Mortalitas Pasien Rawat Inap Dengan Meningitis Tb.docx

JOURNAL READING Mortality in Hospitalized Patients With Tuberculous Meningitis Diajukan Untuk Memenuhi Persyaratan Pendidikan Dokter Umum Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta

Pembimbing : dr. Ahmad Muzayyin, M.Kes, Sp. S

Oleh : Rifqi Ramdhani Taniyo, S.Ked J510170113

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF RSUD IR. SOEKARNO SUKOHARJO FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA 2019

Mortalitas Pasien Rawat Inap dengan Meningitis TB Jaime Soria1,6, Tatiana Metcalf2,6, Nicanor Mori3,6, Renee E. Newby6,7,8* , Silvia M. Montano3 , Luz Huaroto1,4, Eduardo Ticona1,4 and Joseph R. Zunt5

Abstrak Latar belakang: Untuk mengevaluasi angka mortalitas pada pasien rawat inap dengan meningitis TB dan menjelaskan faktor-faktor yang terkait dengan peningkatan risiko kematian. Metode: Studi retrospektif pada pasien rawat inap dengan meningitis TB antara 2006 dan 2015 di Peru melakukan regresi linier umum untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang memprediksi kematian di rumah sakit. Hasil: Dari 263 pasien, usia rata-rata adalah 35 tahun, 72,6% adalah laki-laki, 38% positif untuk HIV setelah masuk, 24% memiliki infeksi TB sebelumnya dan 2,3% memiliki infeksi MDR-TB sebelumnya. Mortalitas di rumah sakit adalah 30,4% dari semua pasien penelitian dengan diagnosis akhir MTB. Ketika analisis multivariabel diterapkan, hubungan yang signifikan dengan mortalitas di rumah sakit terlihat di antara pasien dengan HIV (RR 2.06; confident interval 95% (95% CI) 1,44-2,94), BMRC II (RR 1,78; 95% CI 1. 07- 2.97), BMRC III (RR 3.11; 95% CI 1.78-5.45) dan kultur LCS positif (RR 1.95; 95% CI 1.39–2.74). Kesimpulan: Mortalitas di rumah sakit lebih tinggi di antara pasien dengan infeksi HIV, usia di atas 40 tahun, kultur TB LCS positif dan BMRC tahap II atau III. Kata kunci: TBC, Meningitis, HIV Latar Belakang Meskipun merupakan penyakit yang dapat dicegah dan disembuhkan, tuberkulosis (TB) adalah penyebab utama infeksi kematian di seluruh dunia [1]. WHO memperkirakan bahwa ada 37.000 kasus TB di Peru pada tahun 2016 [1]. Peru melaporkan kejadian 30.988 kasus tuberkulosis pada 2015 di mana, 5,9% adalah multidrug-resistant (MDR) [1]. Sekitar 1% orang dengan TB mengembangkan keterlibatan sistem saraf pusat (SSP), yang paling sering bermanifestasi sebagai meningitis, TBC atau abses [2]. Meningitis tuberkulosis adalah bentuk TB yang parah, yang sering kali mengancam jiwa dan dapat menyebabkan cacat serius bagi mereka yang bertahan hidup.

