Hpv Vakcina, Vakcinacija I Tipizacija

www.medicacentar.info

Medica Centar privatna ginekolosko-akuserska ordinacija Novosadska 1/c, Nis, Srbija tel: 018-249-178; 064-295-1004

http://www.medicacentar.info/HPV_Vakcina_Tipizacija.htm

HPV tipizacija, anti-HPV vakcina i vakcinacija Zivimo u vremenu velikog napretka imunologije, visrusologije, onkologije, biomedicinskih nauka uopste. Ono sto je lekarima i pacijentima nekada izgledalo neshvatljivo ili nemoguce danas nam dolazi kao dokazana cinjenica ili gotov proizvod. Na samom pocetku, potrebno je ukazati pacijentima i lekarima na sveprisutnost HPV-a i brojnost manifestacija (varijeteti oboljenja) koje ovaj virus izaziva. Cinjenica je da HPV moze da "napadne" bilo koju regiju tela pokrivenu plocacstoslojevitim epitelom. Prilozene slike i tabela sa pobrojanim oboljenjima i tipovima HPV-a koji ih izazivaju dovoljno govore u prilog ovoj tvrdnji. Nobelova nagrada za 2008. godinu iz oblasti medicine je pripala Dr. Harald zur Hausenu za dugogodisnji rad na identifikaciji veze izmedju HPV-a i karcinoma grlica materice. HPV TIPIZACIJA HPV tipizacija je analiza sa kojom se sve cesce srecemo. Ocekuje se da ova analiza u buducnosti bude rutinska kao i kolposkopija ili PAPA test. Radi se o www.medicacentar.info

1

www.medicacentar.info analizi bioloskog materijala (sekret, bris, biopsijski materijal) kojom se utvrdjuje prisustvo i tip HPV-a (poslednji podaci govor da je identifikovano oko 130 tipova). Postoji prilicno velika konfuzija oko toga koju vrstu tipizacije uraditi. Naime, postoji vise metoda kojom se vrsi tipizacija virusa. Razlicite laboratorije favorizuju razlicite metode nudeci pacijentima analizu na veliki broj tipova virusa (cesto i do 50) za nizu cenu u odnosu na druge laboratorije koje rade tipizaciju na manji broj tipova po znacajno vecoj ceni. Odgovor na ovu nelogicnost je jednostavan, tehnika tipizacije je u razvoju tako da starije (manje precizne) metode kao sto je seroloska ili hibridizaciona metoda pruzaju mogucnost tipizacije na veci broj virusa po nizoj ceni, dok novije (preciznije) metode kao sto je PCR metoda nude tipizaciju na manji broj tipova po znacajno vecoj ceni. Molekularna bilogija i tehnika tipizacije bazirana na DNK ce se sigurno razvijati i u buducnosti, pa treba ocekivati pad cena analiza uz povecanje broja obuhvacenih tipova HPV-a. Paralelno sa ovim procesom HPV tipizacija ce zauzimati svoje mesto kao rutinska metoda prevencije oboljenja udruzenih sa HPV-om.

Odgovor na pitanje da li treba uraditi tipizaciju je nedvosmisleno potvrdan. Jedino na taj nacin mozete znati koji tip/tipove virusa nosite iako je terapija skoro ista koji god tip/tipovi virusa da su u pitanju.

www.medicacentar.info

2

www.medicacentar.info Tipizacija HPV-a pruza brze i pouzdane odgovore na pitanja da li je infekcija prouzrokovana nisko-rizicnim ili visoko-rizicnim tipovima virusa. U slucajevima infekcije visoko-rizicnim tipovima preporucuju se cesti kontrolni PAPA testovi koji bi trebalo da budu dovoljni za ranu dijagnozu maligne alteracije obolelog epitela. Senzitivnost HPV tipizacije je 94.6%, a specificnost 94.1%, dok kombinacija HPV tipizacije i PAPA testa pokazuje 100% senzitivnosti i specificnosti.

Invazivni karcinom grligca

HPV infekcija koze ruke

HPV infekcija sluzokoze usta

HPV infekcija sluzokoze usta

HPV infekcija penisa

HPV infekcija penisa

HPV infekcija penisa

HPV infekcija perianalne regijie

HPV infekcija perianalne regijie

HPV infekcija vulve

HPV infekcija vulve

HPV infekcija vulve

www.medicacentar.info

3

www.medicacentar.info

HPV infekcija vulve

HPV infekcija vulve

Cervarix Vakcina

Davanja Anti-HPV vakcine Tabela 1. Tipovi HPV-a udruzeni sa razlicitim oboljenjima. Non-genitalna kozna oboljenja HPV Tip Obicne bradavice (verrucae vulgaris) 1, 2, 4, 26, 27, 29, 41, 57, 65 Plantarne bradvice (stopala) (myrmecias) 1, 2, 4, 63 Ravne bradavice (verrucae plana) 3, 10, 27, 28, 38, 41, 49 Mesarske bradavice (uobicajene kod mesara i ljudi koji rade sa svezim mesom i 1, 2, 3, 4, 7, 10, 28 ribom) Mozaicne bradavice 2, 27, 57 Keratinozni, skvamozno-celijski karcinom 16 Epidermodysplasia verruciformis (benigna 2, 3, 10, 12, 15, 19, 36, 46, 47, forma) 50 Epidermodysplasia verruciformis (maligna 5, 8, 9, 10, 14, 17, 20, 21, 22, forma) 23, 24, 25, 37, 38 Ostale lezije koze koje ne daju bradavicaste 37, 38 izrasline Non-genitalna oboljenja sluzokoze HPV Tip Respiratorna polipoza 6, 11 Skvamozni karcinom pluca 6, 11, 16, 18 Laringealni polipi 6, 11, 30 Laringealni karcinom 16, 18 Papilomi maksilarnih sinusa 57 Skvamozni karcinom sinusa 16, 18 Konjuktivalni papilomi 6, 11 Konjuktivalni karcinom 16 Oralna, fokalna celijska displazija (Heckova 13, 32 bolest) Oralni karcinom 16, 18 Oralna leukoplakija 16, 18 Skvamocelularni karcinom jednjaka 16, 18

www.medicacentar.info

4

www.medicacentar.info Anogenitalne bolesti

HPV Tip 6, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 54 16, 18, 34, 39, 42, 45 16, 18, 31, 34

Condylomata acuminata Bowenoidna papulosa Bowenova bolest Dzinovski kondilomi (BuschkeLöwensteinov tumor)

6, 11

30, 34, 39, 40, 53, 57, 59, 61, 62, 64, 66, 67, 68, 69 Nisko-stepene intraepitelijalne neoplazije 6, 11, 43 Intermedijerne intraepitelijalne neoplazije 31, 33, 35, 42, 44, 45, 51, 52 Intraepitelijalne neoplazije visokog gradusa 16, 18, 56, 58 Karcinom vulve 6, 11, 16, 18 karcinom vagine 16 Karcinom grlica 16, 18, 31 Karcinom anusa 16, 31, 32, 33 In situ karcinom penisa (erythroplasia 16 Queyrat) Karcinom penisa 16, 18 Nespecificne intraepitelijalne neoplazije

Tabela 2. Uporedna tabela nekih karakteristika i mogucnosti razlicitih metoda u lecenju manifetacija HPV infekcije Radna temperatura o (C )

Dubina penetracije (mm)

Histopatoloska karakterizacija defekta tkiva

Termokoagulator Kriokoagulator Elektrokoagulator Radiokoagulator

100-1100 ? 250-450 200-450

1-6 1-4 1-6 1-6

CO2 Laser

180-250

0.1-6

Ultrazvucni noz (Sonokoagulator)

60-100

0.1-4

Citostatici

------

?

Kavitron (Ultrasonic tissue destroyer)

40-60

0.1-6

Opekotina Promrzlina Opekotina Opekotina Slicno hirurskoj eksciziji sa rubnom opekotinom Slicno hirurskoj eksciziji sa rubnom koagulacijom Hemijska opekotina Slicno hirurskoj eksciziji (bez rubnih opekotina i koagulacije)

Pouzdanost ostvarene dubine penetracije + + + +

Pouzdanost ostvarene temperature +++ + ++ ++

+++

+++

+++

+++

-/+

-----

+++

+++

**Tabele su sacinjene na osnovu podataka iz citirane literature i na osnovu licnih iskustava**

www.medicacentar.info

5

www.medicacentar.info Humani Papiloma Virus - HPV HPV pripada porodici papilomavirusa koji su tropni za plocasto slojevite epitele. Poznato je oko 130 tipova ovog virusa. Manifestacije HPV infekcijom mogu biti od potpuno asimptomatskih do veoma drasticnih kao sto su neki oblici karcinoma.

Sematska rekonstrukcija morfologije HPV-a dobijena na osnovu elektronskomikroskopskih i krtistalografskih rendgenskih snimaka

Poznato je da 30-40 tipova ovog virusa moze inficirati anogenitalnu regiju i spadaju u seksualno transmisivna oboljenja. Iako vecina inficiranih osoba nece razviti ozbiljne simptome i manifestacije HPV infekcije, neki od tipova (6,11,16,18,31,33,42,45) su odgovorni za teska i maligna oboljenja anogenitalne regije. Podaci iz literature koji se odnose na USA ukazuju da je infekcija HPV-om najcesce seksualno-transmisivno oboljenje. Procenjuje se da je 75-80% seksualno aktivne populacije inficirano nekim od tipova HPV. Ovo ukazuje na mogucnost da se svake godine u USA inficira oko 6,2 miliona ljudi starosti izmedju 15 i 44 godina. Skoro sve studije navode da do infekcije lakse dolazi kod zena tako da se HPV moze dokazati 3 puta cesce kod zena nego kod njihovih partnera. Razlicite studije navode dijametralno suprotne rezultate u pogledu prevalence inficiranih osoba u opstoj populaciji. Prema razlicitim autorima ovaj procenat se krece od 14% do 90%. Prema jednoj studiji 26,8% zena starosne dobi izmedju 14 i 59 godina je inficirano bar jednim od tipova HPV-a. Zivotni ciklus HP virusa je u skladu sa zivotnim ciklusom celije domacina keratinocita. Bazalni sloj epitela se inficira prodorom virusa kroz mikrotraume (ulazna vrata) na kozi/sluzokozi. Nakon toga virus se vezuje za receptore na www.medicacentar.info

6

www.medicacentar.info povrsini celije (u ovom slucaju alfaintegrin), a sam prodor u unutrasnjost celije se dogadja mehanizmom tzv. endocitoze (vidi slike).

