Nefropatii Medicamentoase

NEFROPATII MEDICAMENTOASE

Rinichiul si medicamentele •

Este afectat rinichiul de medicamente?

•

De ce este rinichiul afectat de medicamente?

•

Factori de risc pentru afectarea renala

•

Localizarea leziunilor renale

•

Mecanisme patogenice

•

Consecinte fiziopatologice (sindroame)

•

Prevenirea afectarii renale

•

Tratament

INCIDENTA IRA DE CAUZA MEDICAMENTOASA

Probleme!!!! 1. De ce este rinichiul afectat de medicamente = vulnerabilitate 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Probleme!!!! 1. De ce este rinichiul afectat de medicamente = vulnerabilitate 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Vulnerabilitatea rinichiului la toxice Flux sanguin crescut - 20-35% din debitul cardiac – eliberarea substantelor toxice in cortexul renal. Activitatea metabolica crescuta a celulelor tubulare renale =vulnerabilitate la inhibitorii metabolici. Liganzii radicalilor – SH potential de blocare a numeroase enzime renale

Vulnerabilitatea rinichiului la toxice Mecanismele de concentrare in cotracurent, cresc concentratia locala a medicamentelor la nivelul medularei, la nivelul cel mai inalt din organism. Epiteliul tubular este expus la cele mai crescute concentratii toxice. Schimbarile pH-ului urinar, afecteaza solubilitatea unor medicamente excretate Precipitare intratubulara Afectare tubulara

Vulnerabilitatea rinichiului la toxice Rinichiul

cea mai mare arie endoteliala pe gram tisular

Mecanismele renale de transport intracelular ionic faciliteaza patrunderea intracelulara a medicamentelor/ metabolitilor toxici Suprafata epiteliului tubular foarte mare Site-uri de legare / preluare a toxinelor

Probleme!!!! 1. De ce este rinichiul afectat de medicamente ? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Probleme!!!! 1. De ce este rinichiul afectat de medicamente? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Factori de risc ce tin de bolnav Factori potential modificabili

Factori nemodificabili

•

Doza, frecventa durata administrarii

•

Calea de administrare

•IC congestiva

•

Deshidratare/depletie volemica

•Boli renale preexistente

•

Terapie diuretica

•Boli hepatice preexistente

•

Administrarea concomitenta a mai multor nefrotoxice

•Alergii preexistente la medicamente

•

Solubilitatea in urina/pH-ul urinar

•

Hipokalemia

.Hipomagnesemia

•

Acidoza metabolica

.Sepsis.

•

Diabet

•Varsta > 60 ani •Sexul (feminin)

•Modificari farmacogenetice ale transportorilor tubulari •Polimorfismul P450

Factori de risc ce tin de bolnav Factori de risc suplimentari la varstnici • Modificarea de varsta a functiei renale: – Scaderea FG – Scaderea fluxului sanguin renal

• Cresterea rezistentei vasculare • Factori de farmacocinetica – Cresterea concentratiei libere a medicamentelor (hipoalbuminemie, retentie de metaboliti) – Scaderea cantitatii totale de apa – Scaderea metabolismului hepatic cu alungirea timpului de injumatatire

Factori de risc aditionali la dializati • Dializabilitatea – Relatie inversa cu • Gradul legarii de proteinele sanguine • Volumul de distributie al medicamentului

– Suplimentarea dozei postdializa

•

-

Medicamentele si timp de injumatatire scurt se administreaza normal

-

Medicamentele cu timp de injumatatire lung – dozare postdializa/suplimentarea dozelor

Functia renala poate fi variabila –eliminare variabila medicamentoasa - risc crescut de supradozaj/afectare renala – IRA / rata FG instabila (<10ml/min in oligurie) – Dializa – Masa musculara anormala (casexie, distrofii musculare, traumatisme, rabdomioliza)

