Povrede Oprecije I Infekcije Testisa

www.medicacentar.info

Medica Centar privatna ginekolosko-akuserska ordinacija Novosadska 1/c, Nis, Srbija tel: 018-249-178; 064-295-1004

http://www.medicacentar.info/Testisi.htm

Povrede, operacije i infekcije testisa mogu biti povezane sa sterilitetom kod muskaraca i autoimunskim zapaljenjem testisa Testisi svoj razvoj dovrsavaju za vreme postnatalnog zivota, a spermatogeneza pocinje za vreme puberteta, tako da iz ovih razloga imunski sistem nije u prilici da "upozna" novonastale celije, njihove antigene (proteine, receptore) i faktore regulacije ovih procesa, kao “self structure”. Bez obzira na cinjenicu da fetalna imunska tolerancija (IT) nije uspostavljena na mnoge antigene adultnog testisa, tkiva testisa i proces spermatogeneze nisu ugrozeni od strane imunskog sistema, zbog postojanja barijere krv-testis, koja prakticno izoluje ova tkiva od nadzora imunokompetentnih celija. Celularnu osnovu barijere krv-testis cine Sertolijeve i peritubularne celije koje eksprimiraju veliki broj adhezionih molekula koji omogucavaju veoma jaku i kompaktnu vezu izmedju ovih celija. Traumatski, zapaljenjski i infektivni procesi na testisima mogu da naruse integritet barijere krv-testis i otpocnu ciklus(e) autoimunskog oboljenja testisa, koje vremenom neminovno vodi u ostecenje procesa spermatogeneze i sterilitet. O opasnostima imunizacije spermatozoidnim molekulima (antigenima) najbolje govori podatak da imunizacija eksperimentalnih zivotinja alogenim, pa cak i ksenogenim spermatozoidima moze dovesti do razvijanja antispermatozoidnih antitela i www.medicacentar.info

1

www.medicacentar.info auotimunskog orhitisa. Teuscher i sar. opisuju uspesnu imunizaciju zdrebadi spermatozoidima i adjuvansom, koja je proizvela dobar antispermatozoidni odgovor sa znacajnim titrom antispermatozoidnih antitela uglavnom IgG klase. Kod ljudi je primeceno da veliki procenat vazektomisanih pacijenata pokazuje relativno visok titar antispermatozoidnih antitela. Pretpostvlja se da do senzibilizacije na vlastite spermatozoide dolazi zbog ekstravazacije spermatozoida (ili njihovih delova) tokom vazektomije. Ukoliko zelite da saznate vise o tome kliknite na link http://www.medicacentar.info/Citokini_i_funkcija_testisa.htm Danas se smatra da kljucnu ulogu u formiranju krv-testis barijere imaju tzv. jake inter-Sertolijeve veze (inter-Sertoli tight junctions - TJs). Ekspresija TJs proteina je najvecim delom pod kontrolom citokina kao sto su TGF-b1,2 i 3. U tom smislu TGF-b3 se najcesce pominje kao snazan supresor ekspresije TJs proteina i kao takav igra vaznu ulogu u imunopatoloskim mehanizmima svih oboljenja testisa. Osim barijere krv-testis, dokazan je citav niz drugih mehanizama koji doprinose boljoj zastiti procesa spermatogeneze i celija koje ucestvuju u spermatogenezi od potencijalnog razvijanja autoimunske agresije. Sainio-Pollanen i sar. su dokazali potpuno odsustvo B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) pozitivnih imunokompetentnih celija u testisima normalnih BALB/c miseva, dok je u testisima NOD miseva dokazan znacajan broj CD80 i CD86 pozitivnih celija. Najverovatnije iz ovih razloga NOD misevi spontano razvijaju autoimunski orhitis i druge autoimunske bolesti, dok kod BALB/c miseva to nije slucaj. Ovi autori sugerisu da izostanak ekspresije kostimulirajucih liganda B7-1 i B7-2 na MHC eksprimirajucim celijama dovodi do anergije T helper CD4+ (Th) limfocita i do izostanka aktivacije auto-citotoksicnih CTL. Nausoprot ovome, B7 pozitivne antigen prezentujuce celije (APCs), aktivirane Th celije i CTL su dominantne celijske populacije zapaljenjskog infiltrata u testisima NOD miseva. Ovi podaci ukazuju na mogucnost da u tkivima testisa postoje populacije makrofaga i dendriticnih celija koje uspesno presecaju puteve aktivacije Th celija i dalju kaskadu razvijanja celularnog i humoralnog autoimunskog odgovora. U isto vreme, ovaj mehanizam uspesno objasnjava rezultate produzenog prezivljavanja alografta implantiranog u tkivo testisa ili epididimisa. U epitelu epididimisa se mogu dokazati tzv. intraepitelni leukociti (IEL), cija se koncentracija ne razlikuje od koncentracije IEL u drugim epitelinim tkivima. Vecina studija svedoci o tome da CD8+ IEL mogu efikasno suprimirati aktivnost CD4+ IEL, cime doprinose razvijanju fenomena "hladjenja sluzokoza", sto je veoma vazno za odrzavanje (ne)propustljivosti sluzokoza i njihove normalne funkcije. Osim toga, u epitelu epididimisa dokazana je znacajna aktivnost TGF-b, IL-4 i IL-10 sekretujucih limfocita. Smatra se da su opste zakonitosti funkcionisanja MALT primenljive i na sluzokozu epididimisa, ukljucujuci i mehanizme bystander tolerancije.