Infeksi HIV secara signifikan meningkatkan risiko pengembangan TB aktif, tingkat perkembangan dari penyakit laten menjadi penyakit aktif, dan morbiditas dan mortalitas terkait TB [3, 4]. Pada 2015, diperkirakan 10,4 juta orang mengembangkan TB dan 1,7 juta meninggal karena penyakit ini termasuk 374.000 kematian akibat TB di antara orang dengan HIV [1]. Selain itu, orang yang terinfeksi HIV dengan TB lima kali lebih mungkin mengembangkan keterlibatan SSP, yang sering mengakibatkan morbiditas parah, jika bukan kematian [3-5]. Gejala meningitis TB (MTB) sering meniru ensefalitis termasuk demam, sakit kepala, muntah, dan tingkat kesadaran yang berubah, walaupun presentasi klinis MTB umumnya serupa terlepas dari status HIV [5-8]. Beberapa penelitian telah melaporkan gangguan kesadaran, keterlibatan kelenjar getah bening, dan TB ekstra meningeal lebih sering pada orang yang terinfeksi HIV [3, 5, 9, 10]. Ensefalitis toksoplasma, meningitis kriptokokus, dan MTB adalah infeksi SSP oportunistik yang paling umum pada pasien dengan infeksi HIV [11]. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi kematian pada pasien rawat inap dengan meningitis TB dan menggambarkan fitur klinis dan laboratorium yang terkait dengan peningkatan risiko kematian. Metode Peneliti melakukan penelitian kohort retrospektif, meninjau rekam medis orang dewasa yang didiagnosis TB di Hospital Nacional Dos de Mayo (HNDM) di Lima, Peru antara tahun 2006 dan 2015. HNDM berada di daerah dengan insiden TB yang tinggi di Peru dan melayani populasi status sosial ekonomi rendah di Lima. Kasus-kasus potensial diidentifikasi dengan meninjau basis data dari departemen epidemiologi rumah sakit dan pendaftaran kepulangan dari departemen penyakit menular. Peneliti memasukkan semua kasus yang memenuhi definisi kasus MTB, perkiraan atau kemungkinan: MTB pasti membutuhkan kultur positif untuk M. tuberculosis atau basil tahan asam (BTA) dalam cairan serebrospinal (LCS). Kemungkinan MTB didiagnosis pada pasien dengan gejala klinis meningitis plus

isolasi M. tuberculosis di luar SSP dan tidak termasuk kemungkinan penyebab meningitis lainnya. Kemungkinan MTB didiagnosis pada pasien dengan gejala klinis meningitis dan temuan LCS menunjukkan MTB dan pengecualian dari penyebab potensial lainnya, tetapi tidak ada isolasi mikobakterium. Peneliti mengecualikan pasien yang memiliki catatan tidak lengkap, pasien di bawah 18 tahun dan mereka yang memiliki diagnosis akhir selain MTB. Peneliti mencatat informasi demografis dan klinis, hasil laboratorium, terapi obat dan hasil saat dikeluarkan dari file klinis dan catatan departemen mikrobiologi. Informasi yang terkait dengan pengobatan HIV diperoleh dari database Peruvian National Antiretroviral Therapy Program. Smear standar Ziehl-Neelsen digunakan untuk mendeteksi BTA dalam LCS; Kultur LCS dilakukan dengan menggunakan media padat (Ogawa modified medium) [12]. Pengujian kerentanan obat terhadap isolat mikobakterium terhadap obat lini kedua dilakukan di laboratorium rujukan Peruvian Ministry of Health dan Institut Kesehatan Nasional. Pemeriksaan makroskopik LCS, kuantifikasi protein dan glukosa dan jumlah sel dilakukan di laboratorium rumah sakit. Level adenosine deaminase (ADA) LCS ditentukan sesuai dengan paket yang dimasukkan (Diazyme, Poway, CA). Status HIV ditentukan menggunakan tes ELISA HIV 1 + 2 (Wantai, Beijing, Cina) dengan uji imunofluoresen konfirmasi (Instituto Nacional de Salud, Lima, Peru). Catatan pasien yang terinfeksi HIV ditinjau untuk mendapatkan hasil viral load HIV kuantitatif dan jumlah CD4. Tingkat keparahan penyakit saat masuk dinilai berdasarkan kriteria British Medical Research Council (BMRC): kelas I; tingkat kesadaran normal dan tidak ada tanda-tanda fokal, tingkat II; letargi atau perubahan perilaku, iritasi meningeal, atau defisit neurologis minor seperti kelumpuhan saraf kranial, dan derajat III; stupor atau koma, gerakan abnormal atau defisit fokus neurologis yang parah. Statistik deskriptif dilakukan untuk fitur klinis, epidemiologi dan laboratorium. Variabel kontinyu dibandingkan dengan menggunakan uji-t Student atau uji Mann-Whitney U, dan variabel kategori dibandingkan dengan uji eksak Fisher. Uji Shapiro-Wilk digunakan untuk menguji normalitas. Regresi log-