Monitorizarea contentratiei plasmatice medicamentoase/evolutiei clinice

Factori de risc ce tin de medicament Modul de interactiune cu componentele renale : • Reactivitate directa cu macromoleculele celulare sau componente ale mebranei celulare ( aminoglicozide, amfotericina B) • Metabolizarea in celulele tubulare genereaza metaboliti toxici (cisplatinum, cefalosporine, acetaminofen) AINS

Cantitatea administrata. Calea de administrare Combinatii de nefrotoxice Solubilitatea in urina

IEC Aminoglicozide Cisplatinium Contrast

Durata de administrare pana la aparitia efectului toxic renal • <24h- cefaloridina, metoxifluran, • Zile - aminogiycozide , cisplatinum, • Saptamani/luni- mitramicina • Ani - analgezice, litium.

Factori ce modifica toxicitatea medicamentoasa •

Scaderea mecanismelor naturale de eliminare a drogurilor (afectare hepatica si renala)

•

Cresterea mecanismelor de bioactivare (P450) cu cresterea concenrtratiei intermediarilor toxici)

•

Reducerea detoxifierii sau citoprotectiei

•

Scaderea siturilor de legare pe proteinele plasmatice (ex warfarina se leaga 90% de albumina)

•

Reducerea mecanismelor de reparare celulara macromoleculara, datorita intermediarilor reactivi)

Factori ce modifica toxicitatea medicamentoasa Varsta –tanara -Rezistenta la toxicitatea la paracetamol, digoxin, teofilina -Sensibilitate la antihistaminice,Pb, salicilati

Durata expunerii la toxice

manifestari toxice diferite

•

Expunerea acuta (<24 ore) - Expunere subacuta (<1 luni)

•

Expunere subcronica (1-3 luni)

•

Expunere cronica (>3 luni)

Factori ce modifica toxicitatea medicamentoasa Nutritia. -

Prezenta alimentelor in stomac, poate descreste absorbtia unor medicamente (β -blocante, diazepam) sau creste pe a altora (penilicilina, izoniazida).

-

Malnutritia reduce absorbtia (tetraciclina, rifampicina)

- Metabolismul hepatic al medicamentelor este influentat de starea de nutritie

Factori ce modifica toxicitatea medicamentoasa Sistemul de matabolizare a medicamentelor •

P450

•

N-acetiltransferaza

Toxicitatea receptor – mediata posibilitatile scazute de metabolizare augmentarea efectului nefrotoxic

acumulare de toxic

Toxicitatea mediata prin produsi intermediari nivelul de activitate crescut al P450/N-act cresterea productiei de itnermediari cresterea efectului nefrotoxic

Probleme!!!! 1. De ce este rinichiul afectat de medicamente ? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Probleme!!!! 1. De ce este rinichiul afectat de medicamente? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Localizarea leziunilor renale 1. Glomerulara 2. Tubulara 3. Interstitiala 4. Cai urinare

Probleme!!!! 1. De ce este rinichiul afectat de medicamente ? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Probleme!!!! 1. De ce este rinichiul afectat de medicamente? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Mecanisme patogenice •

Afectare vasculara glomerulara -Microangiopatie trombotica

•

Alterarea hemodinamicii intraglomerulare

•

Toxicitate tubulara

•

Inflamatie interstitiala

•

Nefropatie cu cristale – nefropatia obstructiva medicamentoasa

•

Rabdomioliza

•

Afectarea autoreglarii presiunii glomerulare cu scaderea FG prin actiune antiPG (AINS) sau antiangiotensina II (inhibitorii de AG II, blocanti de receptori de angiotensina)

Toxicitatea intrarenala -afectarea vasculara• •

Lezarea endoteliala primara Mecanism mediat imunologic vasculara renala.

