Curs .pdf

DEMENŢA

•În timp ce boala Alzheimer (AD) reprezintă etiologia predominantă a demenţelor, diagnosticul diferenţial este adesea complicat de faptul că sunt prezente şi caracteristici ale altor tipuri de demenţă, cum ar fi demenţa vasculară (VaD) sau demenţa cu corpi Lewy (LBD), după cum rezultă din diagrama de mai jos.

•Având în vedere că o etologie mixtă nu este neobişnuită în cazul demenţei, în multe cazuri se poate stabili un diagnostic corespunzător pentru gestionarea clinică pe baza simptomelor şi semnelor clinice. Mai jos este prezentată o comparaţie a tipurilor majore de demenţă.

Simptom

Boala Alzheimer

Demenţă vasculară

Corpi difuzi

Agitaţie psihomotorie

+++

+++

+++

+

Comportament agresiv

++

++

++

+

Iluzii

++

++

+++

+

Halucinaţii

+

+

+++

-

Depresie

++

+++

++

+

Anxietate

++

+++

+

+

++

+++

++

++++

++

++

++

+++

+

+

+

+++

+

+

+

+++

Apatie/ încetinite

reacţii

Modificări somnului

ale

Modificări apetitului alimentar

ale

Dezinhibiţie sexuală

Lewy

Demenţă frontotemporală

Boala Alzheimer Fiziopatologie, aspecte clinice şi tratament

Primul pacient diagnosticat cu boala Alzheimer de dr. Alois Alzheimer în 1907 Analiza ulterioară a cazului a arătat că de fapt pacientul avea atât boala Alzheimer cât şi boala Parkinson

Vasculară Altele 7% 10% Demenţa cu corpi Lewy Boala Parkinson 23% Boala Alzheimer 60%

Martor

Boala Alzheimer

Neuropatologia bolii Alzheimer

Relaţia complexă între neuropatologie, funcţionalitate şi anatomie Leziuni sinaptice

Pierdere neuronală Astroglioză Microglioză

Disfuncţie cognitivă/motorie

Depozite de amiloid Formarea plăcii Neurofilamente

Pierderile sinaptice în boala Alzheimer: Ultimii 20 de ani Studiile imunochimice şi ultrastructurale indică o pierdere de 20-42% a terminaţiilor presinaptice în boala Alzheimer.

Pierderea sinaptică este un eveniment PRECOCE care debutează în hipocamp, urmat de cortexul frontal, temporal, cingulat şi parietal. Pierderea precoce a sinapselor urmărind tiparele anatomice cunoscute de denervare a fost observată la modelele animale experimentale.

A

Fără demenţă

B

C

Precoce

Intermediar

D

Avansat

• Impachetarea deficitară a proteinelor • Excitotoxicitatea • Inflamaţia • Procese apoptosis-like

Împachetarea deficitară a proteinelor şi mecanismele de apărare celulară Boala Alzheimer Encefalopatiile transmisibile spongiforme (TSEs) Boala Creutzfeldt-Jacob (CJD) Sindromul Gertmann-Straussler-Sheinker (GSS) Insomnia fatală familială (FFI) Boala Parkinson Boala Huntington Tulburari datorate deficitului de serpină polineuropatia amiloidă Amiloidoza datorată hemodializei

Împachetarea deficitară a proteinelor şi mecanismele de apărare celulară Tablou clinic diferit Proteine diferite Mecanisme comune: Structura proteică de α helix (antiagregantă, solubilă în detergent, sensibilă la proteoliză) - β (abilitatea de a forma structuri fibrilare, parţial resistente la proteoliză, insolubilitate în detergenţi non- denaturanţi - acumulare de agregate în diferite zone şi ţesuturi)

Carrell, R. W and Lomas, D. A. (1997) Lancet 350, 134-138. Soto, C. (2001) FEES Lett. 498, 204-207. Dobson, C. M. (1999) Trends Biochem. Sa. 24, 329-332. Soto, C. (2003) Nature Rev. Neurosd. 4, 49-60