www.medicacentar.info

2

www.medicacentar.info Komponente komplementa C3 i C9 nisu dokazane u semenoj tecnosti ljudi, dok je prisustvo C3 komponente komplementa u semenoj tecnosti zeca dokazano, ali njegova koncentracija iznosi svega 25% od serumske koncentracije ove komponente komplementa. U isto vreme inhibitori komplementa kao sto su CD46, CD55 i CD59 dokazani su na spermatozoidima, u seminoj plazmi i sekretu epididimisa. Semena tecnost sadrzi nekoliko dokazanih faktora koji su-primiraju imunski odgovor i smatra se da u tom smislu najvazniju ulogu imaju prostaglandini (PGE) i TGF-b2. Faktori sa imunosupresornim efektima iz semene tecnosti su, izmedju ostalog, dokazani na primeru inhibicije mitogenima indukovane blastne transformacije timocita. Naime, reakcija timocita pacova na aktivaciju fitohemaglutininom je za 50% niza u prisustvu semene plazme. Sugihara i sar. navode neobicno visok stepen ekspresije Fas Liganda (FasL) na Sertolijevim celijama. FasL indukuju apo-ptoticke procese aktiviranih T limfocita, tako da se pretpostavlja da ovaj mehanizam predstavlja zadnju liniju odbrane od autoimunskih procesa. Veliki znacaj FasL je potvrdjen na gld/gld knockout FasL deficijentnim miSevima, koji se odlikuju spontanim razvijanjem teSkih oblika autoimunskog orhitisa. Prisustvo antitela u lumenu epididimisa i semenih kanalica nije dokazano. Nakon intravenske infuzije obelezenih antitela, dokazano je prisustvo ovih antitela u peritubularnom intersticijumu testisa, ali ne i u lumenu semenih kanalica. Medjutim, kod zivotinja koje imaju autoimunski orhitis ili je on izazvan imunizacijom tkivom testisa i nekim adjuvansom, moguce je dokazati prisustvo antitela i unutar lumena semenih kanalica. Supkutana imunizacija pacova i miseva tetanusnim ili toksinom kolere, dovodi do snazne produkcije antitoksinskih antitela i ostvarivanja visokog titra ovih antitela u serumu eksperimentalnih zivotinja. Medjutim, koncentracija ovih antitela u tkivu testisa i semenoj tecnosti eksperimentalnih zivotinja iznosi svega 1 do 3,9% vrednosti serumske koncentracije antitoksinskih antitela. Navedeni podaci ukazuju na postojanje efikasnih mehanizama kontrole prolaska antitela kroz barijeru krv-testis, koja je po svemu sudeci neselektivne prirode. Antispermatozoidna antitela su direktni odraz autoimunskog oboljenja vezanog za muski genitalni trakt. Nastaju kao posledica trauma, hirurskih intervencija ili infekcija testisa, kao i disregulacije u domenu specificnih i nespecificnih supresorskih mehanizama, pa cak i poremecaja kao sto je psihogena anejaskulacija. Istrazivanja su pokazala da jednostrana hronicna trauma testisa pacova u intervalu od 3 meseca dovodi do znacajnog skoka titra ASA i potpune infertilnosti ovih zivotinja. Ujedno je dokazana aktivacija celularnih autoimunskih mehanizama kod svih traumatizovanih zivotinja.