•

Microangiopatie trombotica Agregare plachetara

lezare

Medicamente implicate: – Imunosupresive -ciclosporin,tacrolimus – toxicitate legata de doza – Antiagregante plachetare - ticlopidina, clopidogrel- mecanism imun mediat – Antivirale- interferon , aciclovir – mecanism imun :IFN stimularea expresiei HLA-DR la nivelul celulelor epidteliale glomerulare si endoteliale tubulare facilitarea atacului limfocitelor activate productie de autoanticorpi (ex antifosfolipidici) Tratament : plasmafereza

Toxicitatea intrarenala -afectarea vascularaAnticoagulantele ( warfarina , heparina) Tromboliticele (streptokinaza,activatorul tisular al plasminogenului

Deplasarea placilor de colesterol arteriale Ocluzia lumenului vascular (a arcuate, a interlobulare, arteriolele terminale, capilare glomerulare)

.inhibitia remodelarii cheagului de fibrina .hemoragii spontane in zona cheagului

•

Poate sa apara in ore/zile/saptamani

•

Tratament- suportiv renal

•

IR este ireversibila

Ischemie renala Necroza, infarcte

Afectarea hemodinamicii intraglomerulare • • • • •

Inhibitorii enzimei de conversie Blocanti de receptori angiotensina AINS Ciclosporina Tacrolimus

Mecanisme: • Vasoconstrictia – inhibitorii celcineurinei, subst contrast, amfotericina • Alterarea complexa a hemodinamicii glomerulare –IEC, AINS Masuri: • Utilizarea AINS cu activitate antiprostaglandinica mica(paracetamol, aspirina,sulindac) •

Monitorizarea functiei renale la inceputul tratamentului sau inaintea cresterii dozelor

Afectare tubulara si intestitiala • Boli caracterizate prin afectare interstitiala renala: – – –

Inflamatie Edem Fibroza

• Afectarea tubilor este secundara • Etiologie variata

Cauza majora de INSUFICIENTA RENALA.

• Medicamentoase • Infectii: Inflamatie tubulointerstitiala + prezenta germeni • Reactive • Imun mediate : - cu Ac anti MBT - cu depozite de complexe imune • Tulburari metabolice (hiperuricemia,hipercalcemia)

ETIOLOGIE•

Idiopatice - etiologie necunoscuta

• Neoplazii / mielom multiplu) • Asociat glomerulonefritelor • Obstructiv: – cu infectie: pielonefrita / pionefroza – fara infectie : hidronefroza

Toxicitatea intrarenala -afectarea tubulara• Afectare tubulara directa / indirecta (aminoglicozide, chemoterapice, bisfosfonati, imunosupresive, radiocontrast) • Mecanisme: – Toxic – afectarea ATP-azei K/Na

•Afectare mitocondriala •Interferarea transportului tubular •Cresterea stresului oxidativ •Formare de radicali liberi

– Ischemie tubulara prin vasoconstrictie acuta - imunosupresive, agenti de contrast, amfotericina B – Inhibitia calcineurinei (ciclosporina, tacrolimus)- stimularea vasoconstrictiei a aferente/eferente ANATOMO PATOLOGIC – Inflamator – mecanism citokin-mediat – Obstructiv

Atrofie, vacuolizare, microcalcificari, infiltrat inflamator interstitial tubular proximal

Toxicitatea intrarenala -afectarea tubulara• Consecinte: – Afectarea transportorilor tubulari (Na/K ATP-aza): – Modificarea homeostaziei ionice celulare tubulare –Natriureza – Moarte celulara (necroza tubulara) –kaliureza •Sedimentul urinar: Diferit in functie de locul si mecanismul afectarii •Hematurie •Leucociturie •Proteinurie redusa GM mica •Cristalurie

–scaderea excretiei renale de amoniu –glicozurie –proteinurie –bicarbonaturie –fosfaturie

Toxicitatea intrarenala -toxicitatea interstitiala• Mecanism : reactie imuna indusa de depunere in interstitiu / Ac antimembrana bazala tubulara (meticilina); non-doza dependenta • Anatomo-patologic: – Infiltrat interstitial cu limfocite, monocite, eozinofile plasmocite,edem – Ocazional granuloame – Tubulita – ruperea MB tubulare