Împachetarea deficitară a proteinelor şi mecanismele de apărare celulară

Consecinţe  moarte celulară apoptosis-like Densitatea celulară depinde de eficienţa mecanismelor de împachetare şi degradare a proteinelor

Beranger, P., Mange, A., Goud, B., and Lehmann, S. (2002) j. Biol. Chem. 277, 38972-38977. Singh, N., Zanusso, G., Chen, S. G., Fujioka, H., Richardson, S., Gam-betti, P., and Petersen, R. B. (1997) j. Biol, Chem. 272, 2X461-28470. Jin, T., Gu, Y., Zanusso, G., Sy, M., Kumar, A., Cohen, M., Gambetti, P., and Singh, N. (2000) /. Biol Chem. 275, 38699-38704, Zanusso, G., Petersen, R. B,, Jin, T., [ing, Y,, Kanoush, R., Ferrari, S., Cambetti, P., and Singh, N. (1999) J.Biol.Chem. 274, 23396-23404. Negro, A., Ballarin, C., Bertoli, A,, Massimino, M. L., and Sorgato, M. C. (2001) Hoi Cell Neurosci. 17, 521-538.

Mecanisme neurodegenerative în boala Alzheimer Acumularea precoce a unor mici conglomerate de A mai degrabă decât a plăcilor de amiloid. Plăcile sunt cauza leziunilor sinaptice

Amyloid plaque

APP

APP

De la adult la copil Stadiul Alzheimer

Stadiile dezvoltă dezvoltării normale Vârsta aprox. Abilităţi achiziţionate 1. Adult in vârstă Normale pt vârstă 2. Adult matur Abilităţi normale 3. Adult tânar Poate îndeplini sarcini complexe 1. 7 ani Poate îndeplini sarcini simple din adolescenţa 5.

5-7 ani

6.

a. 5 ani b. 4 ani c. 4 ani d. 36-54 luni

1.

Selecţia adecvată a hainelor

Îmbrăcare adecvată Face duş Merge la toaletă Controlul sfincterian urinar e. 24-36 luni Controlul sfincterian anal a. 15 luni Spune 5 sau 6 cuvinte b. 12 luni Spune un cuvânt c. 12 luni Poate sa meargă c. 6-9 luni Poate sa stea in picioare e. 8-16 saptamani Poate să zâmbească

Pierderea abilitatilor la adulţi • Adult normal Fără declin cognitiv • Adultul normal vârstnic Uită puţin 1. BA Borderline Nu poate să îndeplinească sarcini complexe BA stadiu precoce Nu poate să işi gestioneze finanţele 1. BA moderată Nu îşi poate selecta hainele 2. BA severă a. Nu se poate imbrăca b. Nu poate regla duşul c. Nu poate folosi toaleta fără ajutor d. Pierde controlul urinar e. Pierde controlul anal 1.

BA stadiu tardiv . Vorbeste mai puţin de 5 sau 6 cuvinte b. Pronunţă doar un cuvânt c. Nu poate merge d. Nu poate sta în picioare e.Nu poate zâmbi

Imagistica functională la creierul normal, creierul în BA stadiul tardiv şi creierul normal la copil

Strategii de intervenţie în demenţe Funcţie cognitivă normală

Prevenţie primară

Epidemiologie -factori de risc

DCU

Demenţă

Prevenţie secundară

Prevenţie terţiară

Biologia moleculară -patogeneza

-substraturi patologice

DCU = Disfuncţie cognitivă usoară

Strategii de intervenţie Strategiile de tratament sunt clasificate in funcţie de mecanismele de acţiune şi eficienţă: -

Simptomatice -

modificarea funcţiei cerebrale fără

influenţarea progresiei bolii ; -

Care modifică boala – intervenţie semnificativă în

evenimentul patogenetic; -

Preventive – intervenţie semnificativă care modifică

apariţia bolii.

Tratamentul simptomatic • Tratamentele actuale sunt în general simptomatice, bazate pe deficitul de substituenţi ai neurotransmiţătorilor ( de ex. acetilcolina).

