Monografi Obat.docx

MONOGRAFI OBAT A. WARFARINUM NATRICUM ( Warfarin Natrium ) Garam natrium 3-(α-asetonilbenzil)-4-hidroksikumarin ( 129-06-06) C19H15NaO4 Warfarin Natrium adalah zat padat amorf atau klatrat hablur. Bentuk klatrat terutama terdiri dari warfarin natrium dan isopropyl alkohol, dalam perbandingan molekul (2:1); mengandung tidak kurang dari 8,0% dan tidak lebih dari 8,5% isopropyl alcohol. Warfarin Natrium mengandung tidak kurang dari 97,0% dan tidak lebih dari 102,0% C19H15NaO4, dihitung terhadap zat anhidrat untuk bentk amorf atau terhadap zat anhidrat dan bebas isopropyl alkohol untuk bentuk hablur. Pemerian. Bentuk amorf atau serbuk hablur; warna putih; tidak berbau; rasa agak pahit. Warna hilang oleh pangarh cahaya. Kelarutan. Sangat mudah larut dalam air; mudah larut dalam etanol; sangat sukar larut dalam kloroform dan eter. Baku Pembanding. Warfarin BPFI; simpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari cahaya. Lakukan pengeringan dalam hampa udara di atas fosfor pebtoksida P selama 4 jam sebelum digunakan. Identifikasi. A. Spektrum serapan inframerah residu yag diperoleh pada uji Identifikasi B dan didispersikan dalam kalium bromide P menunjukkan maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama seperti pada warfarin BPFI.

B. Larutkan lebih urang 100 mg dalam 25 mL air, dan tambahkan asam klorida P hingga pH kurang dari 3, gunakan kertas indikator dengan rentang pH pendek. Aduk campuran dan biarkan endapan menggumpal. Sering campuran tersebut, cuci endapan 4 kali, tiap kali dengan 5 mL air dan lakukan pengeringan pada hampa udara diatas fosfor pentoksida P seama 4 jam; warfarin yang diperoleh melebur antar 157ͦ dan 167ͦ, tetapi jarak antara mulai dan melebur sempurna tidak lebih dari 4ͦ. C. Filtrat yang diperoleh dalam uji Identifikasi B menunjukan reaksi Natrium cara A dan B seperti yag tertera pada Uji Identifikasi Umum (291). pH (1071) Antara 7,2 dan 8,3 ; lakukan penetapan menggunakan larutan ( 1 dalam 100). Air ( 1031) Metode I Tidak lebih lebih dari 4,5% untuk bentuk amorf; dan tidak lebih dari 0,3% untuk bentuk hablur klatrat. Serapan dalam larutam basa. Serapan tidak lebih dari 0,1; lakukan penetapan sebagai berkut: Timbang seksama 1,25 g, larutkan dalam 10Ml larutan natrium hidroksida p (1 dalam 20), saring melalui penyaring mebran, ukur serapan dalam waktu 15 menit pada panjang gelombang maksimum lebih kurang 385 nm menggunakan larutan natrium hidroksida P ( 1 dalam 20) sebagai blangko. Logam berat. (371)Tidak lebih dari 10 bpj; lakukan penetapan dengan melarutkan 4,0 g dalam 45 mL air, tambahkan 5 mL asam asetat glasial P, aduk hingga endapan menggumpal, saring dan gunakan 25 mL filtrate, jika perlu gunakan asam asetat glasial P untuk mengatur pH. Kandungan isopropyl alkohol ( Bentuk hablur klatrat ) Larutan baku internal. Encerkan 2 mL larutan n-propil alcohol P kedalam labu terukur 100 mL, tambahkan air sampai tanda.

