiotik empiris ± SD: 7 ± 3.6 hari. Terapi antibiotik empiris jangka panjang meningkatkan resiko terjadinya NEC (odds rasio [OR]: 1,11 Interval Kepercayaan [CI]: 1.011-1.219), dan LOS (OR: 1,133 CI: 1,027-1,251), PIEAT tidak meningkatkan mortalitas (OR: 1.083 CI: 0.82-1.42), Hasil uji laboratorium yang meramalkan PIEAT sebagai penentu abnormalitas hitung jenis leukosit (OR: 1.078 CI: 1,012- 1,167) dan C reaktif protein (CRP) (OR: 1.15 CI: 1.0361,277). Indikator tingkat keparahan penyakit, frekuensi tinggi ventilator (OR: 0,956 CI: 0.826-1.106), dan penggunaan inotropik (OR: 1.108 CI: 0,95-1.22) tidak memprediksi terapi inisial antibiotik empiris jangka panjang (PIEAT). Kesimpulan: Penggunaan PIEAT minimal ≥ 4 hari pada pasien terduga sepsis awitan dini dengan hasil kultur darah negatif meningkatkan resiko NEC dan LOS pada bayi preterm ≤ 34 minggu. Abnormalitas hitung leukosit, trombositopenia, dan postif CRP pada 4 hari awal dengan hasil kultur darah negatif sangat berpotensi dalam penggunaan PIEAT. Kata Kunci: LOS, mortalitas, NEC, preterm ≤34 minggu, antibiotik jangka panjang

Pendahuluan Antibiotik adalah obat yang sangat sering diberikan pada neonatus di instalasi perawatan bayi. Terfokus pada resiko infeksi intrauterin yang dapat menimbulkan kelahiran prematur, ketuban pecah dini, dan korioamnionitis sering menjadi alasan penggunaan terapi inisial antibiotic empiris. Walaupun pemberian antibiotik pada bayi prematur harus berhati-hati, durasi pemberian sering sewenang-wenang, yaitu tidak berdasarkan hasil kultur positif tetapi berdasarkan persepsi klinisi sendiri akan resiko terjadinya infeksi. Penggunaan antibiotik spektrum luas secara intensif dapat berdampak serius, menimbulkan konsekuensi yang tidak diharapkan yaitu meningkatkan resiko resistensi antibiotik pada kasus sepsis dan meningkatkan resiko infeksi jamur. Pemberian terapi antibiotik memiliki konsekuensi tinggi pada minggu awal post natal sejalan dengan waktu kolonisasi bakteri di saluran cerna yang dapat menyebabkan NEC. Tujuan utama studi ini untuk menentukan apakah terapi antibiotik empiris jangka panjang dapat meningkatkan terjadinya NEC, LOS, dan kematian pada bayi prematur usia gestasi ≤34 minggu. Dan tujuan yang kedua untuk menentukan tingkat keparahan penyakit dan hasil uji laboratorium sepsis berpotensi dalam pemberian terapi inisial antibiotik empiris jangka panjang. Materi dan metode Sebuah penelitian retrospektif dari rekam medis untuk bayi prematur <34 minggu yang dirawat di tiga tempat Neonatal Intensive Care Units (NICU) mulai dari Januari 2013 hingga Maret 2017. Kriteria inklusi: : (1) bayi preterm usia gestasi <34 minggu, (2) Penggunaan antibiotik sejak hari pertama post natal, (3) Kultur darah negatif, (4) Pasien bertahan hidup minimal ≥5 hari, (5) pasien terbebas dari NEC pada 4 hari pertama post natal, (6) pasien tanpa kelainan kongenital.