binomial digunakan untuk mengidentifikasi variabel yang memprediksi kematian di rumah sakit. Risk Ratio (RR) dan 95% CI dilaporkan dan variabel diuji menggunakan tingkat signifikansi 0,05. Analisis statistik dilakukan dengan STATA versi 12.0 (College Station, Texas). Hasil Antara 2006 dan 2015, 3802 pasien dirawat dengan diagnosis tuberkulosis di HNDM, 1495 (39,3%) di antaranya memiliki TB ekstra paru dan 434 (11,4%) memiliki diagnosis keluarnya TB SSP. Peneliti menemukan 396 catatan pasien dengan diagnosis TB SSP dan mengeluarkan 133 catatan karena alasan berikut: 37 memiliki diagnosis akhir selain MTB, 32 didiagnosis dengan MTB di lembaga lain dan kemudian dirawat di HNDM karena alasan lain, 23 memiliki informasi yang hilang (misalnya tidak ada analisis LCS), 20 lebih muda dari 18 tahun, 14 memiliki lesi SSP fokal yang konsisten dengan granuloma TB tanpa bukti meningitis dan 7 memiliki temuan histopatologis atau LCS yang tidak sesuai dengan MTB. Secara keseluruhan, 263 pasien dewasa dengan MTB diidentifikasi dan dimasukkan dalam analisis ini. Mayoritas pasien adalah laki-laki (72,6%) dan usia rata-rata adalah 35 tahun (kisaran 18-84 tahun). Enam puluh tiga pasien (24,0%) memiliki riwayat TB sebelumnya dan 6 (2,3%) memiliki riwayat TB-MDR sebelumnya. Alkoholisme dan kecanduan obat dilaporkan pada 60 pasien (22,8%) (Tabel 1). Seratus pasien (38,0%) terinfeksi HIV pada saat diagnosis, 32 (32,0%) di antaranya tidak mengetahui status HIV positif mereka sebelum masuk. Di antara mereka dengan jumlah CD4 yang diketahui, 64 (79,0%) dari 81 memiliki jumlah CD4 <200 pada saat diagnosis MTB. Hanya 18 (18,0%) pasien yang terinfeksi HIV yang memulai terapi antiretroviral (ART) dan 16 (88,9%) dari pasien yang menerima ART memiliki viral load yang terdeteksi pada saat diagnosis MTB. Pasien yang terinfeksi HIV secara bermakna lebih mungkin dibandingkan dengan pasien yang tidak terinfeksi HIV dibandingkan yang pernah melaporkan penyakit TB di masa lalu (34,0% banding 17,8%; p = 0,002) dan penyalahgunaan alkohol atau obat-obatan (34,0% vs 15,9%; p = 0,001 ) (Tabel 1).

Pada saat masuk, gejala yang paling umum adalah sakit kepala (79,1%), demam (72,0%) dan tingkat kesadaran yang berubah (68,1%). Pasien yang tidak terinfeksi HIV secara signifikan lebih cenderung memiliki tanda-tanda neurologis fokal (38,9% vs 31,3%; p = 0,020) dan tingkat kesadaran yang berubah (74,2% vs 58,0%; p = 0,013). Durasi gejala bervariasi dari beberapa hari hingga beberapa bulan. 199 (76,1%) melaporkan gejala selama lebih dari 7 hari sebelum masuk rumah sakit. Dengan BMRC stadium klinis saat masuk, 61 (61,0%) pasien yang terinfeksi HIV berada pada tahap klinis II atau III, dibandingkan dengan 109 (66,9%) pasien yang tidak terinfeksi HIV (p = 0,502).