Virus HPV-a inficira kozu/sluzokozu

Virus HPV-a inficira kozu/sluzokozu

Nakon prodora u celiju domacina delovi virusnog genoma (DNK) se inkorporiraju u genom domacina za sada nepoznatim mehanizmom. Medjutim, poznato je da genom celije domacina sadrzi 10-200 kopija virusnog genoma. Ove promene u genomu celije domacina dovode do poremecaja njenog celijskog ciklusa. Posledica poremecenog ciklusa je brza i nekontrolisana deoba celije zarazene virusom. Tokom ovog procesa paralelno se odvija proces replikacije virusne DNK, njene enkapsulacije i formiranje novih virusnih partikula. Kada broj virusnih partikula dosegne odgovarjuce vrednosti dolazi do smrti celije domacina, njenog raspadanja i oslobadjanja ogromnog broja virusa u medjucelijski prostor. Oslobodjeni virusi (ukoliko nisu neutralisani antitelima) zapocinju novi ciklus inficiranja zdravih celija.

www.medicacentar.info

7

www.medicacentar.info

Organizacija genoma HPV (tip 16)

Takozvani latentni period (vreme od momenta inficiranja do prvih simptoma bolesti) moze trajati od nekoliko meseci do nekoliko godina. Duzina ovog perioda zavisi uglavnom od tipa HPV-a, odbrambenih snaga domacina, starosti inficirane osobe i jos nekih manje vaznih okolnosti. Tipovi HPV-a oznaceni brojevima 16, 18, 31, 33 i 45 su takozvani "viso-korizicni" tipovi i najcesce se dovode u vezu sa karcinomom grlica materice, karcinomom anusa i rektuma, kao i karcinomom vulve i penisa.

www.medicacentar.info

8

www.medicacentar.info

Povezanost HPV infekcije i nekih karcinoma. Prisustvo HPV-a u tumorskim celijama (crveno) u odnosu na ukupan broj registrovanih malignih tumora navedenih regija (sivo).

Proces maligne alteracije celija inficiranih HPV-om je dugotrajan i bazira se na hronicnom zapaljenju i hronicnoj alteraciji genoma celija domacina. Iz ovih razloga razvijanje malignog oboljenja indukovanog HPV-om se treba ocekivati samo kod osoba koje su izlozene dugogodisnjoj pa cak i vesedecenijskoj infekciji. Vecina autora se slaze sa misljenjem da imunski sistem igra vaznu ulogu u odbrani od HPV-a. Postoje razlicita misljenja zbog cega imunski sistem vrlo cesto "zataji" kada je u pitanju odbrana od HP virusa. Imunolozi se uglavnom slazu u misljenju da se radi o virusu koji ima veoma razvijene mehanizme "mimikrije" i zavaravanja mehanizama imunskog prepoznavanja virusima zarazenih celija. Poznato je da najefikasniju odbranu predstavljaju T citotoksicni limfociti (CTL) koji prepoznaju celije inficirane virusima preko MHC molekula eksprimiranih na samoj celiji i virusnih epitopa eksprimiranih u kontekstu MHC molekula. Da bi virusni epitopi dospeli do MHC molekula na povrsini zarazene celije neophodno je da postoji funkcionalni intracelularni aparat procesuiranja (razgradnje) virusnih www.medicacentar.info

9

www.medicacentar.info proteina i transporta proteinskih epitopa do celijske membrane. Transport epitopa se odvija preko tzv. TAP1 i TAP2 molekula. Za sada nedovoljno jasnim mehanizmima HPV blokira TAP1 i TAP2 molekule, tako da "masinerija" transporta virusnih epitopa u celiji zarazenoj HPV-om skoro da ne funkcionise. Takva celija ne eksprimira virusne epitope sa svojim MHC molekulima i samim tim ona za celije imunskog nadzora predstavlja sasvim normalnu i zdravu celiju. CTL ne "vide" celije zarazene HPV-om kao inficirane celije, inace bi ih veoma brzo i efikasno eliminisale.

Cirkumcizija

HPV testiranje muskaraca Za sada ne postoji registrovana i priznata procedura testiranja muskaraca na prisustvo i tip HPV-a iako je to izvodljivo iz uzorka tkiva. Studije o testiranju muskaraca na HPV postoje, ali je njihov broj mali, podaci su protivurecni, a definisanje same procedure je u razvoju. Ono sto se sa velikim stepenom sigurnosti moze reci je da se muskarci 3 puta redje inficiraju od zena. Osim toga, www.medicacentar.info

10

www.medicacentar.info u vecini studija koje se bave ovom problematikom dokazano je da su obrezani muskarci veoma retko pozitivni na okogene tipove HPV-a, sto je u skladu sa starim zapazanjima da je karcinom grlica materice znacajno redji u sredinama gde je vecina muskaraca obrezana (Izrael i zemlje sa dominantnim muslimanskim stanovnistvom). Anti-HPV vakcine i vakcinacija Nesumnjivo je da su vakcine i vakcinacije odigrale veliku ulogu u razvoju ljudskog drustva prevenirajuci katastrofalne epidemije koje su u prevakcinacionoj eri desetkovale citave populacije, genracije pa i narode. Zahvaljujuci vakcinama mnoge infektivne bolesti su postale prava retkost dok su neke i zvanicno proglasene za potpuno eradikovane (iskorenjene). Anti-HPV vakcine nam donose nadu i nepoznanice. Pouceni pozitivnim iskustvima iz proslosti ocekivanja od anti-HPV vakcina su naravno velika. Medjutim, nedovoljan broj kvalitetnih studija o efikasnosti i potencijalnim opasnostima, mali broj prakticara koji su stekli kvalitetno iskustvo, kao i kratko vreme od pocetka primene ove vakcine, upozoravaju (opravdano ili ne) na oprez. Gotovo je sigurno da ce prevencija infekcije HPV-om, pa cak i lecenje razlicitih oboljenja i manifestacija ovog virusa pripasti imunoterapiji (pasivna i aktivna imunizacija). Vakcine ce u celom tom miljeu imati znacajnu ulogu. Bez obzira na verovatno svetlu buducnost, ne treba zaboraviti da je anti-HPV vakcina "tek prohodala" i da su njeni prvi koraci (sasvim razumljivo) nesigurni. Ovakav pogled na "novu" vakcinu nije iznenadjujuci uzimajuci u obzir da su sve nove vakcine u blizoj ili daljoj proslosti nailazile na slican otpor i nepovrenje. Potrebno je puno vremena da strucna i ona druga javnost stekne realan uvid u kvalitet vakcine, njenu pouzdanost i bezbednost. Definicija "dobre" vakcine mogla bi glasiti da je to vakcina koja bez kratkorocnih i dugorocnih nezeljenih efekata indukuje trajni (po mogucnosti dozivotni) imunitet specifican za odredjeni mkroorganizam. Takva vakcina ne postoji ukljucujuci i one koje smo vec primili. Proizvodjaci i promoteri anti-HPV vakcine ne bi trebalo da promovisu anti-HPV vakcinu kao vakcinu protiv raka grlica materice. To bi moglo biti dezinformisanje pacijenata jer anti-HPV vakcina nije vakcina protiv raka grlica materice niti leci vec nastalu alteraciju epitela grlica. Zapravo radi se o vakcini koja indukuje imunski odgovor (pretezno humoralni - antitela) specifican za odredjene tipove HPV-a. Prevenirajuci infekciju odredjenim tipovima HPV-a i/ili sirenje infekcije anti-HPV vakcina moze (alli ne mora) preventivno spreciti razne manifestacije HPV-a pa i potencijalno razvijanje raka grlica materice. Dizajn anti-HPV vakcina je veoma napredan i zasniva se na modernim tehnikama rekombinantne DNK. Naime, vakcina sadrzi samo epitope proteina ili proteinske sekvence virusnog kapsida. Sama vakcina se ne dobija od zivih ili www.medicacentar.info