• Eficienţa inhibitorilor de acetilcolinesterază (AchEI) a fost evaluată în legatură cu trei simptome cheie in BA: cogniţia, comportamentul şi activităţile de zi cu zi, cât şi ameliorarea scurtă a simptomelor până la 1 an (Winblad B.K. et al. 2001)

Tratamentul simptomatic • Până acum sunt cinci medicamente aprobate de Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul BA probabile, dar numai patru dintre ele sunt folosite în mod regulat. • Acetilcolina este implicată în multe aspecte ale cogniţiei, inclusiv memoria şi atenţia.

Tratmentul simptomatic

• Tacrine (Cognex) afost primul preparat aprobat şi a ocupat primul loc în tratamentul BA (toxicitate hepatică)

(QID) dosing = 4-times-daily

Inhibitorii acetilcolinesterazei

• Donepezil (Aricept) a fost următorul inhibitor al acetilcolinesterazei aprobat de FDA şi a devenit disponibil de la mijlocul anilor 1990. Este un medicament care poate fi administrat într-o singură doză în fiecare zi şi nu necesită monitorizare prin probe de laborator.

Inhibitorii acetilcolinesterazei

• Au fost realizate o serie de studii în legatură cu eficienţa donepezil şi majoritatea au arătat o imbunătăţire modestă a funcţiilor cognitive, măsurată utilizând scale cum ar fi Alzheimer's Disease Assessment Scale—Cognitive Subscale (ADAS-Cog) şi Clinician's Interview-Based Impression of Change (CIBIC Plus). Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al. Practice parameter: Management of dementia (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology 2001;56:1154-1166

Inhibitorii acetilcolinesterazei

• Medicamentul a fost aprobat în BA usoară sau moderată şi durata răspunsului a fost documentată pana la 52 de saptamani. • Este nesigur dacă beneficiul propriu-zis persistă mai mult decât atât, dar studiile iniţiale pe 24 de săptămâni au fost extinse la 52 de săptămâni.

Inhibitorii acetilcolinesterazei

• Studiile au indicat că la întretuperea tratamentului cu donepezil, nivelul de performanţă a pacientului revine la cel anterior tratamentului. • Aceasta arată că donepezil are un efect simptomatic asupra bolii, dar nu influenţează procesul fiziopatologic de bază.

Inhibitorii acetilcolinesterazei Rosier M, Anand R, Cicin-Sain A, et al. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease: international randomised controlled trial. Br Med J 1999;318:633-638

Alt inhibitor de acetilcolinesterază, rivastigmine (Exelon) a fost de asemenea aprobat de FDA.

• Rivastigmine este un inhibitor pseudo-ireversibil al acetilcolinesterazei şi butirilcolinesterazei - disociază încet de enzimă.

• Efectul rivastigminei asupra scalelor ADASCog şi CIBIC Plus este aproximativ identic cu cel al donepezil.

Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al. Practice parameter: Management of dementia (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology 2001;56:1154-1166

• Al patrulea inhibior al colinesterazei, galantamina (Reminyl, Razadyne) este un inhibitor reversibil al colinesterazei dar acţionează şi pe receptorii nicotinici. • Efectul galantaminei pe scala ADAS-Cog şi CIBIC Plus este similar cu a donepezilului şi rivastigminei.

• Într-un studiu s-a demonstrat efectul pozitiv al galantaminei asupra activităţilor zilnice şi comportamentului. Tariot PN, Solomon PR, Morris JC, et al. A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. Neurology 2000;54:2269-2276

• Memantine (Namenda), a fost aprobat recent de FDA pentru tratamentul BA forma moderată şi severă. Medicamentul poate fi folosit în asociere cu inhibitorii acetilcolinesterazei dar nu are efect asupra procesului patologic de bază.

• Atât efectele asupra cogniţiei şi comportamentului, cât şi reacţiile adverse sunt similare.