Larutan baku. Timbang seksama lebih kurang 1.6 gr isopropyl alcohol P, masukkan ke dalam labu terukur 100 mL, encerkan dengan air sampai tanda. Pipet 10 mL ke dalam labu terukur 100 mL tambahkan 10,0 mL Larutan baku internal, encerkan dengan air sampai tanda. Larutan uji. Timbang seksama lebih kurang 1,85 g, larutkan dengan lebih kurang 50 mL air dalam labu terukur 100 mL, tambahkan 10,0 mL larutan baku internal, encerkan dengan air sampai tanda. Sistem kromatografi. Lakukan seperti yang tertera pada Kromatografi (931). Kromatograf gas dilengkapi dengan detector ionisasi nyala dan kolom 4 mm X 1,8 m berisi bahan pengisi dengan penyangga S2, dengan ukuran partikel 80 esh sampai 100 mesh. Pertahankan suhu kolom, injector dan detector berturut-turut pada lebih kurang 140ͦ, 200ͦ dan 250ͦ. Gunakan nitrogen P sebagai gas pembawa, laju aliran lebih kurang 40 mL per menit. Suhu kolom dapat disesuaikan sehingga kriteria kesesuaian system dapat disesuaikan sehingga kriteria kesesuaian system dapat dipenuhi yaitu: resolusi, R, antara n-propil alcohol dan isopropyl alcohol tidak kurang dari2,0. Faktor ikutan, T, untuk puncak isopropyl alcohol tidak lebih dari 1,5 dan perbandingan simpangan baku relative dari luas isopropil alcohol terhadap luas n-propil alkohol pada lima kali penyuntikan ulang Larutan baku tidak lebih dari 2,0%. Prosedur Suntikan secara terpisah sejumlah volume sama ( lebih kurang 5µl) Larutan baku dan LArutan uji ke dalam kromatograf dan ukur luas puncak utama yang diperoleh. Hitung bobot dalam mg puncak utama. Hitung bobot dalam mg isopropi alcohol dengan rumus: 100 C ( Ru ) Rs C adalah kadar isopropil alcohol dalam mg per mL Larutan baku; Ru dan Rs berturut-turut adalah perbandingan antara luas puncak isopropil alcohol terhadap n-propil alkohol dari Larutan uji dan Larutan beku.

Cemaran senyawa organic mudah menguap (471) Metode I Memenuhi syarat. Penetapan Kadar Dapar pH 7,4 MAsukkan 1,36 g kalium fosfat monobasa P kedalam labu terukur 200 mL, dan larutkan dalam 50 mL air. Tambahkan 39,1 mL natrum hidroksida 0,2 N dan encerkan dengan air sampai tanda. Atur pH dengan Natrium hidroksida P atau asam fosfat P hingga hingga pH 7.4 ±0,1. Fase gerak. Buat campuran methanol P-air-asam asetatglasial P (64:36:1), saring dan awaudarakan. Atur perbandingan bila perlu. Larutan baku internal. Larutkan propil paraben P dalam pelarut campuran asetonitril P dan asam asetat glasial P ( 988:12) hingga kadar lebih kurang 0,2 mg per mL. Larutan baku. Timbang seksama lebih kurang 94 mg Warfarin BPFI, masukkan ke dalam labu terukur 250 mL, larutkan dalam 97,8 ml Natrium hidroksida 0,1 N, tambahkan 62,5 ml kalium fosfat monobasa 0,2 M, encerkan dengan air sampai tanda, pipet 5 ml larutan ini, 5 ml Dapar Ph 7,4 dan 10 ml larutan baku internal ke dalam labu erlemeyer campur. Larutan uji timbang seksama lebih kurang 100 mg, lakukan seperti yang tertera pada larutan baku. Sistem kromatografi lakukan seperti yang tertera pada kromatografi <931>. Kromatografi cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detector 280 nm Dna kolom 4,6 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L7. Laju aliran lebih kurang 1,4 ml per menit. Lakukan kromatografi terhadap larutan baku sebanyak 5 kali penyuntikan dan rekam respons puncak yang dihasilkan seperti yang tertera pada prosedur: waktu retensi relatif propil paraben dan warfarin berturut-turut lebih kurang 0,75 dan 1,0 resolusi dari dua puncak tidak kurang dari 2,0 dan simpangan baku relatif warfarin tidak lebih dari 2,0 dan simpangan baku relatif warfarin tidak lebih dari 2,0 %

Prosedur suntikan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20). Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, ukur respons puncak utama yang dihasilkan. Hitung jumlah dalam mg C19H15NaO4 dengan rumus: (330,31/308,33) C (R11/Rs)) 330,31 dan 308,33 berturut-turut adalah bobot molekul warfarin natrium dan warfarin: C adalah kadar warfarin BPFI dalam ug per ml larutan baku R u dan RS berturut-turut adalah perbandingan respons puncak warfarin terhadap propil paraben dari larutan uji dan larutan baku. Wadah dan penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat, tidak tembus cahaya. FARMAKODINAMIK WARFARIN EFEK SAMPING Warfarin dapat menyebabkan anoreksia, mual, muntah lesi kulit berupa purpura dan urtikaria, alopesia, nekrosis kelenjar mama dan kulit, kadang-kadang jari kuku menjadi ungu. POSOLOGI Natrium warfarin Oral; IV. Masa protrombin harus ditentukan sebelum mulai terapi dan selanjutnya tiap hari samapi respons stabil. Setelah taraf mantap tercapai masa protrombin harus tetap diperiksa dengan interval tertentu secara teratur. Pengobatan umumnya dimulai dengan dosis kecil 5-10nmg/hari, selanjutnya didasarkan paada masa protrombin. Dosis pemeliharaan umunya 5-7 mg/hari.