11

www.medicacentar.info mrtvih virusa i ne sadrzi DNK virusa sto je odlika bezbednih, "cistih" i pouzdanih vakcina sa minimalnim potencijalom za nezeljene efekte. Proteinske sekvence viralnog kapsida se dobijaju tako sto se DNK sekvence virusa "ugrade" (genetski inzenjering) u genom bakterija ili kvasca koji dalje sintetisu zeljeni protein, nakon preciscavanja i dodatne "obrade" dobijeni protein cini antigensku osonovu antiHPV vakcine. Imunski odgovor koji anti-HPV vakcine indukuju je pretezno humoralni i poliklonalni. Ovo znaci da vakcina pobudjuje veci broj (po klonalnoj pripadnosti razlicitih) B limfocita zbog toga sto vakcina sadrzi multiepitopske proteinske sekvence viralnog kapsida. Rezultat ovakve imunizacije je poliklonalna produkcija antitela koja je korisna zbog toga sto vakcinacija proteinima dva tipa HPV-a (npr. 16 i 18) moze ukrstenom reaktivnoscu zastiti imunizovanu osobu i od drugih tipova HP virusa. Poliklonalnost imunskog odgovora ponekad moze bit izvor komplikacija imunizacije, ali uzimajuci u obzir da sve vakcine indukuju poliklonalni imunski odgovor, kao i cinjenicu da imunski sistem u svim situacijama reaguje poliklonalno (sva infektivna oboljenja) pojavu poliklonalnog imunskog odgovora posle anti-HPV imunizacije treba prihvatiti kao normalnu. Generalno govoreci, humoralni imunski odgovor (antitela) ni iz daleka nije idealna forma imunskog odgovora protiv virusnih infekcija. Antitela su samo molekuli koji se vezuju za proteine kapsida virusa i pokrecu reakciju dezintegracije virusa enzimima sistema komplementa (retko) ili cesce "navode ili obeleze" celiju zaraznu virusima i/ili virusnu partikulu kao ciljnu metu za deo imunskog sistema koji nazivamo celularni (celijski) imunski sitem. Najvaznije celije ovog dela imunskog sistema su CTL (Cytotoxic T Lymphocyte). Ove celije eliminisu celije zarazene virusima i tumorske celije dok antitela imaju ulogu "svetlecih metaka" u sistemu navodjenja CTL i drugih efektorskih celija. Iako je opisana imunska reakcija do krajnosti pojednostavljena, lako je zakljuciti da bi najefikasnija anti-HPV vakcina bila ona koja, pored humoralne, inicira i celijsku komponentu imunskog odgovora. Da bi jedna vakcina bazirana na proteinskim fragmentima pobudila oba kraka imunskog odgovora potrebni su adekvatni adjuvansi (akceleratori i regulatori inicijacije imunskog odgovora) koji su neophodna komponenta svake moderne vakcine. Anti-HPV vakcine sadrze adjuvanse bazirane na jedinjenjima aluminijuma (Cervarix) koja pretezno aktiviraju humoralni i u manjoj meri celularni imunski odgovor. Nema sumnje da ce u buducnosti dizajneri vakcina za adjuvanse koristiti lipozome (male kapljice ulja emulgovane u vodi/puferu ultrazvucnim tehnikama). Proteini "prikaceni" na membranu lipozoma idealno simuliraju celiju zarzenu virusom i tim putem aktiviraju podjednako humoralni i celularni imunski odgovor. Lokalna reakcija posle "lipozomske" vakcine bi bila svakako burnija od reakcije "aluminijumske" vakcine, ali i znatno efikasnija. Vakcine koje su nam trenutno na raspolaganju (npr. Cervarix), sadrze proteinske fragmente HPV tipova 16 i 18, indukuju humoralni polivalentni imunski odgovor, te se javlja unakrsna reakcija i sa tipovima 41 i 45 (stiti od tipova 16,18, 41 i 45). Ova vakcina se daje u 3 doze i njeni efekti traju najmanje 4 godine (nije pouzdan www.medicacentar.info

12

www.medicacentar.info podatak). Druga doza se daje 30 dana posle prve, a treca 6 meseci posle prve. Iako je prvobitno namenjena kao zastita neinficiranim osobama (virgo), postoji tendencija (naucno utemeljena) da se vakcina primenjuje i kod zena do 25 godina. Ukoliko vakcina pokaze dobre efekte starosna dob kao ogranicenje za primanje vakcine ce verovatno biti ukinuta. Osim toga, postoji tendencija (takodje naucno utemeljena) da se vakcina primenjuje i na muskarcima. Primena vakcine na musku populaciju ima snaznu epidemiolosku logiku zbog jednostavne cinjenice da vakcinacija jedne trecine ili polovine populacije moze dovesti do polovicnih, zbunjujucih i nevalidnih podataka o kvalitetu vakcine i nuznosti vakcinacije. Teznja da se vakcinacija prosiri na opstu populaciju bez obzira na starosnu dob i pol je logicna jer antitela indukovana vakcinacijom ne moraju da sprece inficiranje pacijenta zbog toga sto je u vecini slucajeva dovoljno da uspore sirenje HPV na zdrava "podrucja" i/ili uspore njegovu aktivnost sto bi znacajno doprinelo smanjenju komplikacija HPV infekcije. DNK vakcina U strucnim krugovima se cesto postavlja pitanje efikasnosti i bezbednosti vakcine bazirane na DNK/RNK virusa. Bez obzira na brojne spekulacije i moguca iznenadjenja koja se mogu desiti na polju istrazivanja vakcina ciji su antigeni bazirani na DNK/RNK sa aspekta danasnjih saznanja iz oblasti imunologije i nauke o vakcinama moze se sa velikim stepenom sigurnosti reci da ove vakcine nisu efikasnije niti bezbednije od vakcina baziranih na proteinima virusnog kapsida. Razlozi za ovakvo stanje su vrlo jednostavni. Prvo, DNK/RNK su intracelularni molekuli pa samim tim gotovo su "nevidljivi" za humoralne i celularne efektorne mehanizme imunskog odgovora. Drugo, DNK/RNK su "univerzalni" molekuli zivog sveta i kao takvi lako mogu proizvesti auto-imunski odgovor, odnosno jednu vrstu imunskog odgovora koja bi bila usmerena ne samo protiv DNK/RNK virusa vec i prema ovim molekulima samog domacina. Na kraju, treba reci da su proteinski antigeni virusnog kapsida idealna antigenska osnova svih anti-virusnih vakcina. Buducnost HPV tipizacije i vakcinacije HPV tipizacija ce nesumnjivo postati neodvojivi deo rutinskog pregelda zena u pogledu prevencije oboljevanja od karcinoma grlica materice, vagine i vulve. Isto treba ocekivati i kada su odredjene grupe muskarca u pitanju. Anti-HPV vakcine ce nastaviti svoj razvoj u pravcu obuhvatanja veceg broja tipova HPV i indukcije kvalitetnijeg humoralnog i celularnog imunskog odgovora. Vakcine bazirane na lipozomskim adjuvansima ce se sigurno pojaviti u skorijoj buducnosti. Savrsen pristup anti-HPV vakcinaciji ce se mozda bazirati na izradi auto-vakcina odnosno vakcina koje bi bile dizajnirane za svakog pacijenta posebno i od bioloskog materijala koji pacijent nosi. To bi znacilo da bi svaki pacijent primio www.medicacentar.info

13

www.medicacentar.info vakcinu iskomponovanu od HPV tipova kojma je inficiran. Pojavu auto-vakcina ne treba ocekivati u bliskoj buducnosti jer se radi o sistemu koji bi zahtevao da svaka ambulanta u zemlji poseduje opremu, kadrove i znanje koje je neophodno za izradu auto-vakcine ponaosob za svakog pacijenta. Literatura: Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al (1999). "Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide". J. Pathol. 189 (1): 12–9. doi:10.1002/(SICI)10969896(199909)189:1<12::AID-PATH431>3.0.CO;2-F. PMID 10451482. a b c "NCCC National Cervical Cancer Coalition". Retrieved on 2008-07-01. Lowy DR, Schiller JT (2006). "Prophylactic human papillomavirus vaccines". J. Clin. Invest. 116 (5): 1167– 73. doi:10.1172/JCI28607. PMID 16670757. a b c Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, et al (2007). "Prevalence of HPV infection among females in the United States". JAMA 297 (8): 813–9. doi:10.1001/jama.297.8.813. PMID 17327523. a b c Baseman JG, Koutsky LA (2005). "The epidemiology of human papillomavirus infections". J. Clin. Virol. 32 Suppl 1: S16–24. doi:10.1016/j.jcv.2004.12.008. PMID 15753008. *Note: The authors state on page S17 "Overall, these DNA-based studies, combined with measurements of type-specific antibodies against HPV capsid antigens, have shown that most (>50%) sexually active women have been infected by one or more genital HPV types at some point in time." "American Social Health Association - HPV Resource Center". Retrieved on 2007-08-17. "American Social Health Association - National HPV and Cervical Cancer Prevention Resource Center". Retrieved on 2008-07-01. Planned Parenthood "In fact, the lifetime risk for contracting HPV is at least 50 percent for all sexually active women and men, and, it is estimated that, by the age of 50, at least 80 percent of women will have acquired sexually transmitted HPV (CDC, 2004; CDC, 2006)." Medical News Today Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, et al (February 2007). "Prevalence of HPV infection among females in the United States". JAMA : the journal of the American Medical Association 297 (8): 813– 9. doi:10.1001/jama.297.8.813. PMID 17327523. a b Hillard Weinstock, Stuart Berman and Willard Cates, Jr. (January/February 2004). "Sexually Transmitted Diseases Among American Youth: Incidence and Prevalence Estimates, 2000". Perspectives on Sexual and Reproductive Health 36 (1): 6. doi:10.1363/3600604. Revzina NV, Diclemente RJ (2005). "Prevalence and incidence of human papillomavirus infection in women in the USA: a systematic review". International journal of STD & AIDS 16 (8): 528– 37. doi:10.1258/0956462054679214. PMID 16105186."The prevalence of HPV reported in the assessed studies ranged from 14% to more than 90%." McCullough, Marie (2007-02-28). "Cancer-virus strains rarer than first estimated". The Philadelphia Inquirer. Retrieved on 2007-03-02. Brown, David (2007-02-28). "Study finds more women than expected have HPV". San Francisco Chronicle. Retrieved on 2007-03-02. (originally published in the Washington Post as "More American Women Have HPV Than Previously Thought") Lindsey Tanner (March 11, 2008). "Study Finds 1 in 4 US Teens Has a STD". Newsvine. Retrieved on 200803-17. "Pap Smear". Retrieved on 2008-10-09. "ACS:What Are the Key Statistics About Cervical Cancer?". Retrieved on 2008-07-01. Bryan JT, Brown DR. Transmission of human papillomavirus type 11 infection by desquamated cornified cells. Virology 2000;281:35-42. Parkin DM (2006). "The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002". Int. J. Cancer 118 (12): 3030–44. doi:10.1002/ijc.21731. PMID 16404738. a b D'Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, et al (2007). "Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer". N. Engl. J. Med. 356 (19): 1944–56. doi:10.1056/NEJMoa065497. PMID 17494927. Greenblatt R.J. 2005. Human papillomaviruses: Diseases, diagnosis, and a possible vaccine. Clinical Microbiology Newsletter, 27(18), 139-145. Abstract available. a b c d Sinal SH, Woods CR (2005). "Human papillomavirus infections of the genital and respiratory tracts in young children". Seminars in pediatric infectious diseases 16 (4): 306– 16. doi:10.1053/j.spid.2005.06.010. PMID 16210110. Gillison ML, Koch WM, Capone RB, et al (2000). "Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers". J. Natl. Cancer Inst. 92 (9): 709– 20. doi:10.1093/jnci/92.9.709. PMID 10793107.