• Costul zilnic al acestor medicamente este aproximativ egal. Deşi efectele sunt modeste, ele îmbunătăţesc funcţiile cognitive la pacienţii cu BA. În consecinţă, ele reprezintă tratamentul recomandat pentru pacienţii cu BA uşoară sau moderată.

Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al. Practice parameter: Management of dementia (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology 2001;56:1154-1166

• Totuşi, calitatea vieţii pacienţilor şi impactul asupra aparţinătorilor pare a fi semnificativ. • Au existat puţine studii în care medicamentele au fost comparate între ele, astfel încât există prea puţine dovezi pentru a putea recomanda un medicament înaintea altuia.

Strategii terapeutice de viitor Molecule cu efecte multi-valente simptomatice şi neurotrofice

Au fost obtinute molecule complexe cu mai multe tipuri de radicali –

Inhibitori ai colinesterazei şi butircolinesterazei

–

Inhibitori selectivi ai monoamin-oxidadazei A şi B

–

Agonisti muscarinici M2

–

Chelatori de Fe

–

Stimulatori ai producţiei de NO

Vitamina E • Vitamina E—Mai multe studii au arătat prezenţa disfuncţiilor oxidative în creierul pacienţilor cu BA. În consecinţă, utilizarea antioxidanţilor în tratamentul BA a devenit din ce în ce mai populară. Există date epidemiologice care sugerează că terapia antioxidantă ar putea fi asociată cu o incidenţă redusă a BA. Gale CR, Martyn CN, Cooper C. Cognitive impairment and mortality in a cohort of elderly people. Br Med J 1996;312:608-611

Perrig WJ, Perrig P, Stahelin HB. The relation between antioxidants and memory performance in the old and very old. J Am Geriatr Soc 1997;45:718-724

Vitamin E • A fost efectuat un trial clinic de mare amploare, la pacienţi cu BA moderată, care a arătat că vitamina E şi selegilina au fost eficiente în încetinirea progresiei BA moderate. Sano M, Ernesto C, Thomas R, et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer's disease: The Alzheimer's Disease Cooperative Study. N Engl J Med 1997;336:1216-1222

• Comparativ cu Selegilina, vitamina E a fost preferată ca tratament deoarece încetineşte progresia BA.

Vitamina E • Un singur studiu cu vitamina E trebuie interpretat în contextul unei meta-analize recente: a arătat că la doze zilnice de 400 UI sau mai mult, a crescut mortalitatea de cauze cardiovasculare. Miller ER 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalai D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analysis: highdosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 2005;142:37-46

Tratamentele care implică amiloidul Tratamentele care implică amiloidul – există mai multe moduri de a interfera cu producţia şi clearance-ul β-amiloidului: – Blocarea activităţii β si γ-secretazelor – Imunizări – Terapie neuroprotectoare cu factori neurotrofici

Clasificarea factorilor neurotrofici şi factorilor de creştere cu efecte neurotrofice  Familia neurotrofinelor Factori de creştere a nervilor BDNF (factor de creştere neuronală - brain-derived neurotrophic factor) Neurotrofine: NT-3, NT-4/5, NT-6 Citikine neuropoietic (neurokine) Familia factorului neurotrofic ciliar Factorul inhibitor al leucemiei şi factorul de diferentiere colinergică Cardiotrofina-1 Oncostatina M Factorul promotor al activităţii de crestere Factorul de necroză tumorală  Liganzi pentru familia factorului de creştere epidermal (p185erbB2, p160erbB3,p180erbB4)  Neureguline Factorul noii diferenţieri sau heregulina Factorul inductor al activităţii receptorului acetilcolinei Factori de creştere glială

Clasificarea factorilor de crestere neurotrofici şi factorilor de creştere cu efect neurotrofic Factori de creştere a fibroblastelor TNF-beta: (transforming growth factor-beta) Factori de creştere insulin-like Factori de creştere plachetari Factori de creştere hepatocitari Neurotransmiţători şi neuromodulatori Inhibitori de serin-proteaze: protease nexin-1 HFIP (Hedgehog family of inducing proteins) Proteine inmpicate in formarea sinapselor: agrina, laminina 2, şi ARIA (AChinducing activity)