• Clinic -febra/rash/artralgii/simptome tip hipersensibilizare (1/3) • Biologic -eozinofilie • Sediment urinar – – – – –

Piurie Cilindrii leucocitari Eozinofile Hematii Proteinurie mica/moderata

Toxicitatea intrarenala -toxicitatea interstitiala• Medicamente: – – – – – – – –

Peniciline cefalosporine Aur Fenitoin tiazide Bismut Furosemid cimetidina Propranolol Ranitidina rifampicina Captopril Alopurinol interferon Indapamid AINS Claritromicina Fenobarbital Telitromicina COX-2 inhibitori (rofecoxib) Inhibitori de pompa de proptoni (omeprazol, pantoprazol)

• Tratament – Intreruperea administrarii tratamentului – Monitorizare volemica/reechilibrare – Steroizi (?)

Rabdomioliza • Efect direct secundar pe miocit • Fact de risc: – Afectare hepatica – Diabet zaharat – Hipotiroidie

• Medicamente -statine+ 150 alte medicamente

Obstructie postrenala - calculoasa • •

Medicamente implicate:aciclovir, ganciclovir, indinavir Factori favorizanti – – – – –

• •

Diureza scazuta Anomalii de pH urinar Hipercalciurie HIpocitraturie Doze mari de medicamente cu excretie urinara crescuta si solubilitate redusa

Patogenie: precipitare cu formare de calculi Clinic: – Colica renala,disurie

•

Tratament: – Preventiv – diureza, reducerea dozelor, modificarea pH-ului urinar – Curativ - al litiazei

Obstructie postrenala necalculoasa – Obstructie ureterala extrinseca prin fibroza retroperitoneala – Medicamente – metisergid, hidralazins, metildopa, pindolol, atenolol, ergotamins , dihidroergotamina – Dg: evidentierea hidronefrozei

Pseudo-nefrotoxicitatea • Competitia cu creatinina asupra resorbtiei tubulare (trimetoprim , cimetidina) mimarea IRC prin cresterea creatininemiei, dar fara modificari urinare (sediment , Addis) • Hipercatabolismul ( steroizi , tetracicline) - cresterea ureei disporportionat fata de creatinina. • Interferarea reactiilor de determinare a creatinine (ascorbic acid, cefoxitin, cefalotina, flucitozina, levodopa metildopa) – absenta altor semne clinice sau biologice – revenirea la normal la intreruperea tratamentului

Probleme!!!! 1. De ce este rinichiul afectat de medicamente ? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Probleme!!!! 1.De ce este rinichiul afectat de medicamente? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Sindroame renale induse de medicamente • • • • • • •

Hipertensiune arteriala GN SN Nefrita cu pierdere de sare HiperK IRA IRC

• • • • • •

Piurie sterila Sdr Fanconi Acidoza tubulara renala Uropatie obstructiva Diabet nefrogen Azotemie prerenala

Probleme!!!! 1. De ce este rinichiul afectat de medicamente ? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Probleme!!!! 1.De ce este rinichiul afectat de medicamente? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Prevenirea toxicitati renale medicamentoase •

Evaluarea factorilor de risc ce tine de bolnav sau medicament

•

Cresterea intervalului dintre doze

•

Reducerea dozelor cu pastrarea frecventei de adminsitrare

•

Combinatia celor doua

Probleme!!!! 1. De ce este rinichiul afectat de medicamente ? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Probleme!!!! 1. De ce este rinichiul afectat de medicamente ? 2. Factori de risc pentru afectarea renala 3. Localizarea leziunilor renale 4. Mecanisme patogenice 5. Consecinte fiziopatologice (sindroame) 6. Prevenirea afectarii renale 7. Tratament

Tratamentul IRA medicamentoase •

Corectarea factorilor de risc asociati (TA, depletie volemica)

•

Corectarea anomaliilor metabolice -acidoza,hipercalcemia, hiperuricemia.