www.medicacentar.info

14

www.medicacentar.info Gillison ML (2006). "Human papillomavirus and prognosis of oropharyngeal squamous cell carcinoma: implications for clinical research in head and neck cancers". J. Clin. Oncol. 24 (36): 5623– 5. doi:10.1200/JCO.2006.07.1829. PMID 17179099. a b c d "STD Facts - HPV and Men". Retrieved on 2007-08-17. Frisch M, Smith E, Grulich A, Johansen C (2003). "Cancer in a population-based cohort of men and women in registered homosexual partnerships". Am. J. Epidemiol. 157 (11): 966–72. doi:10.1093/aje/kwg067. PMID 12777359. "However, the risk for invasive anal squamous carcinoma, which is believed to be caused by certain types of sexually transmitted human papillomaviruses, notably type 16, was significantly 31-fold elevated at a crude incidence of 25.6 per 100,000 person-years.". Chin-Hong PV, Vittinghoff E, Cranston RD, et al (2005). "Age-related prevalence of anal cancer precursors in homosexual men: the EXPLORE study". J. Natl. Cancer Inst. 97 (12): 896– 905. doi:10.1093/jnci/dji163. PMID 15956651. http://www.aidsmeds.com/articles/aids_anal_pap_2042_14727.shtml Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, et al. Cost-effectiveness of screening for anal squamous intraepithelial lesions and anal cancer in HIV-negative homosexual and bisexual men. Amer J of Med 108: 634-641, 2000. Mayo Clinic.com, Common warts, http://www.mayoclinic.com/print/commonwarts/DS00370/DSECTION=all&METHOD=print Lountzis NI, Rahman O (2008). "Images in clinical medicine. Digital verrucae". N. Engl. J. Med. 359 (2): 177. doi:10.1056/NEJMicm071912. PMID 18614785. MedlinePlus, Warts, http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/warts.html#cat42 (general reference with links). Also, see Greer CE, Wheeler CM, Ladner MB, et al (1995). "Human papillomavirus (HPV) type distribution and serological response to HPV type 6 virus-like particles in patients with genital warts". J. Clin. Microbiol. 33 (8): 2058–63. PMID 7559948. Gearheart PA, Randall TC, Buckley RM Jr (2004). "Human Papillomavirus". eMedicine. a b "STD Facts - Human papillomavirus (HPV)". Retrieved on 2007-08-17. http://www.ashastd.org/learn/learn_hpv_warts.cfm http://www.voicemedicine.com/papilloma.htm Photos of larynx Papillomas - Voice Medicine, New York Wu R, Sun S, Steinberg BM (2003). "Requirement of STAT3 activation for differentiation of mucosal stratified squamous epithelium". Mol. Med. 9 (3-4): 77–84. doi:10.2119/2003-00001.Wu. PMID 12865943. Moore CE, Wiatrak BJ, McClatchey KD, et al (1999). "High-risk human papillomavirus types and squamous cell carcinoma in patients with respiratory papillomas". Otolaryngology--head and neck surgery : official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery 120 (5): 698– 705. doi:10.1053/hn.1999.v120.a91773. PMID 10229596. Moore, M. "Tree man 'who grew roots' may be cured" (November 21, 2007). The Telegraph. a b c d e "STD Facts - HPV Vaccine". 2006-08-01. Retrieved on 2007-08-17. "Pap smears cause cytokine response that may help clear HPV". OncoLink. "J Inflamm 2007;4." Mayrand MH, Duarte-Franco E, Rodrigues I, et al (2007). "Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer". N. Engl. J. Med. 357 (16): 1579–88. doi:10.1056/NEJMoa071430. PMID 17942871. Wentzensen, N. and M. von Knebel Doeberitz, Biomarkers in cervical cancer screening. Dis Markers, 2007. 23(4): p. 315-30. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, Markowitz LE, Giuliano AR (2006). "Prevalence of HPV infection among men: A systematic review of the literature". J. Infect. Dis. 194 (8): 1044–57. doi:10.1086/507432. PMID 16991079. "Human Papillomavirus (HPV) and Men: Questions and Answers". 2007. Retrieved on 2008-09-10. Currently, in Canada there is an HPV DNA test approved for women but not for men." "What Men Need to Know About HPV". 2006. Retrieved on 2007-04-04. "There is currently no FDAapproved test to detect HPV in men. That is because an effective, reliable way to collect a sample of male genital skin cells, which would allow detection of HPV, has yet to be developed." Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al (2006). "Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 viruslike particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial". Lancet 367 (9518): 1247–55. doi:10.1016/S0140-6736(06)68439-0. PMID 16631880. "Cervarix Package Leaflet: Information for the User". Retrieved on 2008-06-21. "HPV and HPV Vaccine - HCP". 2006-08-01. Retrieved on 2007-08-17. "Centers for Disease Control, HPV Vaccine - Questions & Answers For The Public About the Safety and Effectiveness of the Human Papillomavirus (HPV) Vaccine". Retrieved on 2007-06-28. a b "Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine, Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices" (PDF). CDC, Morbidity and Mortality Weekly Report Recommendations 56 / RR-2: 17, Cervical Cancer Screening Among Vaccinated Females. March 23, 2007. "HPV Virus: Information About Human Papillomavirus". WebMD. Vaccination to prevent and treat cervical cancer Hum Pathol. 2004 Aug;35(8):971

www.medicacentar.info

15

www.medicacentar.info a b American Cancer Society. "What Are the Risk Factors for Cervical Cancer?". Retrieved on 2008-02-21. Markus J. Steiner and Willard Cates, Jr. (2006). "Condoms and Sexually-Transmitted Infections". N. Engl. J. Med. 354 (25): 2642–3. doi:10.1056/NEJMp068111. PMID 16790696.[1] Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al (2006). "Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women". N. Engl. J. Med. 354 (25): 2645–54. doi:10.1056/NEJMoa053284. PMID 16790697.[Free online] Moscicki AB (2005). "Impact of HPV infection in adolescent populations". The Journal of adolescent health : official publication of the Society for Adolescent Medicine 37 (6 Suppl): S3–9. PMID 16310138. Bleeker MC, Berkhof J, Hogewoning CJ, et al (2005). "HPV type concordance in sexual couples determines the effect of condoms on regression of flat penile lesions". Br. J. Cancer 92 (8): 1388– 92. doi:10.1038/sj.bjc.6602524. PMID 15812547. "Planned Parenthood - HPV". Retrieved on 2007-08-17. Howett MK, Kuhl JP (2005). "Microbicides for prevention of transmission of sexually transmitted diseases". Curr. Pharm. Des. 11 (29): 3731–46. doi:10.2174/138161205774580633. PMID 16305508. Buck CB, Thompson CD, Roberts JN, Müller M, Lowy DR, Schiller JT (2006). "Carrageenan is a potent inhibitor of papillomavirus infection". PLoS Pathog. 2 (7): e69. doi:10.1371/journal.ppat.0020069. PMID 16839203. Antonsson A, Forslund O, Ekberg H, Sterner G, Hansson BG (2000). "The ubiquity and impressive genomic diversity of human skin papillomaviruses suggest a commensalic nature of these viruses". J. Virol. 74 (24): 11636–41. doi:10.1128/JVI.74.24.11636-11641.2000. PMID 11090162. Schiffman M, Castle PE (2005). "The promise of global cervical-cancer prevention". N. Engl. J. Med. 353 (20): 2101–4. doi:10.1056/NEJMp058171. PMID 16291978. Alam S, Conway MJ, Chen HS, Meyers C (2007). "Cigarette Smoke Carcinogen Benzo[a]pyrene Enhances Human Papillomavirus Synthesis". J Virol 82: 1053. doi:10.1128/JVI.01813-07. PMID 17989183. Cohen J (2005). "Public health. High hopes and dilemmas for a cervical cancer vaccine". Science 308 (5722): 618–21. doi:10.1126/science.308.5722.618. PMID 15860602. Noel J, Lespagnard L, Fayt I, Verhest A, Dargent J (2001). "Evidence of human papilloma virus infection but lack of Epstein-Barr virus in lymphoepithelioma-like carcinoma of uterine cervix: report of two cases and review of the literature". Hum. Pathol. 32 (1): 135–8. doi:10.1053/hupa.2001.20901.PMID 11172309. Edwards QT, Saunders-Goldson S, Morgan PD, Maradiegue A, Macri C (2005). "Vulvar intraepithelial neoplasia: varied signs, varied symptoms: what you need to know". Advance for nurse practitioners 13 (3): 49–52. PMID 15777042. Bolt J, Vo QN, Kim WJ, McWhorter AJ, Thomson J, Hagensee ME, Friedlander P, Brown KD, Gilbert J (2005). "The ATM/p53 pathway is commonly targeted for inactivation in squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) by multiple molecular mechanisms". Oral Oncol. 41 (10): 1013– 20. doi:10.1016/j.oraloncology.2005.06.003. PMID 16139561. zur Hausen H, de Villiers EM (1994). "Human papillomaviruses". Annu. Rev. Microbiol. 48: 427– 47. doi:10.1146/annurev.micro.48.1.427. PMID 7826013. http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2008/ "HPV - the Shy Virus". Soundprint.org radio program. 2008-12-06. Retrieved on 2008-12-06.