Neuroimunofiline PEDF (Pigment epithelium-derived factor) ADNF(Activity-dependent neurotrophic factor) Factori de creştere angiogenetici Gangliozide

Factori neurotrofici în relaţie cu bolile neurodegenerative (2004)

0 = ineficient sau fără dovezi disponibile, + = efect uşor, ++ = efect moderat, +++ = efect pronunţat

Efectele neurotrofice şi neuroprotective ale Cerebrolysin

CEREBROLYSIN este un amestec de fragmente active ale diferitor factori neurotrofici (peptide cu greutate moleculara mică). * Trialuri clinice recente au arătat că Cerebrolysin ameliorează unele simptome la pacienţii cu BA usoară sau moderată . (Ruether et al 2001 and 2002; Panisset et al 2002; Bae et al 2000).

• Dr. Tuszynski şi colaboratorii a prezentat rezultatele primilor pacienti cărora li s-au administrat factori de creştere neuronală (NGF), cu implantarea ex-vivo ca terapie genică, la nivel cerebral, direct în nucleii bazali. • Investigatorii au folosit fibroblaşti primari de la pacienţi cu BA stadiu incipient şi au modificat genetic aceste celule pentru a produce şi secreta factori de crestere neuronală, într-o încercare de a ameliora pierderile de celule colinergice. Tuszynsik M, Thal L, Pay M, et al. A phase I trial of nerve growth factor ex vivo gene therapy for Alzheimer's disease. Neurology. 2004;62(suppl5):A174-175. Abstract S17.002.

• Scanările cu emisie de pozitroni (PET) au indicat un ridicat metabolism al glucozei în comparaţie cu linia de referinţă, indicând un efect colinergic al factorului de creştere neuronala NGF. • Testarea cognitivă la 6 şi 18 luni a arătat un declin mai mic decât cel preconizat dar nici o îmbunătăţire cognitivă. Tuszynsik M, Thal L, Pay M, et al. A phase I trial of nerve growth factor ex vivo gene therapy for Alzheimer's disease. Neurology. 2004;62(suppl5):A174-175. Abstract S17.002.

Medicamentele anti-inflamatorii • Studiile epidemiologice au indicat că folosirea medicamentelor anti-inflamatorii nesteroidiene (AINS) pot proteja împotriva evolutiei BA. Andersen K, Launer LJ, Ott A, et al. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs decrease the risk for Alzheimer's disease? The Rotterdam Study. Neurology 1995;45:1441-1445

Stewart WF, Kawas C, Corrada M, Metter J. Risk of Alzheimer's disease and the duration of NSAID use. Neurology 1997;48:626-632

Medicamentele anti-inflamatorii • Numeroase studii epidemiologice arată că AINS pot fi benefice în potenţiala amânare a evoluţiei BA, dar nici un studiu clinic randomizat nu a reuşit să coroboreze aceste descoperiri. • In plus, s-a ridicat întrebarea asupra siguranţei folosirii inhibitorilor COX-2 şi posibil de asemenea asupra altor AINS. Topol EJ. Failing the Public Health—Rofecoxib, Merck and the FDA. N Engl J Med 2004;351:1707-1709 Mukherjee DM, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors.JAMA 2001;286:954-959

Medicamentele anti-inflamatorii • Ca o concluzie, AINS nu sunt în mod curent recomandate nici pentru tratamentul nici pentru profilaxia BA în evoluţie.

Medicamentele anti-inflamatorii • Au fost speculaţii recente ca unele AINS au proprietăţi specifice de scădere betaamiloide şi astfel ar putea fi utile în tratmentul BA printr-un mecanism alternativ. Veld BA, Ruitenberg A, Hofman A, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer's disease. N Engl J Med 2001;345:1515-1521 Weggen S, Ericksen JL, Sagi SA, et al. Evidence thatnonsteroidal anti-inflammatory drugs decrease amyloidbeta42 production by direct modulation of gamma-secretase activity. J Biol Chem 2003;278:31831-31837

Terapia cu Estrogeni • Au fost câteva evidenţe epidemiologice indicând că femeile post-menopauza care iau estrogen de substituţie pot fi protejate în a dezvolta BA.

