Miomi Uterusa Citokina I Faktori Rasta

www.medicacentar.info

Medica Centar privatna ginekolosko-akuserska ordinacija Novosadska 1/c, Nis, Srbija tel: 018-249-178; 064-295-1004

http://www.medicacentar.info/Miomi_Citokini.htm

CITOKINI, FAKTORI RASTA I MIOMI UTERUSA Miomi uterusa su benigni tumori koji se mogu sresti kod 20-25% zena u reproduktivnoj dobi. Bazicna simptomatologija mioma uterusa se uglavnom pojavljuje kao abnormalno vaginalno krvarenje, pelivicni bol i tumorska masa i uglavnom zavisi od lokalizacije, velicine, broja tumora kao i od njihove prirode (miomi, fibromiomi i fibromi). U oko 20-50% zena sa miomima materice moze se dokazati infertilitet. Miomi uterusa su pretezno izgradjeni od glatkogmisicnog tkiva sa manjim ili vecim procentom vezivnog tkiva od cega zavisi i njihova klasifikacija u miome, fibromiome i fibrome. Dobar deo fibromioma i fibroma svoj razvoj zapocne kao miom, ali se zbog lose ili kompromitovane cirkulacije transformise u tumor koji je pretezno izgradjen od vezivnog tkiva. Citogenetska istrazivanja su pokazala prisustvo izvesnih abnormalnosti genetskog materijala misicnih celija mioma kao sto su duplikacije, delecije i translokacije hromozoma. Da li postoji direktna veza izmedju ovih hromozomskih abnormalnosti i karaktera samih mioma kao i detalji samog mehanizma transformacije glatkomisicne celije u tumorsku celiju jos uvek nije poznato. Sigurno je poznato da miomi eksprimiraju veliki broj receptora za estrogene hormone i suprotno endometrijalnim celijama ili celijama normalnog miometrijuma broj ovih receptora se ne menja tokom ciklusa. Uzimajuci u obzir da polni hormoni podsticu rast mioma i ukoliko ovaj rast ima adekvatnu podrsku www.medicacentar.info

1

www.medicacentar.info

od strane krvnih sudova miomi mogu dostici enormne velicine. Celije mioma takodje eksprimiraju progesteronske receptore tako da je njihov rast direktno proporcionalan nivou serumskog progesterona. Progesteron, kao ni estrogeni hormoni, ne mogu podrzati rast mioma bez znacajne nutritivne podrske, sto znaci paralelnu angiogenezu i proliferaciju (vidi clip, slike 1, 2 i 3 ili galeriju 2) krvnih sudova. Najnovija istrazivanja su pokazala da antiestrogenski preparati (Tamoxifen) ili terapija agonistima GnRH dovodi do smanjenja uterusne mase, dijametra krvnih sudova uterusa i njihovog protoka. Medjutim, ovo smanjenje se odnosilo uglavnom na sami miometrijum, dok je tkivo mioma bilo zahvaceno atroficnim promenama u neznatnom stepenu. U tom smislu znatno efikasnijim su se pokazali antiprogestagenski preparati i blokator progesteronskih receptora (ZK98299 i RU486) koji dovode do prilicno uravnotezene atrofije miometrijuma i mioma. Mehanizam kojim navedeni preparati iniciraju atrofiju miometrijuma i mioma nije u potpunosti rasvetljen, ali se zna da ovi preparati imaju inhibitorne efekte na sekreciju faktora rasta poput EGF, IGF i TGF-b. CELIJSKA PROLIFERACIJA, HIPERTROFIJA, AKUMULACIJA EKSTRACELULARNOG MATRIKSA I RAST MIOMA Smatra se da kombinacija povecane mitoticke aktivnosti, veliki kapacitet celija miometrijuma da odgovore hipertrofijom na hormonske signale i abnormalna akumulacija ekstracelularnog matriksa imaju znacajnu ulogu u razvijanju mioma materice. Mitotska aktivnost celija mioma je znacajno veca u odnosu na mitotsku aktivnost miometrijuma. Ova aktivnost je narocito velika u sekretornoj fazi ciklusa da bi se smanjila u vreme menstrualnog krvarenja. Za vreme proliferativne faze ciklusa mitoska aktivnost mioma je slicna mitotskoj aktivnosti endometrijuma. Struktura ekstracelularnog matriksa mioma je veoma varijabilna. Ona moze sadrzati kolagen, fibronektin, vitronektin, laminin, elastin i proteoglikane u veoma varijabilnim odnosima. Smatra se da struktura i medjusobni odnosi razlicitih komponenti ekstracelularnog matriksa mioma zavise od vrste i broja receptora za estrogene i progesterona u samim misicnim celijama, kao i od stepena vaskularizacije mioma. Osim toga, faktori rasta i citokini kao sto su FGF-I, FGF-4, FGF-7, PDGF, GM-csf, IL-3, TGF-b i VEGF takodje mogu uticati na rast i sastav ekstracelularnog matriksa mioma. Za dalju sudbinu mioma veoma su znacajne interakcije celija-celija i celijaekstracelularni matriks narocito ako zna da pojedine komponente ekstracelularnog matriksa mogu uticati na migraciju, akumulaciju, metabolizam, proliferaciju i diferencijaciju samih misicnih celija. Tako na primer, kolagen je odlican hemoatraktant za glatkomisicne celije i fibroblaste. Osim toga, glatkomisicne celije u kolagenskoj mikrookolini mogu se transformisati u fibroblaste, sto na kraju vodi transformaciji mioma u fibromiom ili fibrom. Ekstracelularni matriks predstavlja rezervoar za mnoge citokine i faktore rasta, a kako neki autori navode citokini i faktori rasta imaju narocito veliki afinitet vezivanja za proteine ekstracelularnog matriksa. U tom smislu, od sastava www.medicacentar.info