Pengobatan inisial antibiotik empiris / Initial empirical antibiotic treatment (IEAT) didefinisikan sebagai antibiotik yang dimulai pada hari pertama pasca melahirkan. PIEAT didefinisikan sebagai ≥ 4 hari IEAT dengan hasil kultur darah awal steril. Durasi IEAT (DIEAT) merupakan jumlah hari pemberian sampai dengan antibiotik tidak dilanjutkan lagi. Untuk bayi dengan hasil kultur darah positif setelah 1 hari pasca kelahiran, DIEAT dihitung menggunakan tanggal hasil kultur positif pertama sebagai tanggal akhir. NEC didefinisikan sebagai stadium ≥2 sesuai dengan kriteria Bell yang dimodifikasi. LOS didefinisikan sebagai hasil positif pada kultur darah, urin, atau cairan serebrospinal setelah hari ketiga post natal. Data dikodekan dan dimasukkan menggunakan Excel 2013 dan SPSS versi 18. Data dirangkum menggunakan mean, standar deviasi (SD), dan jangkauan untuk variabel kuantitatif dan angka dan persen untuk variabel kualitatif. Perbandingan antar kelompok adalah menggunakan uji Chi-square untuk variabel kualitatif, sampel independen t-test untuk terdistribusi normal variabel kuantitatif, sedangkan tes Mann-Whitney digunakan untuk variabel kualitatif yang tidak terdistribusi secara normal. Analisis regresi logistik dilakukan untuk prediktor hasil neonatal NEC, kematian, dan LOS. Model regresi logistik termasuk variabel maternal, perinatal, dan neonatal, ditunjukkan sebelumnya dikaitkan dengan NEC dan kematian. Variabel-variabel ini termasuk: berat lahir (BB), usia kehamilan (GA), jenis kelamin, cara persalinan, ketuban pecah dini / premature rupture of membranes (PROM), yang didefinisikan sebagai pecahnya ketuban > 18 jam, hipertensi dalam kehamilan, kelahiran kembar dan asfiksia, dijelaskan sebagai Apgar skor <5 pada 5 menit. Sistem kultur darah diproses oleh BACTEC (Becton Dickinson, Sparks, Maryland, United statet). Untuk pengambilan darah dilakukan dengan mengambil 1 ml darah untuk kultur dari vena perifer menggunakan kateter vena atau arteri.

Regresi Logistik model termasuk dua faktor yang menilai tingkat keparahan penyakit dalam 4 hari pasca kelahiran: osilasi 1-frekuensi tinggi [HFO] ventilasi. Penggunaan 2-Inotrope. Termasuk juga tiga tes laboratorium sepsis dalam 4 hari pertama setelah melahirkan: 1abnormal jumlah sel darah putih (WBC), didefinisikan sebagai WBC> 19 atau <6 × 109 / L. 2-trombositopenia, didefinisikan sebagai jumlah trombosit <150 × 109 / L. 3-positif C-reaktif protein (CRP), didefinisikan sebagai CRP> 1 mg / dl. CRP menggunakan teknik aglutinasi lateks, WBC, dan trombosit jumlah diukur pada penghitung otomatis. Kami menggunakan model regresi logistik yang sama untuk menilai apakah tingkat keparahannya penyakit atau tes laboratorium sepsis bisa menjadi potensi menyebabkan penggunaan inisial antibiotic jangka panjang. Semua variabel itu dimasukkan sebagai variabel kategori kecuali untuk BB, GA, DIEAT, dan lamanya tinggal di rumah sakit. Hasil Sebanyak 854 rekam medis disaring, didapatkan 587 pasien memenuhi kriteria. Distribusi pasien dan jenis antibiotik di NICU tercantum dalam Tabel 1. Rata rata GA ± SD: 31,1 ± 2,8 minggu, berkisar 24 hingga 33 minggu, jumlah neonatus menurut usia kehamilan ditunjukkan dalam gambar 1. Berarti BB ± SD: 1440 ± 380 g, berkisar dari 500 hingga 2400 g. Berarti DIEAT ± SD: 7 ± 3,6 hari berkisar dari 3 sampai 33 hari, jumlah neonatus menurut DIEAT ditunjukkan pada Gambar 2. Rata-rata lama tinggal di rumah sakit ± SD: 29 ± 21 hari berkisar antara 5 hingga 212 hari, karakteristik pasien lainya tercantum pada Tabel 2.

Neonatus yang menerima PIEAT lebih cenderung memiliki GA lebih muda (P <0,001), BB lebih rendah (P = 0,001), berventilasi HFO (P = 0,032), menerima inotrope (P = 0,008), memiliki jumlah WBC abnormal (P = 0,004), CRP positif (0,005), dan menderita NEC (P = 0,018). Dengan regresi logistik biner multivariat, DIEAT (P = 0,028), lama tinggal di rumah sakit (P = 0,004), dan jumlah WBC abnormal (P = 0,042), secara signifikan memprediksi NEC. Dengan bertambahnya hari IEAT, kemungkinannya NEC meningkat (rasio odds [OR]: 1,11, interval kepercayaan [CI]: 1.011–1.219). Hanya DIEAT yang secara signifikan memprediksi LOS (P = 0,013), Dengan bertambahnya hari IEAT, kemungkinan LOS meningkat (OR: 1,133 CI: 1,027-1,251).GA (P = 0,028), lama tinggal di rumah sakit (P = 0,002), kehamilan multipel (P = 0,039), secara signifikan memprediksi kematian, tetapi tidak pada DIEAT (P = 0,566) [Tabel 3].