Tabel 1 Demografi, clinical dan karakteristik LCS berdasarkan HIV status

Mengenai fitur LCS, pleositosis (> 5 sel / mm3) ada di 233 (88,6%) dan tingkat protein lebih besar dari 45 mg / dL di 227 (92,7%) dari 245 pasien (Tabel 1). Nilai LCS untuk protein, glukosa dan ADA tidak berbeda secara signifikan antara pasien yang terinfeksi HIV dan yang tidak terinfeksi atau pada pasien dengan

MTB yang mungkin, mungkin atau pasti. Jumlah sel lebih rendah pada pasien yang terinfeksi HIV dengan kemungkinan MTB daripada pada pasien yang tidak terinfeksi dengan kemungkinan MTB (p = 0,010) (Tabel 2). LCS ADA lebih tinggi pada pasien dengan kultur LCS positif (16.2. Vs 10.0; p <0.001), pada

Tabel 2 karakteristik LCS berdasarkan status HIV pada Meningitis Tuberkulus yang mungkin, belum pasti dan Pasti

pasien yang terinfeksi HIV dan tidak terinfeksi HIV dibandingkan dengan pasien dengan kultur LCS negatif. Ketika membandingkan LCS di antara pasien yang hidup dan yang meninggal, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat protein LCS atau hipoglikemia, tetapi median jumlah leukosit LCS secara signifikan lebih rendah di antara pasien yang meninggal (p = 0,027) (Tabel 3). Diagnosis MTB dikonfirmasi oleh kultur LCS pada 68 pasien (25,9%): 28 (28,0%) terinfeksi HIV dan 40 (24,5%) tidak terinfeksi HIV. 70 (35,0%) dari 200 memiliki kultur positif dalam sampel dari luar SSP. Dari 68 kultur TB SSP, 45 memiliki tes kerentanan obat, 25 (55,6%) rentan terhadap kanker dan 8 adalah TBMDR, dengan 5/8 (62,5%) pada pasien yang terinfeksi HIV dibandingkan 3/8 (37,5%) pada pasien yang tidak terinfeksi HIV (p = 0,699). Usia di atas 40 (p = 0,002), BMRC kelas III (p <0,001) dan status HIV (p <0,001) secara bermakna dikaitkan dengan kematian di antara 68 kasus TB yang pasti. Pengobatan yang diberikan kepada 240 pasien (91,3%) termasuk kombinasi standar dari empat obat (isoniazid, rifampisin, pirazinamid, dan etambutol); 230 (87,4%) juga menerima steroid; terutama deksametason.

Delapan puluh pasien (30,4%) meninggal selama dirawat di rumah sakit; setengahnya dalam 14 hari pertama penerimaan. Kematian selama rawat inap secara bermakna dikaitkan dengan koinfeksi HIV, dengan 42 kematian (52,5%) pada pasien yang terinfeksi HIV dan 38 (47,5%) pada pasien yang tidak terinfeksi HIV (Rasio Risiko (RR) 1,80; p = 0,001), usia> 40 tahun ( RR 1,59; p = 0,010), skala koma Glasgow <14 (RR 2,30; p <0,001), defisit neurologis fokal (RR 1,48; p = 0,036), BMRC tahap II (RR 1,88; p = 0,015) atau tahap III (RR 3,30; p <0,001), meningkatkan nilai ADA (RR 1,17; p = 0,426), dan kultur positif dalam LCS (RR 2,11; p <0,001) (Tabel 4). Waktu dari masuk rumah sakit ke pengobatan (5,1 hari vs 5,0 hari; RR 1.0, p = 0,850), tidak secara signifikan lebih lama untuk pasien yang terinfeksi HIV daripada pasien yang tidak terinfeksi HIV. Model multivariabel untuk memprediksi kematian di rumah sakit dikembangkan menggunakan regresi log-binomial. Mortalitas di rumah sakit secara bermakna dikaitkan dengan status HIV (RR 2.06; 95% CI1.44–2.94; p <0.001), BMRC II (RR 1.78; 95% CI 1.07–2.97; p = 0.027), BMRC III (RR 3.11 ; 95% CI 1,78-5,45; p <0,001) dan kultur LCS positif (RR 1,95; 95% CI 1,39-2,74; p <0,001) (Tabel 4). Pembahasan Dalam penelitian ini, mortalitas di rumah sakit adalah 30,4% selama 10 tahun, dan tertinggi pada pasien dengan infeksi HIV, usia lebih tua dari 40 tahun, infeksi stadium lanjut pada presentasi (BMRC kelas II atau III) dengan skala koma Glasgow kurang dari 14 dan kultur M. tuberculosis positif. Konsisten dengan penelitian sebelumnya, MTB dalam penelitian kami dikaitkan dengan prognosis yang buruk, terutama di antara pasien yang terinfeksi HIV [5, 8, 13]. Faktor-faktor yang sebelumnya terkait dengan prognosis MTB yang buruk pada pasien yang terinfeksi HIV termasuk penyakit yang lebih parah saat presentasi, jumlah CD4 <50, dan kehadiran TB-MDR [5, 14]. Satu penelitian kohort multisenter juga memasukkan diabetes mellitus, hidrosefalus, dan vaskulitis sebagai faktor prognostik (skala HAMSI), dan satu kategori termasuk pasien HIV