2

www.medicacentar.info

ekstracelularnog matriksa zavisi kolicina i sastav faktora rasta i citokina vezanih za proteine ekstracelularnog matriksa. U svakom slucju, faktori rasta i citokini koji su vezani za proteine ekstracelularnog matriksa se premanentno emituju prema celijama miometrijuma i mioma i na taj nacin uticu na njihovu aktivnost, sposobnost proliferacije, maturacije i diferencijacije. ULOGA FAKTORA RASTA I CITOKINA NA RAST MIOMA Generalno je prihvaceno da se mitogena aktivnost ovarijalnih steroida na steroidzavisnim tkivima ostvarije posredstvom autokrinih/parakrinih faktora rasta i citokina. Faktori kao sto su IGF-I, IGF-II, EGF, VGF i TGF-b imaju pleotropne efekte na proliferaciju, angiogenezu (vidi clip, slike 1, 2 i 3 ili galeriju 2), hipertrofiju i sintezu ekstracelularnog matriksa mioma. Ovi faktori imaju visestruke uticaje na tumorski rast i tkivnu fibrozu. Proteini iz grupe TGF-b se sintetisu i oslobadjaju u bioloski neaktivnoj formi i moraju biti aktivirani pre nego sto steknu mogucnost vezivanja za TGF-b receptore. Proces aktivacije TGF-b u in vivo uslovima nije poznat, ali se smatra da u ovom mehanizmu ucestvuju proteoliticki enzimi iz lizozoma i plazmin. TGF-b ima bifunkcionalnu prirodu, koja se uglavnom ogleda u stimulaciji ili inhibiciji rasta celija, zavisno od tipa celija. Ostali bioloski atributi podrazumevaju angiogenezu (vidi clip, slike 1, 2 i 3 ili galeriju 2), celijsku hipertrofiju i fluktuaciju u deponovanju i kvalitetu medjucelijskog matriksa. Postoje tri tipa receptora za TGF-b (TGF-b RI, II i III) sa razlicitim afinitetom za sam TGF-b i bez izuzetka predstavljaju transmembranske glikoproteinske receptore. Celije mioma i fibromima eksprimiraju znacajno veci broj TGF-b RI i II nego celije normalnog miometrijuma. U isto vreme sinteza i sekrecija samog TGF-b u celijama mioma je takodje izrazenija nego u normalnim celijama miometrijuma, narocito u sekretornoj fazi ciklusa. Ovaj podatak svakako ne spada u senzacionalna otkrica vec samo potvrdjuje prilicno staro zapazanje da svi tumori sintetsu i sekretuju znacajno vece kolicine TGF-b od normalnih celija. Iako se radi o faktoru rasta, najveci znacaj TGF-b u razvoju mioma i fibromioma nije u stimulaciji celijske proliferacije i celisjkog rasta, vec u njegovim efektima na akumulaciju ekstracelularnog matriksa. Pouzdano se zna da TGF-b snazno podstice sintezu i deponovanje kolagena, glikozaminoglikana i fibronektina. U isto vreme, TGF-b inhibise sintezu proteinaza koje imaju znacajnu ulogu u degradaciji i razlaganju ekstracelularnog matriksa. Iako je broj eksperimentalnih radova koji se ticu odnosa PDGF, miometrijuma i endometrijuma veoma mali, pouzdano se zna da endometrijum, miometrijum i celije mioma sintetisu PDGF. Osim toga sve ove celije eksprimiraju receptore za PDGF i to u zavisnosti od faze menstrualnog ciklusa. Broj receptora za PDGF je najmanji u toku menstrualnog krvarenja, da bi dostigao svoj pik u sekretornoj i predmenstrualnoj fazi ciklusa. PDGF ima mitogene efekte na miometrijumske www.medicacentar.info

