Glomerulopatia Cu Leziuni Minime

GMP cu leziuni minime Prof. Dr. M. Voiculescu

Centrul de Medicina Interna – Nefrologie Institutul Clinic Fundeni

Glomerulopatia cu leziuni minime Definitie un grup de glomerulopatii cu aspectmicroscopic optic aparent normal sau cu leziuni minore. 3 sindroame anatomoclinice: 1. GMP cu leziuni minimale (s. nefrotic cu leziuni minimale; nefroza lipoida; b. podocitelor). 2. Glomeruloscleroza focal segmentala 3. GMP cu hipercelularitate mesangiala M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime 1. GMP cu leziuni minimale Definitie: - GMP cu leziuni minime caracterizata clinic prin s. nefrotic cu raspuns in majoritatea cazurilor favorbil la corticosteroizi.

Epidemiologie: - sexul: M > F 2 / 1 - varsta: 80 % < 6 ani (mediana = 2 - 4 ani): - 85 % din s. nefrotic al copilului M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Frecvent GMPLM in cadrul s. nefrotic 120 100

96%

80 60

<50%

40 20%

20 0 6ani

10ani

40ani

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Cauzele sindromului nefrotic (1) A ) Boli genetice 1. Sindrom nefrotic tipic

4. Tulburari metabolice cu / fara sindrom nefrotic > Tipul finlandez de s. nefrotic congenital

> Sindrom Algille > Deficienta antitripsinei α -1 > Boala Fabry Acidemie glutarica 2. Proteinurie cu / fara sindrom nefroticBoala cu depozite de glicogen Sindrom Hurler > Sindrom unghie - rotula Tulburari lipoproteice > Sindromul Alport Citopatii mitocondriale 3. Sindroame multisistemice cu / fara Siclemie > GSFS Scleroza difuza mesangiala S. Denys - Drash Displazia imuno-osoasa Schimke

sindrom nefrotic

Sindrom Gallway-Mowat Boala Charcot-Marie-Tooth Sindrom June Sindrom Cockayne S. Laurence-Moon-Biedl-Bardet

Glomerulopatia cu leziuni minime Cauzele sindromului nefrotic (2) nefrotic idiopatic B) Sindrom C) Sindrom nefrotic secundar 1. Infectii Hepatite tip B, C HIV-1 Malarie Sifilis Toxoplasmoza

2. Medicamente / droguri

3. Tulburari alergice si imunologice Boala Castelman Boala Kimura Intepatura de albina Alergeni alimentari

4. Asociat cu boli malignizate Limfom Leucemie

Penicilamina Aur 5. Hiperfiltrare glomerulara Antiinflamatoare non-steroidiene Oligomeganefronie Pamidronat Obezitate morbida Interferon Adaptare la reductia nefronului Mercur Heroina Litiu

Glomerulopatia cu leziuni minime

Sindromul nefrotic la copii datorat tulburarilor genetice cu defect Gene Nume podocitar. Locatie Tip transmitere Boala renala 1. Sindrom nefrotic steroido-rezistent NPSH1 NPSH2 FSGS1 FSGS2 WT1 LMX1B SMARCAL1

Nefrina Podocina α - acetina-4 (α ACT4) Necunoscut Gena tumorala supresoare Wilms Proteina LIM homoeodomeniu SW1/SNF2-inrudit, asociat matrita, regulator acrinadependent al cromatinului subfamilie A- ca 1

19q13.1 1q25 19q13

Recesiv Recesiv Dominant

11q21-22 11q13

Dominant Dominant

9q34 2q35

Dominant Recesiv

S. n. cong. finland GSFS1 GSFS1 GSFS S. Denys-Drash cu scleroza mezangiala difuza S. Frasier cu FSGS S. unghie – rotula

2. Sindrom nefrotic steroido-responsiv Necunoscuta

Necunoscut

Necunoscuta

Recesiv

SNLM

Glomerulopatia cu leziuni minime Examen morfologic - Microscopie optica: -

tipic glomerulii par normali uneori ansele glomerulare au aspect rigid celulele mezangiale apar hipertrofiate mezangiumul poate fi largit celulele tubulare contin picaturi citoplasmatice hialine

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Examen morfologic

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Examen morfologic

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Examen morfologic

- Imunohistologie: - coloratiile raman de obicei negative - in 20-30% din cazuri sunt prezente depozite IgM si IgG (depozitele IgA si C3 caracterizeaza GMP Berger)

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Imunofluorescenta

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Examen morfologic - Microscopie electronica - evidentiaza modificarile caracteristice - piciorusele si fanta de filtrare dispar - podocitele sunt hipertrofiate si au un numar crescut de vacuole - MBG prezinta zone focale granulare si de ingrosare, subtire sau de rasucire - in mesangium si subendotelial sunt przente depozite dense, mici, fara material imunologic - lumenul capilar contine depozite de fibrina M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Microscopie electronica

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Microscopie electronica

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Microscopie electronica

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Microscopie electronica

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Microscopie electronica

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Microscopie electronica

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Variante histologice ultrastructurale - Forma cu hipercelularitate mezangiala - peste 3 elemente celulare mezangiale - cresterea celulelor mezangiale cu 30% - raspunsul initial la cortizon: redus

- Forma cu depozite IgM - depozite mezangiale cu IgM - hematuie > proteinurie - rezistenta / dependenta fata de cortizon

- Forma cu depozite IgG, C1q si IgA - depozite mezangiale cu IgG si C1q - raspunsul la corttzon: bun dar tarziu - pognosticul: bun M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Patogenie (1) 1. Proteinuria este rezultatul pierderii barierei selective electronegative anionice a MBG - studii de clearance fractionat cu macromolecule incarcate electric diferit au aratat ca: - proteinuria este selectiva: se pierd particole mici electro + si - este efectul pierderii barierei electrostatice negative - sita anionica este localizata in lamina rara EXT podocitara > INT