www.medicacentar.info

16

www.medicacentar.info

Medica Centar privatna ginekolosko-akuserska ordinacija Novosadska 1/c, Nis, Srbija tel: 018-249-178; 064-295-1004

http://www.medicacentar.info/HPV_Vakcina_Tipizacija.htm

HPV tipizacija, anti-HPV vakcina i vakcinacija Zivimo u vremenu velikog napretka imunologije, visrusologije, onkologije, biomedicinskih nauka uopste. Ono sto je lekarima i pacijentima nekada izgledalo neshvatljivo ili nemoguce danas nam dolazi kao dokazana cinjenica ili gotov proizvod. Na samom pocetku, potrebno je ukazati pacijentima i lekarima na sveprisutnost HPV-a i brojnost manifestacija (varijeteti oboljenja) koje ovaj virus izaziva. Cinjenica je da HPV moze da "napadne" bilo koju regiju tela pokrivenu plocacstoslojevitim epitelom. Prilozene slike i tabela sa pobrojanim oboljenjima i tipovima HPV-a koji ih izazivaju dovoljno govore u prilog ovoj tvrdnji. Nobelova nagrada za 2008. godinu iz oblasti medicine je pripala Dr. Harald zur Hausenu za dugogodisnji rad na identifikaciji veze izmedju HPV-a i karcinoma grlica materice. HPV TIPIZACIJA HPV tipizacija je analiza sa kojom se sve cesce srecemo. Ocekuje se da ova analiza u buducnosti bude rutinska kao i kolposkopija ili PAPA test. Radi se o www.medicacentar.info

1

www.medicacentar.info analizi bioloskog materijala (sekret, bris, biopsijski materijal) kojom se utvrdjuje prisustvo i tip HPV-a (poslednji podaci govor da je identifikovano oko 130 tipova). Postoji prilicno velika konfuzija oko toga koju vrstu tipizacije uraditi. Naime, postoji vise metoda kojom se vrsi tipizacija virusa. Razlicite laboratorije favorizuju razlicite metode nudeci pacijentima analizu na veliki broj tipova virusa (cesto i do 50) za nizu cenu u odnosu na druge laboratorije koje rade tipizaciju na manji broj tipova po znacajno vecoj ceni. Odgovor na ovu nelogicnost je jednostavan, tehnika tipizacije je u razvoju tako da starije (manje precizne) metode kao sto je seroloska ili hibridizaciona metoda pruzaju mogucnost tipizacije na veci broj virusa po nizoj ceni, dok novije (preciznije) metode kao sto je PCR metoda nude tipizaciju na manji broj tipova po znacajno vecoj ceni. Molekularna bilogija i tehnika tipizacije bazirana na DNK ce se sigurno razvijati i u buducnosti, pa treba ocekivati pad cena analiza uz povecanje broja obuhvacenih tipova HPV-a. Paralelno sa ovim procesom HPV tipizacija ce zauzimati svoje mesto kao rutinska metoda prevencije oboljenja udruzenih sa HPV-om.

Odgovor na pitanje da li treba uraditi tipizaciju je nedvosmisleno potvrdan. Jedino na taj nacin mozete znati koji tip/tipove virusa nosite iako je terapija skoro ista koji god tip/tipovi virusa da su u pitanju.

www.medicacentar.info

2

www.medicacentar.info Tipizacija HPV-a pruza brze i pouzdane odgovore na pitanja da li je infekcija prouzrokovana nisko-rizicnim ili visoko-rizicnim tipovima virusa. U slucajevima infekcije visoko-rizicnim tipovima preporucuju se cesti kontrolni PAPA testovi koji bi trebalo da budu dovoljni za ranu dijagnozu maligne alteracije obolelog epitela. Senzitivnost HPV tipizacije je 94.6%, a specificnost 94.1%, dok kombinacija HPV tipizacije i PAPA testa pokazuje 100% senzitivnosti i specificnosti.

Invazivni karcinom grligca

HPV infekcija koze ruke

HPV infekcija sluzokoze usta

HPV infekcija sluzokoze usta

HPV infekcija penisa

HPV infekcija penisa

HPV infekcija penisa

HPV infekcija perianalne regijie

HPV infekcija perianalne regijie

HPV infekcija vulve

HPV infekcija vulve

HPV infekcija vulve

www.medicacentar.info

3

www.medicacentar.info

HPV infekcija vulve

HPV infekcija vulve

Cervarix Vakcina

Davanja Anti-HPV vakcine Tabela 1. Tipovi HPV-a udruzeni sa razlicitim oboljenjima. Non-genitalna kozna oboljenja HPV Tip Obicne bradavice (verrucae vulgaris) 1, 2, 4, 26, 27, 29, 41, 57, 65 Plantarne bradvice (stopala) (myrmecias) 1, 2, 4, 63 Ravne bradavice (verrucae plana) 3, 10, 27, 28, 38, 41, 49 Mesarske bradavice (uobicajene kod mesara i ljudi koji rade sa svezim mesom i 1, 2, 3, 4, 7, 10, 28 ribom) Mozaicne bradavice 2, 27, 57 Keratinozni, skvamozno-celijski karcinom 16 Epidermodysplasia verruciformis (benigna 2, 3, 10, 12, 15, 19, 36, 46, 47, forma) 50 Epidermodysplasia verruciformis (maligna 5, 8, 9, 10, 14, 17, 20, 21, 22, forma) 23, 24, 25, 37, 38 Ostale lezije koze koje ne daju bradavicaste 37, 38 izrasline Non-genitalna oboljenja sluzokoze HPV Tip Respiratorna polipoza 6, 11 Skvamozni karcinom pluca 6, 11, 16, 18 Laringealni polipi 6, 11, 30 Laringealni karcinom 16, 18 Papilomi maksilarnih sinusa 57 Skvamozni karcinom sinusa 16, 18 Konjuktivalni papilomi 6, 11 Konjuktivalni karcinom 16 Oralna, fokalna celijska displazija (Heckova 13, 32 bolest) Oralni karcinom 16, 18 Oralna leukoplakija 16, 18 Skvamocelularni karcinom jednjaka 16, 18

www.medicacentar.info

4

www.medicacentar.info Anogenitalne bolesti

HPV Tip 6, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 54 16, 18, 34, 39, 42, 45 16, 18, 31, 34

Condylomata acuminata Bowenoidna papulosa Bowenova bolest Dzinovski kondilomi (BuschkeLöwensteinov tumor)

6, 11

30, 34, 39, 40, 53, 57, 59, 61, 62, 64, 66, 67, 68, 69 Nisko-stepene intraepitelijalne neoplazije 6, 11, 43 Intermedijerne intraepitelijalne neoplazije 31, 33, 35, 42, 44, 45, 51, 52 Intraepitelijalne neoplazije visokog gradusa 16, 18, 56, 58 Karcinom vulve 6, 11, 16, 18 karcinom vagine 16 Karcinom grlica 16, 18, 31 Karcinom anusa 16, 31, 32, 33 In situ karcinom penisa (erythroplasia 16 Queyrat) Karcinom penisa 16, 18 Nespecificne intraepitelijalne neoplazije

Tabela 2. Uporedna tabela nekih karakteristika i mogucnosti razlicitih metoda u lecenju manifetacija HPV infekcije Radna temperatura o (C )

Dubina penetracije (mm)

Histopatoloska karakterizacija defekta tkiva

Termokoagulator Kriokoagulator Elektrokoagulator Radiokoagulator

100-1100 ? 250-450 200-450

1-6 1-4 1-6 1-6

CO2 Laser

180-250

0.1-6

Ultrazvucni noz (Sonokoagulator)

60-100

0.1-4

Citostatici

------

?

Kavitron (Ultrasonic tissue destroyer)

40-60

0.1-6

Opekotina Promrzlina Opekotina Opekotina Slicno hirurskoj eksciziji sa rubnom opekotinom Slicno hirurskoj eksciziji sa rubnom koagulacijom Hemijska opekotina Slicno hirurskoj eksciziji (bez rubnih opekotina i koagulacije)

Pouzdanost ostvarene dubine penetracije + + + +

Pouzdanost ostvarene temperature +++ + ++ ++

+++

+++

+++

+++

-/+

-----

+++

+++

**Tabele su sacinjene na osnovu podataka iz citirane literature i na osnovu licnih iskustava**

www.medicacentar.info

5

www.medicacentar.info Humani Papiloma Virus - HPV HPV pripada porodici papilomavirusa koji su tropni za plocasto slojevite epitele. Poznato je oko 130 tipova ovog virusa. Manifestacije HPV infekcijom mogu biti od potpuno asimptomatskih do veoma drasticnih kao sto su neki oblici karcinoma.

Sematska rekonstrukcija morfologije HPV-a dobijena na osnovu elektronskomikroskopskih i krtistalografskih rendgenskih snimaka

Poznato je da 30-40 tipova ovog virusa moze inficirati anogenitalnu regiju i spadaju u seksualno transmisivna oboljenja. Iako vecina inficiranih osoba nece razviti ozbiljne simptome i manifestacije HPV infekcije, neki od tipova (6,11,16,18,31,33,42,45) su odgovorni za teska i maligna oboljenja anogenitalne regije. Podaci iz literature koji se odnose na USA ukazuju da je infekcija HPV-om najcesce seksualno-transmisivno oboljenje. Procenjuje se da je 75-80% seksualno aktivne populacije inficirano nekim od tipova HPV. Ovo ukazuje na mogucnost da se svake godine u USA inficira oko 6,2 miliona ljudi starosti izmedju 15 i 44 godina. Skoro sve studije navode da do infekcije lakse dolazi kod zena tako da se HPV moze dokazati 3 puta cesce kod zena nego kod njihovih partnera. Razlicite studije navode dijametralno suprotne rezultate u pogledu prevalence inficiranih osoba u opstoj populaciji. Prema razlicitim autorima ovaj procenat se krece od 14% do 90%. Prema jednoj studiji 26,8% zena starosne dobi izmedju 14 i 59 godina je inficirano bar jednim od tipova HPV-a. Zivotni ciklus HP virusa je u skladu sa zivotnim ciklusom celije domacina keratinocita. Bazalni sloj epitela se inficira prodorom virusa kroz mikrotraume (ulazna vrata) na kozi/sluzokozi. Nakon toga virus se vezuje za receptore na www.medicacentar.info

6

www.medicacentar.info povrsini celije (u ovom slucaju alfaintegrin), a sam prodor u unutrasnjost celije se dogadja mehanizmom tzv. endocitoze (vidi slike).