Tes laboratorium sepsis yang memprediksi PIEAT adalah jumlah WBC abnormal (OR: 1.078 CI: 1.012–1.167 P = 0,022) dan CRP positif (OR: 1,15 CI: 1,036–1,277 P = 0,009) tetapi tidak trombositopenia (OR: 1,03 CI: 0,95–1.11 P = 0,39). Indikator tingkat keparahan penyakit, Ventilasi HFO (OR: 0,956 CI: 826–1,106 P = 0,546), dan penggunaan inotrope (OR: 1,108 CI: 0,95–1,22 P = 0,214) tidak memprediksi PIEAT. Pembahasan Penelitian ini menunjukkan sebuah hubungan antara PIEAT dan kejadian NEC dan LOS pada bayi-bayi prematur <34 minggu, yang mungkin dapat dijelaskan melalui terganggunya kolonisasi dari perkembangan saluran gastrointestinal. Meskipun tidak diketahui sejauh mana paparan antibiotik dapat mengganggu kolonisasi dari perkembangan pada saluran gastrointestinal bayi, bayi prematur memiliki mikroflora usus yang berbeda dibandingkan bayi yang sehat dan bayi cukup bulan. Selain itu, beberapa observasi menyarankan pentingnya kolonisasi gastrointestinal untuk kesehatan bayi prematur. Hasil kami menunjukkan adanya abnormal dari hitung sel darah putih, trombositopenia, dan C-reactive protein yang positif dalam 4 hari pertama dengan kultur darah negatif yang berpotensi penyebabnya dari PIEAT; hal ini dapat dijelaskan dari sensitivitas satu kultur darah untuk mendeteksi bakterimia neonatal sekitar 90%, tetapi belum 100% dimana mungkin menjadi alasan dokter memberikan durasi antibiotik sampai tes laboratorium sepsis menjadi normal. Banyak tes penunjang yang dapat membantu dalam memprediksi sepsis (fase reaktan akut, sitokin, dan prokalsitonin). Angka dari fase reaktan akut digunakan dalam mengidentifikasi sepsis bayi baru lahir. Kebanyakan dari tes ini sangat sensitif; Namun mereka tidak memiliki spesifitas, menghasilkan nilai prediksi yang buruk. Sitokin tidak digunakan secara rutin

dikarenakan harga yang mahal dan tidak ada biomarker tunggal atau panel dari tes ini yang cukup sensitif untuk mendeteksi sepsis pada neonatus. Meskipun prokalsitonin adalah marker yang menjanjikan, tampaknya tidak cukup dapat diandalkan sebagai satu-satunya atau indikator diagnostik utama untuk sepsis neonatal, dan pada saat ini tidak rutin tersedia di laboratorium rumah sakit. Sistem otomatis untuk memonitoring berkelanjutan dari kultur darah telah mempersingkat waktu untuk mengindentifikasi kultur darah positif. Dalam kebanyakan kasus sepsis neonatus, kultur darah akan positif dalam 24-36 jam. Hasil yang kami dapat konsisten dengan penelitian lainnya, Cotten et al. Menemukan kemungkinan dari NEC atau kematian dan peluang kematian yang meningkat dengan PIEAT ≥5 hari, dan kecenderungan peningkatan peluang ditunjukkan pada NEC. Sebuah asosiasi signifikan menemukan hubungan antara antibiotik empiris ≥4 hari dan kombinasi keluaran LOS dan kematian dalam 4039 berat bayi lahir rendah (BBLR). Kuppula et al. Melaporkan peningkatan kemungkinan terjadinya LOS, dan hasil gabungan dari LOS, NEC, atau kematian dengan tiap penambahan hari dari IEAT seperti pada PIEAT ≥5 hari dalam 365 berat bayi lahir sangat rendah (BBLSR). Alexander et al. Menemukan bahwa paparan antibiotik >10 hari meningkatkan risiko dari perkembangan NEC hampir 3x lipat dalam studi kasus kontrol. Shah et.al. melaporkan PIEAT dari ≥4 hari pada prematur <28 minggu meningkatkan kemungkinan dari LOS. Abdel Ghany et al. Menemukan pada setiap pengobatan empiris perhari berhubungan dengan meningkatnya kemungkinan dari kematian, NEC dan gabungan antara NEC atau kematian dari 207 BBLSR. Hasil yang kami dapatkan tidak menunjukkan hubungan antara PIEAT dan keparahan penyakit dimana konsisten dengan penelitian cohort Cordero dan Ayres dimana 742 bayi BBLR dengan kultur darah steril awal, 60% menerima antibiotik empiris >3 hari. Mereka menyimpulkan bahwa keputusan tersebut diambil untuk memperpanjang durasi terapi antibiotik berdasarkan keputusan institusional, bukan berdasarkan keparahan penyakit.