- stratul polianionic este format din: - proteoglicani:

- contin: heparansulfat M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Celule epiteliale Podocite Celule endoteliale

GMB

Retea de colagen tip IV Promot or NC 1

Molecule de colagen tip IV

Hexamer

7s Dimer

Monomer α 3(IV)NC 1

Diagrama structurii membranei bazale

Glomerulopatia cu leziuni minime Arhitectura porului de filtrare

x x x x x x x x

Fanta interpodocitara Proteina Nefrinã Por filtrare X

x x x x x x x

Spacer Nefrinã Punte bisulfidica Fibronectin Membrana Membrana ã Modul Ig proces podocit proces podocit

Glomerulopatia cu leziuni minime MODELUL SCHEMATIC AL DIAFRAGMEI PORULUI 110 Å

70 Å 110 Å 40 X 140 Å

390 Å

Glomerulopatia cu leziuni minime Patogenie (2) 1. Pierderea stratului anionic este rezultatul actiunii mai multor factori: - idiopatic - ereditari - castigati: -

imunologici metabolici infectiosi medicamente factori fizici M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime 1. Patogenia sindromului nefrotic idiopatic 2. Gene de progresiune a bolii (MCNS → FSGS)

1. Gene care confera susceptibilitate HLA Etnicitate Apolipoproteine Paraoxonaze Citokine si receptori Factor modificator de activare plachetar Altele

Angiotensin convertaza Raspuns imunosupresiv Susceptibilit proteinurica Susceptibilitate scleroza Citoschelet α -actinin-4, CD2-AP

Factor circulator de permeabilitate

Celule T

Podocina (proteina membranei podocitare)

+

-

Nefrina (proteina porului diafragmei)

Factor inhibitor de permeabilitate

β -4 integrina

(molecula de adeziune matriceala extracelulara)

Proteinele membranei bazale

Proteina nucleara

Proteinurie

The slit diaphragm of podocytes is a specialized cell junction with signaling properties

Signaling

Nephrin

Neph 1

Nephrin and Nephr1 are adhesion proteins of Ig superfamily

Nephrin

Neph 1

Signaling at the slit diaphragm AKT

P

cell survival transcriptional regulation

MAPK

polarity signaling CbI

endocytosis Endo Syn

actin remodeling

Cort TRP

CD2AP

ZO-1

Podocin

mechanosensation Fyn

PI3 kinase

Glomerulopatia cu leziuni minime Patogenie s. nefrotic secundar (3) 1. Participa mecanisme imunologice - alterarea numarului limfocitelor T - cresterea CD8 - scaderea CD4

- alterarea functiei limfocitelor T (supresia blastogenezei) - alterarea functiei magrofagelor / monocitelor - scaderea IL -1 - cresetrea tromboxanului A2

- limfokinele - factor solubil supresor al raspunsului imun - cresc permeabilitatea MBG - reduc stratul polianoic MBG

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Patogenie (4) - factorul permeabilitatii vasculare (Sobel) - imunitate umorala -

IgG ↓ IgM ↑ IgE ↑↑ CIC ↑ C1q ↓

- relati cu sistemul HLA - HLA – B8 - HLA – DR7; - DR8; B12 M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Clinic: - Edeme: periorbitale - Proteinurie masiva, > 3,5g/zi (>20g/zi) - Raport proteinurie / creatinina > 2 (normal <0,2) - selectiva (IgG/transferina <0,2) - Hipolbuminemie severa < 2g% - Hipercolesterolemie - Microhematurie (13-16%) - HTA (6-14%) - Hipovolemie - Raspuns favorabil la corticosteroizi: - 95% raspuns complect, dintre care: - fara recaderi = 16-20% - cufrecvente recaderi = 80-84% dintre care: recaderi rare 30%, 70%

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Evolutie: - remisiune permanenta = 85% - recaderi: 12% - insuficienta renala: 3%

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Evolutie 100% 95% Raspund la 8 saptamani

5% Nu raspund

(75% la 2 sapt., 25% la 8 sapt.)

10% Raspund sustinut

90% Recad

PBR

50% 40% Recaderi rare Recaderi frecvente (2 la 6 luni)

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Diagnostic -

Proteinurie glomerulara selectiva izolata Varsta tanara (< 6ani) Sediment urinar sarac HTA rara Insufucuenta renala rara

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Alte forme 2. Proteinurie izolata: - < 2g/zi; fara edeme si fara hipoalbuminemie

3. Hematurie pura: - micro sau macroscopica - hematii dismorfice

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Tratament 1. Tratamentul complicatiilor 3. Tratamentul patogenic s. nefrotic - corticosteroizi: -

malnutritia proteica edemele hiperlipidemia hipercoagulabilitatea infectiile carentele de: Fe, Ca, vitamina

2. Tratamentul etiologic

- 60 – 80 mg/M2/zi oral, 4 sapt. urmate de 40mg/M2/zi oral, alte 4 sapt. - raspund: copii = 90%, adulti = D60-90%

- Imunosupresive:

- pentru acei care recad, nu raspund sau raman dependenti - Ciclofosfamida – Clorambucil M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Etiologie: 1. Primitiv - majoritatea cazurilor

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime Etiologie: 2. Secundar - medicamente -

saruri de aur litium diclofenac, piroxicam antibiotice (rifampicina) trimethadione probenecid

- neoplazii - limfom Hodgkin si nonHodgkin - carcinom bronsic - carcinom pancreatic

- boli renale - nefroptia IgA (B. Berger) - DZ1 si 2

- boli diverse - HIV - stenoza arterei renale - alergiile la polen

M. Voiculescu - 2002