Virus HPV-a inficira kozu/sluzokozu

Virus HPV-a inficira kozu/sluzokozu

Nakon prodora u celiju domacina delovi virusnog genoma (DNK) se inkorporiraju u genom domacina za sada nepoznatim mehanizmom. Medjutim, poznato je da genom celije domacina sadrzi 10-200 kopija virusnog genoma. Ove promene u genomu celije domacina dovode do poremecaja njenog celijskog ciklusa. Posledica poremecenog ciklusa je brza i nekontrolisana deoba celije zarazene virusom. Tokom ovog procesa paralelno se odvija proces replikacije virusne DNK, njene enkapsulacije i formiranje novih virusnih partikula. Kada broj virusnih partikula dosegne odgovarjuce vrednosti dolazi do smrti celije domacina, njenog raspadanja i oslobadjanja ogromnog broja virusa u medjucelijski prostor. Oslobodjeni virusi (ukoliko nisu neutralisani antitelima) zapocinju novi ciklus inficiranja zdravih celija.

www.medicacentar.info

7

www.medicacentar.info

Organizacija genoma HPV (tip 16)

Takozvani latentni period (vreme od momenta inficiranja do prvih simptoma bolesti) moze trajati od nekoliko meseci do nekoliko godina. Duzina ovog perioda zavisi uglavnom od tipa HPV-a, odbrambenih snaga domacina, starosti inficirane osobe i jos nekih manje vaznih okolnosti. Tipovi HPV-a oznaceni brojevima 16, 18, 31, 33 i 45 su takozvani "viso-korizicni" tipovi i najcesce se dovode u vezu sa karcinomom grlica materice, karcinomom anusa i rektuma, kao i karcinomom vulve i penisa.

www.medicacentar.info

8

www.medicacentar.info

Povezanost HPV infekcije i nekih karcinoma. Prisustvo HPV-a u tumorskim celijama (crveno) u odnosu na ukupan broj registrovanih malignih tumora navedenih regija (sivo).

Proces maligne alteracije celija inficiranih HPV-om je dugotrajan i bazira se na hronicnom zapaljenju i hronicnoj alteraciji genoma celija domacina. Iz ovih razloga razvijanje malignog oboljenja indukovanog HPV-om se treba ocekivati samo kod osoba koje su izlozene dugogodisnjoj pa cak i vesedecenijskoj infekciji. Vecina autora se slaze sa misljenjem da imunski sistem igra vaznu ulogu u odbrani od HPV-a. Postoje razlicita misljenja zbog cega imunski sistem vrlo cesto "zataji" kada je u pitanju odbrana od HP virusa. Imunolozi se uglavnom slazu u misljenju da se radi o virusu koji ima veoma razvijene mehanizme "mimikrije" i zavaravanja mehanizama imunskog prepoznavanja virusima zarazenih celija. Poznato je da najefikasniju odbranu predstavljaju T citotoksicni limfociti (CTL) koji prepoznaju celije inficirane virusima preko MHC molekula eksprimiranih na samoj celiji i virusnih epitopa eksprimiranih u kontekstu MHC molekula. Da bi virusni epitopi dospeli do MHC molekula na povrsini zarazene celije neophodno je da postoji funkcionalni intracelularni aparat procesuiranja (razgradnje) virusnih www.medicacentar.info

9

www.medicacentar.info proteina i transporta proteinskih epitopa do celijske membrane. Transport epitopa se odvija preko tzv. TAP1 i TAP2 molekula. Za sada nedovoljno jasnim mehanizmima HPV blokira TAP1 i TAP2 molekule, tako da "masinerija" transporta virusnih epitopa u celiji zarazenoj HPV-om skoro da ne funkcionise. Takva celija ne eksprimira virusne epitope sa svojim MHC molekulima i samim tim ona za celije imunskog nadzora predstavlja sasvim normalnu i zdravu celiju. CTL ne "vide" celije zarazene HPV-om kao inficirane celije, inace bi ih veoma brzo i efikasno eliminisale.

Cirkumcizija

HPV testiranje muskaraca Za sada ne postoji registrovana i priznata procedura testiranja muskaraca na prisustvo i tip HPV-a iako je to izvodljivo iz uzorka tkiva. Studije o testiranju muskaraca na HPV postoje, ali je njihov broj mali, podaci su protivurecni, a definisanje same procedure je u razvoju. Ono sto se sa velikim stepenom sigurnosti moze reci je da se muskarci 3 puta redje inficiraju od zena. Osim toga, www.medicacentar.info

10

www.medicacentar.info u vecini studija koje se bave ovom problematikom dokazano je da su obrezani muskarci veoma retko pozitivni na okogene tipove HPV-a, sto je u skladu sa starim zapazanjima da je karcinom grlica materice znacajno redji u sredinama gde je vecina muskaraca obrezana (Izrael i zemlje sa dominantnim muslimanskim stanovnistvom). Anti-HPV vakcine i vakcinacija Nesumnjivo je da su vakcine i vakcinacije odigrale veliku ulogu u razvoju ljudskog drustva prevenirajuci katastrofalne epidemije koje su u prevakcinacionoj eri desetkovale citave populacije, genracije pa i narode. Zahvaljujuci vakcinama mnoge infektivne bolesti su postale prava retkost dok su neke i zvanicno proglasene za potpuno eradikovane (iskorenjene). Anti-HPV vakcine nam donose nadu i nepoznanice. Pouceni pozitivnim iskustvima iz proslosti ocekivanja od anti-HPV vakcina su naravno velika. Medjutim, nedovoljan broj kvalitetnih studija o efikasnosti i potencijalnim opasnostima, mali broj prakticara koji su stekli kvalitetno iskustvo, kao i kratko vreme od pocetka primene ove vakcine, upozoravaju (opravdano ili ne) na oprez. Gotovo je sigurno da ce prevencija infekcije HPV-om, pa cak i lecenje razlicitih oboljenja i manifestacija ovog virusa pripasti imunoterapiji (pasivna i aktivna imunizacija). Vakcine ce u celom tom miljeu imati znacajnu ulogu. Bez obzira na verovatno svetlu buducnost, ne treba zaboraviti da je anti-HPV vakcina "tek prohodala" i da su njeni prvi koraci (sasvim razumljivo) nesigurni. Ovakav pogled na "novu" vakcinu nije iznenadjujuci uzimajuci u obzir da su sve nove vakcine u blizoj ili daljoj proslosti nailazile na slican otpor i nepovrenje. Potrebno je puno vremena da strucna i ona druga javnost stekne realan uvid u kvalitet vakcine, njenu pouzdanost i bezbednost. Definicija "dobre" vakcine mogla bi glasiti da je to vakcina koja bez kratkorocnih i dugorocnih nezeljenih efekata indukuje trajni (po mogucnosti dozivotni) imunitet specifican za odredjeni mkroorganizam. Takva vakcina ne postoji ukljucujuci i one koje smo vec primili. Proizvodjaci i promoteri anti-HPV vakcine ne bi trebalo da promovisu anti-HPV vakcinu kao vakcinu protiv raka grlica materice. To bi moglo biti dezinformisanje pacijenata jer anti-HPV vakcina nije vakcina protiv raka grlica materice niti leci vec nastalu alteraciju epitela grlica. Zapravo radi se o vakcini koja indukuje imunski odgovor (pretezno humoralni - antitela) specifican za odredjene tipove HPV-a. Prevenirajuci infekciju odredjenim tipovima HPV-a i/ili sirenje infekcije anti-HPV vakcina moze (alli ne mora) preventivno spreciti razne manifestacije HPV-a pa i potencijalno razvijanje raka grlica materice. Dizajn anti-HPV vakcina je veoma napredan i zasniva se na modernim tehnikama rekombinantne DNK. Naime, vakcina sadrzi samo epitope proteina ili proteinske sekvence virusnog kapsida. Sama vakcina se ne dobija od zivih ili www.medicacentar.info