Paganini-Hill A, Henderson VW. Estrogen replacement therapy and risk of Alzheimer disease. Arch Intern Med 1996;156:22132217 Tang MX, Jacobs D, Stern Y, et al. Effect of estrogenduring menopause on risk and age at onset of Alzheimer's disease. Lancet 1996;348:429-432

• Este posibil ca estrogenul să aibă rol neuroprotectiv în amanarea debutului bolii dar datele despre utilizarea estrogenului ca treatment pentru BA nu sunt pozitive.

• Un mare studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat în BA uşoară până la moderată, nu a reuşit să demonstreze beneficiul terapiei cu substituente de Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, et al. Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate estrogen o Aperioada detrial:12Alzheimer's luni.Disease Cooperative Study. JAMA 2000; Alzheimerpe disease: randomized controlled 283:1007-1015

• Nu a fost nici o modificare a masurării debutului primar în acest studiu şi au fost îngrijorări priviind tromboza venoasă ca posibil efect secundar. • Un studiu adiţional mai mic, de 16 săptămâni, a eşuat de asemenea în a găsi un efect benefic al tratamentului cu estrogen asupraA, Miller pacienţilor BA. disease in women: Randomized, double-blind, Henderson VW, Paganini-Hill BL, et al. Estrogen cu for Alzheimer's placebo-controlled trial. Neurology 2000;54:295-301

• In consecinta, in prezent nu exista date sa sugereze ca estrogenul este util in tratamentul BA de aceea nu este recomandat in acest scop. Exista studii in desfasurare asupra posibilului efect profilactic al estrogenului in reducerea riscului de dezvoltare a dementei dar datele de la aceste studii sunt inca asteptate. McBee WL, Dailey ME, Dugan E, et al. Hormone replacement therapy and other potential treatments for dementias. Endocrinol Metab Clin North Am 1997;26:329-345 Sano M, Salloway S. Moving from treatment to prevention in Alzheimer's disease with vitamin E and estrogen. Psychiatric Times 1999;

Terapia pentru scaderea Colesterolului • Doua studii clinice retrospective au indicat ca exista o prevalenta scazuta a bolii Alzheimer asociata utilizarii statinelor in tratarea hipercolesterolemiei Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S, Drachman DA. Statins and the risk of dementia. Lancet 2000; 356:1627-1631. Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia GG, Siegel G. Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-hydroxy-3-methy-glutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000; 57:1439

• Wolozin si colegii, au comparat prevalenta posibilei BA pe grupuri de pacienti primind statine, cu pacienti primind medicatie pentru tratarea hipertensiunii sau bolilor cardiovasculare • Ei au descoperit ca incidenta dezvoltarii bolii Alzheimer era cu 60-73 % mai scazuta la grupul celor care luau statine. Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia GG, Siegel G. Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-hydroxy-3-methy-glutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000; 57:1439-1443.

• Jick şi colegii, au arătat într-o analiză a cazurilor controlate ca riscul de demenţă era cu până la 70 % mai scăzut la pacienţii folosind statine în comparaţie cu pacienţii netrataţi de hiperlipidemie sau cei primind alte medicamente de scădere a lipidelor (fibre, colestiramine ori acid nicotinic). Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S, Drachman DA. Statins and the risk of dementia. Lancet 2000; 356:1627-1631.