Penelitian kami merupakan pelopor pada prematur yang lebih tua (<34minggu) pada penelitian kohort, perbedaan regimen dari antibiotik profilaksis digunakan di NICU, dimana menunjukkan PIEAT tidak berhubungan antara regimen spesifik. Kelemahan penelitian ini adalah metode retrospektif dan tidak termasuk semua faktor risiko dari NEC dan LOS seperti tipe dari pemberian susu, garis sentral, penggunaan antasid dan steroid antenatal. Kesimpulan PIEAT ≥4 hari untuk suspek sepsis awitan dini dengan hasil kultur darah awal negatif meningkatkan risiko dari NEC dan LOS pada bayi prematur <34 minggu. Nilai abnormal hitung sel darah putih, trombositopenia, dan C-reactive protein yang positif dalam 4 hari pertama dengan kultur darah awal yang negatif berpotensi menyebabkan terjadinya PIEAT. Penelitian lebih lanjut menunjukkan, lebih baik untuk memahami respon inflamasi neonatal terhadap sepsis, mungkin dapat menyebabkan hasil identifikasi yang sensitif dan marker spesifik dari inflamasi atau tes cepat agar mengetahui perkembangan dari patogen spesifik untuk deteksi awal dari sepsis neonatal. Dengan marker sensitif dan spesifik untuk infeksi bakteri sistemik, managemen sepsis neonatal akan diubah secara signifikan sehingga terapi antimikrobial dapat dengan aman digunakan pada bayi dengan sepsis yang tidak pasti.

ANALISIS JURNAL CRITICAL APPRAISAL

A. ANALISIS VIA 1. Validity 

Publisher: Jurnal dengan judul “Does Prolonged Initial Empirical Antibiotics Treatment (PIEAT) Increase Morbidity and Mortality in Preterm Infants <34 Weeks?” dipublikasikan pada Journal of Clinical Neonatology 2018 oleh WOlters Kluwer. Jurnal dipublikasikan pada volume ke 7 pada tahun 2018 pada halaman 116-120.



Desain penulisan: Merupakan studi retrospektif yang menelusuri faktor-faktor dan kemungkinan terjadinya keadaan yang dimaksud saat ini.



Tujuan: Untuk menentukan apakah penggunaan setapi antibiotik empiris jangk apanjang dapat meningkatkan resiko terjadinya NEC, LOS, dan kematian pada bayi prematur usia gestasi ≤ 34 minggu.



Metode: Catatan medis NICU dari januari 2013 sampai maret 2017. Kriteria inklusi: (1) bayi preterm usia gestasi <34 minggu, (2) Penggunaan antibiotik sejak hari pertama post natal, (3) Kultur darah negatif, (4) Pasien bertahan hidup minimal ≥5 hari, (5) pasien terbebas dari NEC pada awal 4 hari post natal, (6) pasien tanpa kelainan kongenital

2. Importancy Antibiotik biasanya digunakan secara dini pada periode pasca kelahiran bayi prematur; penggunaannya yang berlebihan dapat mempengaruhi kolonisasi usus dan meningkatkan risiko infeksi invasif. Jurnal Does Prolonged Initial Empirical Antibiotics Treatment Increase Morbidity and Mortality in Preterm Infants <34 Weeks dinilai penting dengan beberapa poin sebgai berikut: Bagi klinisi 

Jurnal ini dapat digunakan sebagai wadah dalam menambah wawasan klinisi terkait tentang pemberian inisial antiobiotik empiris jangka panjang pada bayi prematur <34 minggu



Jurnal ini dapat memicu awareness bagi klinisi bahwa pemakaian jangka panjang atau repetitif dari antibiotik dapat menimbulkan beberapa efek samping pada bayi prematur <34 minggu

Bagi peneliti 

Jurnal ini dapat digunakan sebagai acuan atau studi pustaka dalam melakukan penelitian terkait dengan pemberian inisial antibiotik empiris yangka panjang dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas pada bayi premature.