dengan jumlah CD4 rendah [15]. Penelitian kami mengkonfirmasi temuan lain yang dilaporkan sebelumnya termasuk tidak ada perbedaan yang signifikan dalam karakteristik LCS (protein, jumlah WBC dan glukosa) antara pasien dengan dan tanpa koinfeksi HIV, kemungkinan yang lebih tinggi untuk pasien yang terinfeksi HIV yang memiliki TB extra paru, dan persentase ekstrapulmoner yang lebih tinggi TB ditampilkan sebagai MTB [6, 16]. Walaupun TB paru secara bersamaan lebih umum pada pasien yang terinfeksi HIV (32,6% vs 29,3%; p = 0,4), itu tidak dikaitkan dengan peningkatan mortalitas atau dengan tingkat imunosupresi, yang diukur dengan jumlah CD4, meskipun harus diambil mempertimbangkan bahwa mayoritas pasien pada kelompok yang meninggal dan yang hidup memiliki jumlah CD4 kurang dari 200. Dibandingkan dengan pasien tanpa infeksi HIV, pasien koinfeksi dengan HIV secara signifikan lebih kecil kemungkinannya untuk meningkatkan jumlah sel darah merah, perubahan tingkat kesadaran atau defisit neurologis, yang kami dalilkan adalah karena penurunan respon inflamasi dan pembentukan granuloma pada pasien yang terinfeksi HIV. terinfeksi TB seperti yang ditunjukkan oleh Orme dan Basaraba pada 2014 [17]. Hampir semua pasien yang terinfeksi HIV, bahkan mereka yang melaporkan menerima terapi antiretroviral,

Tabel 3 fitur LCS berdasarkan survival

Tabel 4 Faktor yang terkait dengan kematian selama rawat inap memiliki viral load HIV yang terdeteksi pada saat diagnosis dengan MTB, sehingga tidak mungkin bahwa sindrom pemulihan kekebalan berkontribusi pada kematian yang lebih tinggi dalam penelitian kami, ini lebih sering mencerminkan kepatuhan dibandingkan dengan resistensi terhadap ART. Secara global, 4,1% dari kasus baru dan 19,0% dari kasus TB yang sebelumnya diobati diperkirakan memiliki TB-MDR pada 2016 [1]. Orang yang hidup dengan infeksi HIV dan infeksi TB-MDR memiliki angka kematian yang sangat tinggi dan memerlukan perawatan yang lama dan rumit [13, 18]. Dari 45 isolat M. tuberculosis yang tersedia untuk tes kerentanan dalam penelitian kami, delapan (17,8%) adalah TB-MDR dan lima di antaranya adalah HIV-positif. Sebagian besar pasien (91,3%) dalam penelitian kami memulai pengobatan lini pertama. Meskipun profil kerentanan antimikroba tidak tersedia selama beberapa minggu setelah sampel diperoleh, 20 pasien (7,6%) menerima pengobatan dengan obat lini kedua karena kecurigaan resistensi terhadap satu atau lebih obat lini pertama mengingat riwayat dan faktor risiko. Tiga pasien tidak menerima terapi karena mereka meninggal lebih awal setelah dirawat di rumah sakit. Studi sebelumnya telah melaporkan pengobatan sebelumnya untuk tuberkulosis, infeksi HIV, tinggal di pusat kota, tuberkulosis kavitas paru, BTA smear sangat positif sebagai faktor risiko untuk TB-MDR [19, 20]. Faktor risiko yang paling umum yang diidentifikasi dalam penelitian kami adalah riwayat