• Studii pe animale au dezvăluit o asociere a producţiei de amiloid şi colesterol • Depletiţia colesterolului pare să inhibe calea amiloidogenică (β-and γ-secretase), în acelaşi timp stimulând calea nonamiloidogenică (α-secretase) Fassbender K, Simons M, Bcrgmann C,Stroick M, Lutjohann D, Keller P,Runz H, Kuhl S, Bertsch T, von Bergmann K, Hennerici M, Beyreuther K, Hartmann T. Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer's disease beta-amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:5856-5861. Simons M, Keller P, De Strooper B, Beyreuther K, Dotti CG, Simons K. Cholesterol depletion inhibits the generation of beta-amyloid in hippocampal neurons. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:6460-6464. Kojro E, Gimpl G, Lammich S, Marz W, Fahrenholz F. Low cholesterol stimulates the nonamyloidogenic pathway by its effect on the alpha-secretase ADAM 10. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:5815-5820.

• Alt studiu randomizat, placebo-controlat, dublu-orb, a investigat dacă statinele modifică metaboliţii colesterolului şi reduce nivelele Aβ în lichidul cerebrospinal a 44 de pacienţi cu boala Alzheimer (până la 80 mg simvastatin zilnic sau placebo timp de 26 săptămâni)

Simons M, Schwarzler F, Lutjohann D,von Bergmann K, Beyreuther K,Dichgans J, Wormstall H, Hartmann T, Schulz JB. Treatment with simvastatin in norrnocholesterolcmic patients with Alzheimer's disease: a 26-week randomized, placebo-controlled double-blind trial. Ann Neurol 2002; 52:346-350.

• Simvastatin a scăzut semnificativ nivelele Aβ40 în lichidul cerebrospinal al pacienţilor cu o forma uşoară de boala Alzheimer. • Reducerea Aβ40 a fost corelată cu reducţia de 24S-hidroxicolesterol.

Procesarea proteinei precursor de amiloid depinde de concentraţia de colesterol din membrana celulară

• Masse şi colegii au publicat un studiu demonstrând că tratamentul cu hipolipemiante este asociat cu o progresie mai înceată a declinului cognitiv la pacienţii cu BA, care sunt astfel trataţi. • Lotul de studiu a cuprins 342 de pacienţi cu BA din care 129 au urmat tratament hipolipemiant, 105 cu lipidemie netratată şi 108 cu profile lipidice normale.

• Dupa o perioadă de observaţie de 35 luni rata medie anuală de agravare a rezultatelor examinării - Mini-Mental State Examination (MMSE) a fost de 1.5 puncte pentru pacienţii trataţi cu hipolipemiante, 2.4 puncte pentru pacienţii cu dislipidemie netratată şi 2.6 puncte pentru pacienţii cu profile lipidice normale (P = o.1). • Aceasta sugerează că terapia hipolipemiantă poate avea un efect benefic în încetinirea declinului cognitiv prin mecanisme independente de acţiunea scăderii lipidelor. • Totodată, este evidenţiat faptul că gradul dislipidemiei ar putea să nu afecteze progresia BA atâta timp cât nu există o componentă separată vasculară activă.

• Simptome Non-cognitive – acestea au fost relativ puţin studiate dar aceasta situaţie se va schimba. Chung JA, Cummings JL. Neurobehavioral and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Characteristics and treatment: In: DeKosky S (ed.) Neurologic Clinics. Vol. 18. Philadelphia: WB Saunders, 2000,829-846

• Simptomele non-cognitive cum ar fi: anxietatea, depresia şi psihoza pot fi foarte apasătoare pentru pacient şi îngrijitor.

Tratament farmacologic recomandat pentru simptomele non-cognitive in dementa

Tratament farmacologic recomandat pentru simptomele non-cognitive in dementa

Raportul de Evidenţă Tratamentul Farmacologic al Demenţei U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES

• Diferite preparate au fost studiate la pacienţii cu demenţă. Aceşti agenţi pot fi clasificaţi în trei mari categorii: 1. Agenţii modificatori ai neurotransmiţătorilor colinergici, cum ar fi inhibitorii acetilcolinesterazei. 2. Neurotransmiţătorii non-cholinergici / agenţii de modificare a neuropeptidelor. 3. Alţi agenţi farmacologici.