11

www.medicacentar.info mrtvih virusa i ne sadrzi DNK virusa sto je odlika bezbednih, "cistih" i pouzdanih vakcina sa minimalnim potencijalom za nezeljene efekte. Proteinske sekvence viralnog kapsida se dobijaju tako sto se DNK sekvence virusa "ugrade" (genetski inzenjering) u genom bakterija ili kvasca koji dalje sintetisu zeljeni protein, nakon preciscavanja i dodatne "obrade" dobijeni protein cini antigensku osonovu antiHPV vakcine. Imunski odgovor koji anti-HPV vakcine indukuju je pretezno humoralni i poliklonalni. Ovo znaci da vakcina pobudjuje veci broj (po klonalnoj pripadnosti razlicitih) B limfocita zbog toga sto vakcina sadrzi multiepitopske proteinske sekvence viralnog kapsida. Rezultat ovakve imunizacije je poliklonalna produkcija antitela koja je korisna zbog toga sto vakcinacija proteinima dva tipa HPV-a (npr. 16 i 18) moze ukrstenom reaktivnoscu zastiti imunizovanu osobu i od drugih tipova HP virusa. Poliklonalnost imunskog odgovora ponekad moze bit izvor komplikacija imunizacije, ali uzimajuci u obzir da sve vakcine indukuju poliklonalni imunski odgovor, kao i cinjenicu da imunski sistem u svim situacijama reaguje poliklonalno (sva infektivna oboljenja) pojavu poliklonalnog imunskog odgovora posle anti-HPV imunizacije treba prihvatiti kao normalnu. Generalno govoreci, humoralni imunski odgovor (antitela) ni iz daleka nije idealna forma imunskog odgovora protiv virusnih infekcija. Antitela su samo molekuli koji se vezuju za proteine kapsida virusa i pokrecu reakciju dezintegracije virusa enzimima sistema komplementa (retko) ili cesce "navode ili obeleze" celiju zaraznu virusima i/ili virusnu partikulu kao ciljnu metu za deo imunskog sistema koji nazivamo celularni (celijski) imunski sitem. Najvaznije celije ovog dela imunskog sistema su CTL (Cytotoxic T Lymphocyte). Ove celije eliminisu celije zarazene virusima i tumorske celije dok antitela imaju ulogu "svetlecih metaka" u sistemu navodjenja CTL i drugih efektorskih celija. Iako je opisana imunska reakcija do krajnosti pojednostavljena, lako je zakljuciti da bi najefikasnija anti-HPV vakcina bila ona koja, pored humoralne, inicira i celijsku komponentu imunskog odgovora. Da bi jedna vakcina bazirana na proteinskim fragmentima pobudila oba kraka imunskog odgovora potrebni su adekvatni adjuvansi (akceleratori i regulatori inicijacije imunskog odgovora) koji su neophodna komponenta svake moderne vakcine. Anti-HPV vakcine sadrze adjuvanse bazirane na jedinjenjima aluminijuma (Cervarix) koja pretezno aktiviraju humoralni i u manjoj meri celularni imunski odgovor. Nema sumnje da ce u buducnosti dizajneri vakcina za adjuvanse koristiti lipozome (male kapljice ulja emulgovane u vodi/puferu ultrazvucnim tehnikama). Proteini "prikaceni" na membranu lipozoma idealno simuliraju celiju zarzenu virusom i tim putem aktiviraju podjednako humoralni i celularni imunski odgovor. Lokalna reakcija posle "lipozomske" vakcine bi bila svakako burnija od reakcije "aluminijumske" vakcine, ali i znatno efikasnija. Vakcine koje su nam trenutno na raspolaganju (npr. Cervarix), sadrze proteinske fragmente HPV tipova 16 i 18, indukuju humoralni polivalentni imunski odgovor, te se javlja unakrsna reakcija i sa tipovima 41 i 45 (stiti od tipova 16,18, 41 i 45). Ova vakcina se daje u 3 doze i njeni efekti traju najmanje 4 godine (nije pouzdan www.medicacentar.info

12

www.medicacentar.info podatak). Druga doza se daje 30 dana posle prve, a treca 6 meseci posle prve. Iako je prvobitno namenjena kao zastita neinficiranim osobama (virgo), postoji tendencija (naucno utemeljena) da se vakcina primenjuje i kod zena do 25 godina. Ukoliko vakcina pokaze dobre efekte starosna dob kao ogranicenje za primanje vakcine ce verovatno biti ukinuta. Osim toga, postoji tendencija (takodje naucno utemeljena) da se vakcina primenjuje i na muskarcima. Primena vakcine na musku populaciju ima snaznu epidemiolosku logiku zbog jednostavne cinjenice da vakcinacija jedne trecine ili polovine populacije moze dovesti do polovicnih, zbunjujucih i nevalidnih podataka o kvalitetu vakcine i nuznosti vakcinacije. Teznja da se vakcinacija prosiri na opstu populaciju bez obzira na starosnu dob i pol je logicna jer antitela indukovana vakcinacijom ne moraju da sprece inficiranje pacijenta zbog toga sto je u vecini slucajeva dovoljno da uspore sirenje HPV na zdrava "podrucja" i/ili uspore njegovu aktivnost sto bi znacajno doprinelo smanjenju komplikacija HPV infekcije. DNK vakcina U strucnim krugovima se cesto postavlja pitanje efikasnosti i bezbednosti vakcine bazirane na DNK/RNK virusa. Bez obzira na brojne spekulacije i moguca iznenadjenja koja se mogu desiti na polju istrazivanja vakcina ciji su antigeni bazirani na DNK/RNK sa aspekta danasnjih saznanja iz oblasti imunologije i nauke o vakcinama moze se sa velikim stepenom sigurnosti reci da ove vakcine nisu efikasnije niti bezbednije od vakcina baziranih na proteinima virusnog kapsida. Razlozi za ovakvo stanje su vrlo jednostavni. Prvo, DNK/RNK su intracelularni molekuli pa samim tim gotovo su "nevidljivi" za humoralne i celularne efektorne mehanizme imunskog odgovora. Drugo, DNK/RNK su "univerzalni" molekuli zivog sveta i kao takvi lako mogu proizvesti auto-imunski odgovor, odnosno jednu vrstu imunskog odgovora koja bi bila usmerena ne samo protiv DNK/RNK virusa vec i prema ovim molekulima samog domacina. Na kraju, treba reci da su proteinski antigeni virusnog kapsida idealna antigenska osnova svih anti-virusnih vakcina. Buducnost HPV tipizacije i vakcinacije HPV tipizacija ce nesumnjivo postati neodvojivi deo rutinskog pregelda zena u pogledu prevencije oboljevanja od karcinoma grlica materice, vagine i vulve. Isto treba ocekivati i kada su odredjene grupe muskarca u pitanju. Anti-HPV vakcine ce nastaviti svoj razvoj u pravcu obuhvatanja veceg broja tipova HPV i indukcije kvalitetnijeg humoralnog i celularnog imunskog odgovora. Vakcine bazirane na lipozomskim adjuvansima ce se sigurno pojaviti u skorijoj buducnosti. Savrsen pristup anti-HPV vakcinaciji ce se mozda bazirati na izradi auto-vakcina odnosno vakcina koje bi bile dizajnirane za svakog pacijenta posebno i od bioloskog materijala koji pacijent nosi. To bi znacilo da bi svaki pacijent primio www.medicacentar.info

13

www.medicacentar.info vakcinu iskomponovanu od HPV tipova kojma je inficiran. Pojavu auto-vakcina ne treba ocekivati u bliskoj buducnosti jer se radi o sistemu koji bi zahtevao da svaka ambulanta u zemlji poseduje opremu, kadrove i znanje koje je neophodno za izradu auto-vakcine ponaosob za svakog pacijenta. Literatura: Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al (1999). "Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide". J. Pathol. 189 (1): 12–9. doi:10.1002/(SICI)10969896(199909)189:1<12::AID-PATH431>3.0.CO;2-F. PMID 10451482. a b c "NCCC National Cervical Cancer Coalition". Retrieved on 2008-07-01. Lowy DR, Schiller JT (2006). "Prophylactic human papillomavirus vaccines". J. Clin. Invest. 116 (5): 1167– 73. doi:10.1172/JCI28607. PMID 16670757. a b c Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, et al (2007). "Prevalence of HPV infection among females in the United States". JAMA 297 (8): 813–9. doi:10.1001/jama.297.8.813. PMID 17327523. a b c Baseman JG, Koutsky LA (2005). "The epidemiology of human papillomavirus infections". J. Clin. Virol. 32 Suppl 1: S16–24. doi:10.1016/j.jcv.2004.12.008. PMID 15753008. *Note: The authors state on page S17 "Overall, these DNA-based studies, combined with measurements of type-specific antibodies against HPV capsid antigens, have shown that most (>50%) sexually active women have been infected by one or more genital HPV types at some point in time." "American Social Health Association - HPV Resource Center". Retrieved on 2007-08-17. "American Social Health Association - National HPV and Cervical Cancer Prevention Resource Center". Retrieved on 2008-07-01. Planned Parenthood "In fact, the lifetime risk for contracting HPV is at least 50 percent for all sexually active women and men, and, it is estimated that, by the age of 50, at least 80 percent of women will have acquired sexually transmitted HPV (CDC, 2004; CDC, 2006)." Medical News Today Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, et al (February 2007). "Prevalence of HPV infection among females in the United States". JAMA : the journal of the American Medical Association 297 (8): 813– 9. doi:10.1001/jama.297.8.813. PMID 17327523. a b Hillard Weinstock, Stuart Berman and Willard Cates, Jr. (January/February 2004). "Sexually Transmitted Diseases Among American Youth: Incidence and Prevalence Estimates, 2000". Perspectives on Sexual and Reproductive Health 36 (1): 6. doi:10.1363/3600604. Revzina NV, Diclemente RJ (2005). "Prevalence and incidence of human papillomavirus infection in women in the USA: a systematic review". International journal of STD & AIDS 16 (8): 528– 37. doi:10.1258/0956462054679214. PMID 16105186."The prevalence of HPV reported in the assessed studies ranged from 14% to more than 90%." McCullough, Marie (2007-02-28). "Cancer-virus strains rarer than first estimated". The Philadelphia Inquirer. Retrieved on 2007-03-02. Brown, David (2007-02-28). "Study finds more women than expected have HPV". San Francisco Chronicle. Retrieved on 2007-03-02. (originally published in the Washington Post as "More American Women Have HPV Than Previously Thought") Lindsey Tanner (March 11, 2008). "Study Finds 1 in 4 US Teens Has a STD". Newsvine. Retrieved on 200803-17. "Pap Smear". Retrieved on 2008-10-09. "ACS:What Are the Key Statistics About Cervical Cancer?". Retrieved on 2008-07-01. Bryan JT, Brown DR. Transmission of human papillomavirus type 11 infection by desquamated cornified cells. Virology 2000;281:35-42. Parkin DM (2006). "The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002". Int. J. Cancer 118 (12): 3030–44. doi:10.1002/ijc.21731. PMID 16404738. a b D'Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, et al (2007). "Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer". N. Engl. J. Med. 356 (19): 1944–56. doi:10.1056/NEJMoa065497. PMID 17494927. Greenblatt R.J. 2005. Human papillomaviruses: Diseases, diagnosis, and a possible vaccine. Clinical Microbiology Newsletter, 27(18), 139-145. Abstract available. a b c d Sinal SH, Woods CR (2005). "Human papillomavirus infections of the genital and respiratory tracts in young children". Seminars in pediatric infectious diseases 16 (4): 306– 16. doi:10.1053/j.spid.2005.06.010. PMID 16210110. Gillison ML, Koch WM, Capone RB, et al (2000). "Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers". J. Natl. Cancer Inst. 92 (9): 709– 20. doi:10.1093/jnci/92.9.709. PMID 10793107.