3

www.medicacentar.info

celije u svim fazama menstrualnog ciklusa i njegova akcija je veoma slicna efektima EGF i IGF-I. Estradiol i progesteron ne pojacavaju mitogene efekte PDGF, dok IGF-I i/ili EGF snazno potenciraju mitegene efekte PDGF na celije miometrijuma i endometrijuma. Osim mitogenih efekata, PDGF usmerava i ubrzava maturaciju i diferencijaciju celija miometrijuma i endometrijuma i smatra se da predstavlja vazan faktor rasta materice u trudnoci. Sinteza i sekrecija TGFb kao jos jednog veoma potentnog faktora rasta je takodje stimulisana od strane PDGF. Neki autori navode da su mitogeni efekti IL-1b i IFN-g jednim delom posredovani aktivnoscu PDGF i to najverovatnije preko prostaglandinskih mehanizama.

Krvni sudovi mioma (presek) Voluson

Krvni sudovi mioma (3d rekonstrukcija)

Krvni sudovi mioma (presek) Voluson

Histeroskopski snimak submukoznog mioma velicine oko 3 cm

Histeroskopski snimak submukoznog mioma velicine oko 3 cm

Histeroskopski snimak submukoznog mioma velicine oko 3 cm

Histeroskopski snimak submukoznog mioma velicine oko 3 cm

www.medicacentar.info

4

www.medicacentar.info

ULOGA INSULINU SLICNIH FAKTORA RASTA U PATOGENEZI MIOMA I FIBROMIOMA Insulinu slicni faktori rasta tip I i II predstavljaju polipeptide cija su bioloska dejstva slicna insulinu u zavisnosti od tkiva na koje deluju. U svakom slucaju, IGF I i II imaju sposobnost vezivanja za insulinski receptor i omogucavaju transport glukoze u celiju. Efekti IGF zavise i od tzv. IGF vezujucih proteina (eng. IGF Binding Proteins - IGFBPs). Danas se zna da postoji sest razlicitih IGFBP koji svaki na svoj nacin modulisu efekte IGF. IGF I stimulise proliferaciju fibroblasta i celija miometrijuma, kao i sintezu DNK u ovim celijama. Tkiva reproduktivnog trakta eksprimiraju receptore za IGF, kao i mRNA za IGF I i II i IGFBP. Dokazano je da IGF ucestvuje u regulaciji sinteze polnih steroida, folikulogenezi, obnavljanju endometrijuma i narocito u posteljicnom rastu, proliferaciji i diferencijaciji trofoblasta, kao i miometrijuma. Najznacajnija ekspresija receptora za IGF I na celijama miometrijuma je dokazana u drugoj polovini menstrualnog ciklusa dok se tesko mogu dokazati za vreme menstrualnog krvarenja i prve polovine ciklusa. Receptori za IGF II na miometrijalnim celijama ne pokazuju nikakvu ciklicnu promenljivost u odnosu na menstrualni ciklus. Celije mioma ekprimiraju znacajno veci broj receptora za IGF I i II u odnosu na celije normalnog miometrijuma. Ciklicnost eksprimiranja receptora za IGF I na celijama mioma postoji tokom menstrualnog ciklusa, dok receptori za IGF II ni u ovom slucaju ne pokazuju taj fenomen. Tkivo mioma u odnosu na normalno tkivo miometrijuma sadrzi potpuno drugacije odnose razlicitih IGFBP, IGF I i II. ULOGA EPIDERMALNOG FAKTORA RASTA U PATOGENEZI MIOMA I FIBROMIOMA Pored TGF-a, EGF predstavlja jedan od najpotentnijih