3. Applicability 1. Apakah hasil penelitian dapat diterapkan di Indonesia? Ya. Berdasarkan hasil Survei Demografi dan Kesehatan Indonesia (SDKI) tahun 2012 dalam profil kesehatan Indonesia tahun 2014 menunjukkan Angka Kematian Neonatus (AKN) di Indonesia sebesar 19 per 1.000 kelahiran hidup. Pada negara berkembang termasuk Indonesia, peresepan antibiotika umumnya didasarkan pada pengalaman klinis, hal ini disebabkan keterbatasan fasilitas dan dana. Sebagian besar antibiotika yang digunakan adalah antibiotika spektrum luas dan pola sensitivitasnya belum diketahui (Fitriani, 2011). 2. Apakah hasil penelitian dapat diterapkan di RSAM? Ya. Sepsis neonatorum berhubungan dengan peningkatan mortalitas dan morbiditas termasuk gangguan perkembangan saraf dan lama rawatan berkepanjangan di rumah sakit. Untuk mencegah hal tersebut, klinisi biasanya memberikan terapi antibotik awal secara empirik menunggu hasil kultur dalam neonatus yang suspek sepsis. Namun, terapi ini harus direeva-lusi setiap 48 jam oleh karena risiko terapi dengan durasi yang panjang berkaitan dengan peningkatan risiko enterokolitis nekrosis dan kematian, sehingga penggunaan antibiotik empiris dapat dilakukan dimana pemberiannya dilakukan selama 3 hari kemudian di evaluasi kembali apakah antibiotik harus diganti ke tahapan pemberian antibiotik lanjutan (Hayatullah et al., 2017). 3. Apakah penelitian ini dapat diterapkan pada pasien? Ya. Penelitian (Roeslani, 2013) menunjukkan bahwa usia gestasi <37 minggu dan nilai APGAR rendah merupakan faktor risiko independen berdasarkan analisis multivariat terhadap terjadinya sepsis neonatorum awitan dini. Pemberian antibiotik empiris dapat diterapkan dengan memperhatikan lamanya pemberian antibiotik dan

efek samping dari pemberian antibiotik tersebut. Bakteremia tanpa fokus infeksi yang teridientifikasi disarankan untuk diberikan terapi selama 10 hari, meningitis tanpa komplikasi membutuhkan terapi minimal 14 hari, dan mencapai 21 hari pada meningitis yang disebabkan oleh bakteri Gram negatif (Hayatullah, 2017).

B. ANALISIS PICO Jurnal ini telah menjawab pertanyaan dasar sebagai berikut: 1. Problem Masalah utama yang ditampilkan dari jurnal ini adalah terapi inisial antibiotik empiris jangka panjang dapat meningkatkan morbiditas seperti NEC dan sepsis awitan lambat, serta kematian pada bayi prematur <34 Minggu. 2. Intervention Jurnal ini merupakan penelitian retrospektif dari rekam medis untuk bayi prematur <34 minggu yang dirawat di tiga tempat Neonatal Intensive Care Units (NICU) mulai dari Januari 2013 hingga Maret 2017. Jurnal ini mengamati penggunaan PIEAT minimal ≥ 4 hari pada pasien terduga sepsis awitan dini dengan hasil kultur darah negatif apakah meningkatkan resiko NEC dan LOS, serta kematian pada bayi preterm ≤ 34 minggu 3. Comparison Pada penelitian ini terdapat perbandingan pengaruh variabel independen yaitu berat lahir (BB), usia kehamilan (GA), jenis kelamin, cara persalinan, ketuban pecah dini / premature rupture of membranes (PROM), yang didefinisikan sebagai pecahnya ketuban > 18 jam, hipertensi dalam kehamilan, kelahiran kembar dan asfiksia, tes laboratorium sepsis, durasi IEAT (DIEAT) dengan kejadian LOS, NEC, dan kematian pada bayi prematur < 34 minggu.

4. Outcome Hasil dari penelitian ini menunjukkan dengan bertambahnya hari IEAT dapat meningkatkan kemungkinan NEC dan LOS, namun tidak memengaruhi kematian secara signifikan.

Sumber: Fitriani VY, 2011. Kelompok bidang ilmu farmasi klinis. Studi penggunaan antibiotik pada neonatus di NICU RSAL dr. Ramelan Surabaya. J. Trop. Pharm. Chem. Vol 1. No. 2. Hayatullah MK, Tjipta GD, Sianturi P, Azlin E, Lubis BM, Syamsidah, et al. 2017. Majalah Kedokteran Nusantara. Terapi antibiotika empiris pada neonatus. Vol 50. No. 2. Roeslani RD, Amir I, Nasrulloh MH, Suryani. 2013. Departemen Ilmu Kesehatan Anak RSCM. Penelitian awal: Faktor risiko pada sepsis neonatorum awitan dini. Vol. 14. No. 6.