pengobatan TB, setelah menyelesaikan pengobatan TB pada tahun lalu, riwayat lebih dari satu episode tuberkulosis, dan riwayat TB-MDR. Dalam kondisi ini, beberapa pasien menerima terapi lini kedua. Terapi standar diresepkan untuk pasien dengan suspek TB sensitif tanpa faktor risiko MDR-TB yang diketahui. Pengobatan dimodifikasi dalam kasus MDR-TB setelah hasil sensitivitas tersedia - rata-rata 90 hari setelah masuk. Karena keterlambatan ini dan karena kami hanya dapat memperoleh sensitivitas untuk 45 pasien, ada kemungkinan bahwa beberapa kasus TB-MDR terlewatkan yang mungkin menyebabkan peningkatan mortalitas. Dua puluh pasien dalam penelitian ini memulai pengobatan untuk dugaan TB-MDR. Dari mereka, sepuluh memiliki tes kerentanan yang menunjukkan lima dengan TB-MDR dan 5 dengan TB rifampisin sensitif. Kematian di antara mereka yang memiliki TB-MDR tidak lebih tinggi daripada di antara mereka yang memiliki TB sensitif selama dirawat di rumah sakit. Tahap BMRC pada saat presentasi tidak secara signifikan lebih buruk untuk pasien dengan TB-MDR dibandingkan pasien tanpa TB-MDR. Keterbatasan utama dari studi retrospektif ini adalah kurangnya informasi tentang hasil jangka panjang setelah dipulangkan, sebagian besar karena persyaratan pedoman pengobatan Peru yang mengharuskan pasien menerima pengobatan untuk TB dari pusat kesehatan di daerah asal mereka. Keterbatasan ini mencegah kami memeriksa faktor yang terkait dengan morbiditas dan mortalitas jangka panjang yang terkait dengan faktor-faktor seperti koinfeksi HIV dan infeksi TB-MDR. Selain itu, kami tidak dapat mengakses gambar untuk banyak pasien dan dengan demikian data ini tidak dianalisis. Penelitian ini tidak memasukkan anakanak di bawah 18 tahun dan kami tahu bahwa ini mewakili banyak kasus di rumah sakit kami. Diagnosis MTB dibatasi oleh kurangnya teknik diagnostik yang sensitif. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa kasus tambahan MTB tidak teridentifikasi. Demikian juga, pengujian untuk MDR-MTB tidak dilakukan untuk semua pasien dan mungkin telah memainkan peran yang lebih besar dalam mortalitas daripada yang kita sadari.

Kesimpulan Hubungan dengan mortalitas di rumah sakit yang lebih tinggi menekankan pentingnya memastikan pasien dengan satu atau lebih faktor risiko yang dijelaskan dalam penelitian ini untuk peningkatan mortalitas menerima terapi segera. Mortalitas dari MTB selama rawat inap adalah tertinggi pada pasien HIV yang tidak menerima ART atau tidak mematuhi ART pada saat diagnosis. Penelitian ini menyoroti pentingnya deteksi dini HIV dan pengembangan strategi untuk mendukung kepatuhan terhadap ART terutama di negara endemis HIV / TB dalam upaya untuk meminimalkan morbiditas dan mortalitas dari penyakit menular yang terjadi bersamaan. Penelitian ini juga menunjukkan pentingnya diagnosis cepat dan pengobatan yang tepat pada pasien HIV-positif dengan dugaan meningitis TB yang tidak hanya akan mati tanpa pengobatan yang tepat tetapi juga akan sering terus menyebarkan TB karena infeksi TB paru yang terjadi bersamaan.