mitogenih citokina. Skoro sve celije, bez onzira na embrionalno poreklo, reaguju deobom u prisustvu EGF kako u in vitro tako i u in vivo uslovima. Pored stimulacije proliferacije ovaj citokin ima uticaja i na diferencijaciju proliferaisnaih celija. U nekim slucajevima EGF podstice konacnu diferencijaciju celija, ali je u nekim slucajevima usporava ili cak u potpunosti inhibise. Osim toga, EGF stimulise sintezu i sekreciju mnogih hormona, fosforilaciju protina i pinocitozu. Ekspresija EGF i receptora za EGF je dokazana na svim tkivima zenskog genitalnog trakta. Efekti estrogenih hormona na rast endometrijuma u odsustvu EGF izostaju, dok sam EGF pokazuje proliferativne efekte na endometrijum cak i kod kastriranih zenki pacova. Estrogeni hormoni stimulisu sintezu i sekreciju EGF, kao i ekspresiju receptora za EGF. Ovi podaci ukazuju postojanje jake sprege izmedju EGF i estrogenih hormona i znacaj EGF za rast i diferencijaciju endometrijuma.

www.medicacentar.info

5

www.medicacentar.info

Tkivo mioma sadrzi znacajno vece koncentracije EGF nego normalno tkivo miometrijuma. Broj receptora za EGF na celijama mioma je takodje znacajno veci u odnosu na celije normalnog miometrijuma. Celije mioma reaguju na EGF intenzivnom proliferacijom, ali ne i konacnom diferencijacijom. Uzimajuci u obzir vezu izmedju estrogenih hormona i EGF pretpostavlja se da hiperestrogenemija u sadejstvu pojacane sekrecije EGF i povecane ekspresije receptora za EGF na celijama miometrijuma moze biti osnova za razvijanje mioma uterusa. ULOGA FAKTORA RASTA FIBROBLASTA U PATOGENEZI MIOMA I FIBROMIOMA Skracenicom FGF se obelezava citava porodica citokina cija je zajednicka karakteristika stimulacija proliferacije i diferencijacije fibroblasta. FGF pokazuje proliferativne efekte i odnosu na druge celije, zbog toga je spektar efekata ovog citokina vrlo sirok i vazan u mnogim fizioloskim i patoloskim stanjima. Osim fibroblasta, FGF ima posebno snazno dejstvo na endotelijalne celije krvnih sudova i glatkomisicne celije sto je narocito vazno za procese regenracije tkiva, revaskularizacije i neovaskularizacije, rast i diferencijaciju. Najznacajniji citokini koji su u vezi sa povecanom aktivnoscu FGF su TNF-a, IL-1b i TGF-b. Receptori za FGF porodicu citokina, kao i sami FGF citokini su dokazani na celijama endometrijuma, miometrijuma i mioma. Pretpostavlja se da FGF ima vaznu ulogu u procesu regeneracije endometrijuma i incijalne vaskularizacije mioma, kao i procesu proliferacije fibroblasta u miomatoznom tkivu sto bi moglo da se dovede u vezu sa transformacijom mioma u fibromiom ili fibrom.

Histeroskopski snimci submukoznog mioma uterusa 1. 2. 3. 4.

Submukozni miom uterusa Submukozni miom uterusa Submukozni miom uterusa Submukozni miom uterusa

Animacije normalnog oplodjenja:

http://www.medicacentar.info/movies/oplodjenje.wmv

www.medicacentar.info

6