• Cu toate că, doar cinci agenţi au fost aprobaţi de Food and Drug Administration(FDA) pentru tratamentul demenţei, mulţi alţi agenţi farmacologici au fost evaluaţi în diferite studii şi pot să fie prescrişi în utilizarea neînregistrată.

Amână farmacoterapia deteriorarea cognitivă sau debutul simptomelor bolii de demenţă?

Amânarea Debutului Dementei • Concept de “amanare a debutului” a fost operationalizat pentru a se referi la conversia din stadiul destabilizarii cognitive (clasificate ca MCI, CLoND sau CIND), la stadiul de reala dementa. • Există o lipsă a studiilor eligibile pentru evaluarea punctelor de referinţă şi un gol în literatura de specialitate pentru intervenţiile farmacologice încercând să demonstreze amânarea debutului bolii în populaţii de tip MCI.

Amână farmacoterapia deteliorarea cognitivă sau debutul simptomelor bolii de demenţă? • Trei studii ce evaluează Cerebrolysin, selegilina plus vitamina E şi donepezilul, au arătat efecte statistic semnificative în încetinirea progresului bolii la pacienţii cu BA uşoară până la moderată şi moderat severă. • Această încetinire a progresiei a fost exprimată în zile până la episodul primar sau în diferenţe statistice faţă cu placebo la intervale de timp specifice.

•

Thomas A, Iacono D, Bonanni L, et al. Donepezil, rivastigmine, and vitamin E in Alzheimer disease: a combined P300 event-related potentials/neuropsychologic evaluation over 6 months. Clin Neuropharmacol 2001 Jan; 24(1):31-42.

•

Schneider F, Popa R, Mihalas G, et al. Superiority of antagonic-stress composition versus nicergoline in gerontopsychiatry. Ann N Y Acad Sci 1994 Jun; 717:332-42.

•

Parnetti L, Ambrosoli L, Abate G, et al. Posatirelin for the treatment of late-onset Alzheimer’s disease: a double-blind multicentre study vs citicoline and ascorbic acid. Acta Neurol Scand 1995 Aug; 92(2):135-40.

•

Allain H, Schuck S, Lebreton S, et al. Aminotransferase levels and silymarin in de novo tacrine-treated patients with Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 1999 May; 10(3):181-5.

•

Gutzmann H, Kuhl KP, Hadler D, et al. Safety and efficacy of idebenone versus tacrine in patients with Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, parallel-group multicenter study. Pharmacopsychiatry 2002 Jan; 35(1):12-8.

•

Allain H, Dautzenberg PH, Maurer K, et al. Double blind study of tiapride versus haloperidol and placebo in agitation and aggressiveness in elderly patients with cognitive impairment. Psychopharmacologia 2000 Mar; 148(4):361-6.

•

Teri L, Logsdon RG, Peskind E, et al. Treatment of agitation in AD: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Neurology 2000 Nov 14; 55(9):1271-8.

•

De Deyn PP, Rabheru K. A randomized trial of risperidone, placebo, and haloperidol for behavioral symptoms of dementia. Neurology 1999 Sep 22; 53(5):946-55.

•

Auchus AP, Bissey-Black C. Pilot study of haloperidol, fluoxetine, and placebo for agitation in Alzheimer’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997; 9(4):591-3.

•

Sano M, Ernesto C, Thomas RG, et al. A controlled trial of selegiline, alphatocopherol, or both as treatment for Alzheimer’s disease. The Alzheimer’s Disease Cooperative Study. N Engl J Med 1997;336(17):1216-22.

•

Meehan KM, Wang H, David SR, et al. Comparison of rapidly acting intramuscular olanzapine, lorazepam, and placebo: a double-blind, randomized study in acutely agitated patients with dementia.Neuropsychopharmacology 2002 Apr; 26(4):494-504.

•

Passeri M, Cucinotta D, Abate G, et al. Oral 5’-methyltetrahydrofolic acid in senile organic mental disorders with depression: results of a double-blind multicenter study. Aging (Milano) 1993 Feb;5(Milano):63-71.