•

Recunoasterea precoce a toxicitatii si IRA: – cresterea creatininemiei cu 50% fata de start sau – cu 0.5 mg/dL la creatinenmie <2mg/dl sau – Cu 1mg/dl la creatininemie >2mg/dl

•

Monitorizarea functiilor vitale

•

Monitorizarea functiei renale

•

Intreruperea administrarii medicamentului

•

Corectare volemica (hidratare)

Tipuri de afectare renala medicamentoasa •Acuta •Cronica • Prerenala • Renala • Postrenala

NTI ACUTE

NTI ACUTE MEDICAMENTOASE 70% din NTI ac – MEDICAMENTOASE 30% Antibiotice

AGENTI ANTIMICROBIENI Acyclovir AMPICILINA Amoxicilina Aztreonam Carbenicilina Cefaclor Cefamandol Cefazolin Cefalexin Cefaloridin Cefalotin Cefapirina Cefadrina Cefixitin Cefotetan Cefotaxim CIPROFLOXACINA Cloxacilina Colistin Cotrimoxazol Eritromicina Etambutol Foscarnet Gentamicina Indinavir Interferon Izoniazida Lincomicina METICILINA

Nitrofurantoin Norfloxacin Oxaciclina PENICILINA G Piperacilin Acid piromidic Polimixina Chinina RIFAMPICINA SULFAMIDE Teicoplanin Tetraciclina Vancomicina AINS INCLUSIV SALICILATI Alclofenac Azapropazona ASPIRINA Benoxaprofen Diclofenac Fenclofenac FENOPROFEN Flurbiprofen IBUPROFEN INDOMETACIN Ketoprofen Acid mefenamic Meloxicam Mesalazina NAPROXEN Acid niflumic Fenazona FENILBUTAZONA

PIROXICAM Pirprofen Sulfasalazina Sulindac Suprofen TOLEMATIN ZOMEPIRAC ANALGETICE Aminopirine Antipirine Antrafenin Clometacin Floctafenin Glafenin Metamizol Noramidopirin ANTICONVULSIVANTE Carbamazepina Diazepam Fenobarbital FENITOINA Valproat de sodiu DIURETICE Clortalidona Acid etacrinic FUROSEMID Hdroclorotiazid Indapamid Acid tielinic Triamteren

ALTE MEDICAMENTE ALLOPURINOL Alfa – metildopa Azatiprin Betanidin Saruri de bismut Captopril Carbimazol Clorpropramid Ciclosporina CIMETIDINA Clorfibrati Clorfibrati Clozapina Ciametazina D – penicilamina Fenofibrati Saruri de aur Griseofulvin Interferon Interleukin-2 OMEPRAZOL FENINDION Fenotiazin Fenilpropranolamin Probenecid Propranolol Propiltiouracil Ranitidina Streptokinaza Sulfinpirazona

Medicamente frecvent implicate •

Antibiotice – – – –

Peniciline Cefalosporine Sulfamide Chinolone

•

AINS

•

Diuretice (tiazide, furosemid)

•

Alopurinol

•

Fenitoina

•

Rifampicina

•

Interferon alfa

•

Inhibitori de pompa de protoni

Caracteristici clinice generale • Debut brusc (zile de la expunerea la medicamente / luni la AINS) • IRA (15% din IRA) • Simptome similare (cu exceptia rifampicinei si AINS) – Febra (27%) – Rash maculopapular (15%)

Caracteristici biologice generale • Proteinurie absenta / moderata (AINS – proteinurie

SN

• Hematuria poate fi microscopica • • • •

Eozinofilia (23%) Eozinofilurie Hiper IgE Aminoacidurie, glicozurie, acidoza tubulara renala

• Poate fi prezenta piurie sterila • Biopsia renala poate fi facuta pt precizarea dg – 1% din PBR • Oprirea medicamentului poate duce la vindecare completa

NTI acuta la AINS -IRA • Incidenta: – 2% dintre consumatori – 5% dintre consumatorii cu afectare hepatica – 53% dintre pacientii cu insuficienta hepatica fulminanta