FARMAKOKINETIK WARFARIN Semua derivate 4-hidroksikumarin dan derivate indan-1,3-dion dapat diberikan per oral, warfarin dapat juga diberika IM dan IV. Absorpsi Warfarin diabsorsi lebih cepat dan hampir sempurna. Kecepatan absorpsi berbeda untuk tiap individu. Dalam darah warfarin hamper seluruhnya terikat pada albumin plasma; ikatan ini tidak kuat dan mudah digeser oleh obat tertentu misalnya fenilbutason dan asam mefenamat. Hanya sebagian kecil warfarin yang terdapat dalam bentuk bebas dalam darah, segingga degradasi dan ekskresi menjadi lambat. Masa paruh warfarin 48 jam. Distribusi Warfarin

ditimbun

terutama

dalam

paru-paru,

hati,

limpa

dan

ginjal.

Efek

hipoprotrombinemiknya berkolerasi dengan lamanya obat tinggal dihati.

Metabolisme Efek terapi baru tercapai 12-24 jam setelah kadar puncak obat dalam plasma, karena diperlukan waktu untuk mengosongkan faktor-faktor pembekuan darah dalam sirkulasi. Makin besar dosis awal, makin cepat timbulnya efek terapi; tetapi dosis harus tetap dibatasi agar tidak sampai menimbulkan efek toksik. Lama kerja sebanding dengan masa paruh obat dalam plasma. Warfarin mengalami hidroksilasi oleh enzim reticulum endoplasma hati menjadi bentuk tidak aktif. Ekskresi Ekskresi dalam urin terutama dalam bentuk metabolit. Obat ini juga disekresi kedalam ASI, tetapi waktu protrombin pada bayi tidak ipengaruhi secara bermakna.

B. KOLESTERAMIN

RESIN KOLESTIRAMIN UNTUK SUSPENSI ORAL Cholestyramine Resin for Oral Suspension

Kolestiramin untuk Suspensi Oral adalah campuran resin kolestiramin dengan bahan tambahan yang sesuai, bahan pewarna dan perisa. Mengandung resin kolestiramin kering tidak kurang dari 85,0% dan tidak lebih dari 115,0% dari jumlah yang tertera pada etiket.

Baku pembanding Resin Kolestiramin BPFI; lakukan pengeringan di atas fosfor pentoksida P pada tekanan tidak lebih dari 50 mmHg pada suhu 70

selama 16 jam.

Simpan dalam wadah tertutup rapat.

Identifikasi Masukkan sejumlah zat setara dengan lebih kurang 500 mg resin kolestiramin kering, ke dalam labu yang sesuai, tambahkan 100 ml asam klorida 0,1 N, aduk sampai padatan tersuspensi, panaskan di atas tangas uap selama 10 menit. Saring, cuci residu tiga kali, tiap kali dengan 50 ml air dan keringkan pada suhu 70 pada tekanan tidak lebih dari 50 mmHg selama 16 jam: spektrum serapan inframerah residu yang didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Resin Kolestiramin BPFI. Keseragaman sediaan <911> Memenuhi syarat Keseragaman bobot.

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Fase gerak, Dapar kalium fosfat, Larutan natrium glikokolat, Larutan pembanding, Larutan baku, Larutan kesesuian sistem dan Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada uji Kapasitas penukar anion dalam Resin Kolestiramin.

Larutan uji Timbang saksama sejumlah kolestiramin untuk suspensi oral setara dengan 100 mg resin kolestiramin, masukkan ke dalam labu Erlenmeyer 25 ml. Pipet 15 ml Larutan natrium glikokolat ke dalam labu, aduk secara mekanik selama 2 jam. Masukkan larutan ke dalam tabung sentrifuga, sentrifus selama 15 menit. Pipet 5 ml beningan ke dalam labu tentukur 50-ml, encerkan dengan air sampai tanda. Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 50 μl) Larutan pembanding, Larutan baku, dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung jumlah dalam mg resin kolesteramin dalam kolestiramin untuk suspensi oral yang digunakan dengan rumus:

M adalah jumlah natrium glikokolat yang tertera pada etiket dalam g, yang diserap per g Resin Kolestiramin BPFI; rR, rU dan rS berturut-turut adalah respons puncak Larutan pembanding, Larutan uji dan Larutan baku; WS adalah bobot dalam mg Resin Kolestiramin BPFI dalam Larutan baku; WU adalah bobot dalam mg kolestiramin untuk suspensi oral dalam Larutan uji; Q adalah jumlah natrium glikokolat yang diserap per g resin resin kolestiramin kering yang diperoleh dari uji Kapasitas penukar anion dalam Resin Kolestiramin.

Wadah dan penyimpanan Simpan dalam wadah tertutup rapat.

FARMAKODINAMIK RESIN KOLESTIRAMIN Resin menurunkan kadar kolesterol dengan cara mengikat asam empedu dalam saluran cerna, mengganggu sirkulasi