www.medicacentar.info

14

www.medicacentar.info Gillison ML (2006). "Human papillomavirus and prognosis of oropharyngeal squamous cell carcinoma: implications for clinical research in head and neck cancers". J. Clin. Oncol. 24 (36): 5623– 5. doi:10.1200/JCO.2006.07.1829. PMID 17179099. a b c d "STD Facts - HPV and Men". Retrieved on 2007-08-17. Frisch M, Smith E, Grulich A, Johansen C (2003). "Cancer in a population-based cohort of men and women in registered homosexual partnerships". Am. J. Epidemiol. 157 (11): 966–72. doi:10.1093/aje/kwg067. PMID 12777359. "However, the risk for invasive anal squamous carcinoma, which is believed to be caused by certain types of sexually transmitted human papillomaviruses, notably type 16, was significantly 31-fold elevated at a crude incidence of 25.6 per 100,000 person-years.". Chin-Hong PV, Vittinghoff E, Cranston RD, et al (2005). "Age-related prevalence of anal cancer precursors in homosexual men: the EXPLORE study". J. Natl. Cancer Inst. 97 (12): 896– 905. doi:10.1093/jnci/dji163. PMID 15956651. http://www.aidsmeds.com/articles/aids_anal_pap_2042_14727.shtml Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, et al. Cost-effectiveness of screening for anal squamous intraepithelial lesions and anal cancer in HIV-negative homosexual and bisexual men. Amer J of Med 108: 634-641, 2000. Mayo Clinic.com, Common warts, http://www.mayoclinic.com/print/commonwarts/DS00370/DSECTION=all&METHOD=print Lountzis NI, Rahman O (2008). "Images in clinical medicine. Digital verrucae". N. Engl. J. Med. 359 (2): 177. doi:10.1056/NEJMicm071912. PMID 18614785. MedlinePlus, Warts, http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/warts.html#cat42 (general reference with links). Also, see Greer CE, Wheeler CM, Ladner MB, et al (1995). "Human papillomavirus (HPV) type distribution and serological response to HPV type 6 virus-like particles in patients with genital warts". J. Clin. Microbiol. 33 (8): 2058–63. PMID 7559948. Gearheart PA, Randall TC, Buckley RM Jr (2004). "Human Papillomavirus". eMedicine. a b "STD Facts - Human papillomavirus (HPV)". Retrieved on 2007-08-17. http://www.ashastd.org/learn/learn_hpv_warts.cfm http://www.voicemedicine.com/papilloma.htm Photos of larynx Papillomas - Voice Medicine, New York Wu R, Sun S, Steinberg BM (2003). "Requirement of STAT3 activation for differentiation of mucosal stratified squamous epithelium". Mol. Med. 9 (3-4): 77–84. doi:10.2119/2003-00001.Wu. PMID 12865943. Moore CE, Wiatrak BJ, McClatchey KD, et al (1999). "High-risk human papillomavirus types and squamous cell carcinoma in patients with respiratory papillomas". Otolaryngology--head and neck surgery : official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery 120 (5): 698– 705. doi:10.1053/hn.1999.v120.a91773. PMID 10229596. Moore, M. "Tree man 'who grew roots' may be cured" (November 21, 2007). The Telegraph. a b c d e "STD Facts - HPV Vaccine". 2006-08-01. Retrieved on 2007-08-17. "Pap smears cause cytokine response that may help clear HPV". OncoLink. "J Inflamm 2007;4." Mayrand MH, Duarte-Franco E, Rodrigues I, et al (2007). "Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer". N. Engl. J. Med. 357 (16): 1579–88. doi:10.1056/NEJMoa071430. PMID 17942871. Wentzensen, N. and M. von Knebel Doeberitz, Biomarkers in cervical cancer screening. Dis Markers, 2007. 23(4): p. 315-30. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, Markowitz LE, Giuliano AR (2006). "Prevalence of HPV infection among men: A systematic review of the literature". J. Infect. Dis. 194 (8): 1044–57. doi:10.1086/507432. PMID 16991079. "Human Papillomavirus (HPV) and Men: Questions and Answers". 2007. Retrieved on 2008-09-10. Currently, in Canada there is an HPV DNA test approved for women but not for men." "What Men Need to Know About HPV". 2006. Retrieved on 2007-04-04. "There is currently no FDAapproved test to detect HPV in men. That is because an effective, reliable way to collect a sample of male genital skin cells, which would allow detection of HPV, has yet to be developed." Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al (2006). "Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 viruslike particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial". Lancet 367 (9518): 1247–55. doi:10.1016/S0140-6736(06)68439-0. PMID 16631880. "Cervarix Package Leaflet: Information for the User". Retrieved on 2008-06-21. "HPV and HPV Vaccine - HCP". 2006-08-01. Retrieved on 2007-08-17. "Centers for Disease Control, HPV Vaccine - Questions & Answers For The Public About the Safety and Effectiveness of the Human Papillomavirus (HPV) Vaccine". Retrieved on 2007-06-28. a b "Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine, Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices" (PDF). CDC, Morbidity and Mortality Weekly Report Recommendations 56 / RR-2: 17, Cervical Cancer Screening Among Vaccinated Females. March 23, 2007. "HPV Virus: Information About Human Papillomavirus". WebMD. Vaccination to prevent and treat cervical cancer Hum Pathol. 2004 Aug;35(8):971

www.medicacentar.info

15

www.medicacentar.info a b American Cancer Society. "What Are the Risk Factors for Cervical Cancer?". Retrieved on 2008-02-21. Markus J. Steiner and Willard Cates, Jr. (2006). "Condoms and Sexually-Transmitted Infections". N. Engl. J. Med. 354 (25): 2642–3. doi:10.1056/NEJMp068111. PMID 16790696.[1] Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al (2006). "Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women". N. Engl. J. Med. 354 (25): 2645–54. doi:10.1056/NEJMoa053284. PMID 16790697.[Free online] Moscicki AB (2005). "Impact of HPV infection in adolescent populations". The Journal of adolescent health : official publication of the Society for Adolescent Medicine 37 (6 Suppl): S3–9. PMID 16310138. Bleeker MC, Berkhof J, Hogewoning CJ, et al (2005). "HPV type concordance in sexual couples determines the effect of condoms on regression of flat penile lesions". Br. J. Cancer 92 (8): 1388– 92. doi:10.1038/sj.bjc.6602524. PMID 15812547. "Planned Parenthood - HPV". Retrieved on 2007-08-17. Howett MK, Kuhl JP (2005). "Microbicides for prevention of transmission of sexually transmitted diseases". Curr. Pharm. Des. 11 (29): 3731–46. doi:10.2174/138161205774580633. PMID 16305508. Buck CB, Thompson CD, Roberts JN, Müller M, Lowy DR, Schiller JT (2006). "Carrageenan is a potent inhibitor of papillomavirus infection". PLoS Pathog. 2 (7): e69. doi:10.1371/journal.ppat.0020069. PMID 16839203. Antonsson A, Forslund O, Ekberg H, Sterner G, Hansson BG (2000). "The ubiquity and impressive genomic diversity of human skin papillomaviruses suggest a commensalic nature of these viruses". J. Virol. 74 (24): 11636–41. doi:10.1128/JVI.74.24.11636-11641.2000. PMID 11090162. Schiffman M, Castle PE (2005). "The promise of global cervical-cancer prevention". N. Engl. J. Med. 353 (20): 2101–4. doi:10.1056/NEJMp058171. PMID 16291978. Alam S, Conway MJ, Chen HS, Meyers C (2007). "Cigarette Smoke Carcinogen Benzo[a]pyrene Enhances Human Papillomavirus Synthesis". J Virol 82: 1053. doi:10.1128/JVI.01813-07. PMID 17989183. Cohen J (2005). "Public health. High hopes and dilemmas for a cervical cancer vaccine". Science 308 (5722): 618–21. doi:10.1126/science.308.5722.618. PMID 15860602. Noel J, Lespagnard L, Fayt I, Verhest A, Dargent J (2001). "Evidence of human papilloma virus infection but lack of Epstein-Barr virus in lymphoepithelioma-like carcinoma of uterine cervix: report of two cases and review of the literature". Hum. Pathol. 32 (1): 135–8. doi:10.1053/hupa.2001.20901.PMID 11172309. Edwards QT, Saunders-Goldson S, Morgan PD, Maradiegue A, Macri C (2005). "Vulvar intraepithelial neoplasia: varied signs, varied symptoms: what you need to know". Advance for nurse practitioners 13 (3): 49–52. PMID 15777042. Bolt J, Vo QN, Kim WJ, McWhorter AJ, Thomson J, Hagensee ME, Friedlander P, Brown KD, Gilbert J (2005). "The ATM/p53 pathway is commonly targeted for inactivation in squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) by multiple molecular mechanisms". Oral Oncol. 41 (10): 1013– 20. doi:10.1016/j.oraloncology.2005.06.003. PMID 16139561. zur Hausen H, de Villiers EM (1994). "Human papillomaviruses". Annu. Rev. Microbiol. 48: 427– 47. doi:10.1146/annurev.micro.48.1.427. PMID 7826013. http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2008/ "HPV - the Shy Virus". Soundprint.org radio program. 2008-12-06. Retrieved on 2008-12-06.

www.medicacentar.info

16