• Functia renala revine spontan la normal in 1-4 saptamani

NTI acuta la AINS

Diagnostic

•Varstnici > tineri , femei 5x>barbati • Istoric de dureri cronice / utilizare de AINS/ dureri epigastrice • debut: modalitati variabile - in medie la 10 zile -  diureza, oligo / anurie

• proteinurie: - sub 1 g/zi - peste 3,5 g/zi (70%)

• hematurie microscopica (Nu macroscopica) • Anemie • Piurie sterila • IRAc / IRCr cu agravare rapida

NTI acuta la AINS Tratament • oprirea AINS • monitorizarea: diureza, ionograma, creatinina • tratament suportiv /corectiv al dezordinilor hidro-electrolitice si acido-bazice • tratament farmacologic

NTI acuta la AINS Tratament farmacologic •PROBLEME •absenta studiilor •controverse privind momentul instituirii • CONTROVERSE privind corticosteroizii si imunosupresivele • NECESITATEA PBR -beneficiaza leziunile inflamatorii acute - nu beneficiaza leziunile cronice fibroase !!!

NTI acuta la AINS Tratament farmacologic • Corticosteroizii -

raportari ocazionale doza initiala 0.75 mg/kg/zi durata medie 10 - 14 zile (7 - 28 zile) beneficii: - rata normalizarii creatininei  - rata normalizarii diurezei 

• Ciclofosfamida -

raportari ocazionlale doza initiala 1 - 2 mg/kg/zi durata medie 14 - 28 zile rezultate: - impredictibile - rata reluarii diurezei 

NTI acuta la AINS Tratament farmacologic • Ciclosporina A - raportari ocazionale (rar) - indicatie: - cazuri non-responsive la CS /ACTH

- rezultate: - nu pot fi trase concluzii (cazuri putine)

NTI acuta la AINS Tratament non-farmacologic • Tratamentul epurativ - plasmafereza - terapie complementara - indicatii: - cazuri non-responsive farmacologic

- protocol: - 3 - 4 l / zi - 5 zile consecutiv

- rezultate: - succese ocazionale

- hemodializa / hemodiafiltrare

Nefropatia indusa de rifampicina Tablou clinic • • • •

debut brusc dupa reluarea tratamentului febra, mialgii, artralgii greata, varsaturi oligo-anurie

Asociaza:

- hepatita acuta forma colestatica • anemie hemolitica • trombocitopenie autoimuna

Tratament • intreruperea RMP • corticoterapia – fenomene autoimune hematologice • substitutia functiei renale

NTI CRONICE

Etiologie

1. Toxica 2. Boli cu mecanism imun 3. Boli metabolice 4. Boli infectioase 5. Boli hematologice 6. Boli granulomatoase 7. Obstructia de tract urinar 8. Boli ereditare 9.

Boli endemice

10. Diverse 11. Idiopatica

Etiologie -Toxica -metale grele (expunere profesionala sau de mediu): Pb, Cd -medicamente sau aditivi (utilizare, incorecta, abuz) - ciuperci sau toxine din plante (expunere iatrogena sau de mediu): ochratoxine, acizi aristocholici

NTI CRONICE MEDICAMENTOASE

Nefropatia cr la analgezice • F>M, 5:1, varsta 40-50 ani, progresie lenta, 1-3% din IRC • Analgezice implicate - acetaminofen, aspirina, (2–3 g/zi) fenacetina, AINS - mixturi cu cafeina/codeina • Anatomo-patologic – – – – –

Afectarea este predominant medulara Scleroza vasa recta (incipient) Necroza papilara renala (leziune primara) Fibroza interstitiului medularei, atrofia ansei Henle Nefrita interstitiala (leziune secundara) – infiltrat mononuclear

– Calcificari renale papilare

• Sdr analgezic: – Renal – poliurie/hematurie macroscopica (necroza papilara) – Altele:anemie, ulcer gastric/duodenal, infectii de tract urinar, ateroscoleroza

Nefropatia cr la analgezice • Mecanism: – Inhibitia PG vasodilatatoare

ischemie medulara

– Metabolitii se concentreaza in medulara- maximum la nivel papilar; – Peroxidare lipidica printr-un intermediar toxic Nacetilimidoquinona generat de P450, asociat cu depletia glutationului – Medicamentele ce cresc activitatea P450 (fenobarbital, fenitoin, rifampicina,carbamazepina) cresc nefrotoxicitatea acetaminofenului

Nefropatia cr la analgezice - IRC • Nefrotoxicitatea este dependenta de doza • Fenacetina = 1kg scade FG, 2-3kg = nefropatie – 6 ani /6tb zilnic – Aspirina asociata potenteaza efectul nefrotoxic prin depletia glutationului – Alcoolicii au risc nefrotoxic la doze mici

Nefropatia cr la analgezice Dovezi epidemiologice  Prevalenta NTI coreleaza cu consumul analgezice  sex: F > B (6/1)  varsta  geografie: zone cu consum ridicat -

Elvetia: 10 - 35% Belgia: 18% Scotia si Scandinavia: 33 - 41% Brisbane, Australia: 49%

 Necroza papilara corealeaza cu consumul analgezice  Riscul relativ = 17  cantitatea medie de analg necesara: 25,3 kg

Nefropatia cr la analgezice Tablou clinic •Consum zilnic de mixturi analgezice (fenacetina, codeina, cofeina) •Sex feminin

80%

•Cefalee

80%

•Tulburari gastrointestinale

40%

•Infectii tract urinar

30-50%

•Necroza papilara

20%

•Calcificari papilare

65%

• Neoplazii de uroteliu

9%

Nefropatia cr la analgezice Tablou biologic  Anemie  IRC +  Leucociturie: 50 – 100%  Hematurie: 30 – 60%  Proteinurie: 60 –80%  Scade capacitatea de concentrare

Nefropatia cr la analgezice Explorari imagistice Eco si / sau CT • volumul renal  (95%) • contur nodular • calcificari papilare (97%) • volum redus + contur neregulat (90%)

Nefropatia cr la analgezice Diagnostic Criteriu

Sb %

Sp %

Scaderea dimensiunilor renale

95

10

Contururi boselate

50

90

Calcificari papilare

87

97

Tratament 1. Intreruperea administrarii medicamentului 2.

Corectare volemica (hidratare) – hidratare 100ml/h sf

3. Corectarea anomaliilor metabolice -acidoza,hipercalcemia, hiperuricemia 1. N acetilcisteina 600mgx2/zi 4 doze 4. Identificarea si corectarea factorilor de risc asociati

Nefropatie cu cristale • Mecanism: precipitarea medicamentului/metabolitilor in tubi • Medicamente implicate: antibiotice, antivirale - aciclovir, cidofivir,indinavir, metotrexate, sulfonamide, triamterene. • Prevenire: – – – – –

Intreruperea tratamentului Reducerea dozelor Cresterea intervalului dintre doze Hidratare Administrare orala

Nefrotoxicitatea aminoglicozidelor •

Incidenta – depinde de durata tratamentului(10% - 40% dupa 7 – 14 zile respectiv)

•

Manifestari ; IRA non-oligurica ↓Mg++, ↓K+, glicozurie

•

Mecanism: Necroza tubulara proximala prin lezare lizozomala/alterarea fosfolipazei

•

Factori de risc: – – – –

•

Doza/durata > 10 zile Depletie de volum/ ↓RFG (boala renala anterioara, varsta) Alte nefrotixice/ischemie concomitenta Hepatopatii/hipoalbuminemie

Preventie – Estimarea functiei renale anterior tratamentului apoi de 2/3ori/saptamana – Inlaturarea factorilor de risc – Dozarea medicamentelor <1 µg/mL