www.medicacentar.info

3

www.medicacentar.info Almagor i sar. su utvrdili da se u serumima 31% pacijenata koji boluju od psihogene anejakulacije mogu dokazati ASA koja su specificna za antigene glave spermatozoida. Kod 26% osoba sa paraplegijom ili kvadriplegijom registrovana su ASA i znacajno smanjenje produkcije spermatozoida, ali bez znakova autoimunskog oboljenja testisa. U drugim studijama je utvrdjen znacajan titar ASA kod 25% infertilnih muskaraca. Najveci broj seropozitivnih pacijenata je u anamnezi navodio povredu testisa ili apendektomiju. S obzirom da je udruzenost povreda testisa i imunoinfertiliteta dobro dokumentovana, apendektomija se u ovom istrazivanju pojavljuje kao novi etioloski faktor imunoinfertiliteta muskaraca. I pored teskoca u pronalazenju jasnog objasnjenja za ovu pojavu, autori smatraju da bi zapaljenjskom reakcija ili cak peritonitis sa pratecom citokinskom reakcijom mogao biti odgovoran za pokretanja autoimunskog oboljenja testisa. ASA najcesce pripadaju IgG klasi antitela ciji se titar u serumu ASA pozitivnih pacijenata odrzava veoma dugo. Posle jednokratne imunizacije spermatozoidima, ASA se u serumu imunizovanih zivotinja mogu dokazati u znacajnom titru i 20 nedelja nakon imunizacije. Kada su u pitanju ASA koja se pojavljuju u kontekstu autoimunskog oboljenja testisa kod ljudi, njihovo prisustvo je moguce dokazati i desetine godina kasnije, verovatno zbog hronicne antigenske stimulacije. ASA mogu da aglutinisu, imobilisu ili liziraju spermatozoide u prisustvu komplementa. Najcesce se desava da ASA aglutinisu i imobilisu spermatozoide, dok je citotoksicna aktivnost ASA posredovana komplementom ili imunokompetentnim redja. Kada su vezana za spermatozoide ASA ometaju prolazak spermatozoida kroz cervikalnu sluz. Medjutim, spermatozoidi za ciju membranu su vezana nekompletna antitela, odnosno F(ab)2 fragmenti antitela ASA bez Fc fragmenta, neometano prolaze kroz cervikalnu sluz. Ovi podaci ukazuju na mehanizam akcije ASA koji je najverovatnije sadrzan u vezivanju Fc fragmenta ASA za solubilne Fc receptore iz cervikalne sluzi ili Fc receptore malobrojnih CD16+ celija cervikalne sluzi. de Almeida i sar. navode da se u 88,7% ejakulata imunoinfertilnih muskaraca mogu dokazati ASA koja pripadaju IgG ili IgA klasi antitela i da je ovaj nalaz u 97,6% slucajeva udruzen sa oslabljenom penetracijom spermatozoida kroz cervikalni mukus. Isti autor smatra da kortikosteroidna terapija nije od velike pomoci u lecenju infertiliteta u cijoj osnovi lezi imobilizacija spermatozoida posredovana ASA iz cervikalne sluzi. Kao proceduru izbora u ovom slucaju ovaj autor predlaze intrauterinu ili cak intratubarnu inseminaciju. Nasuprot ovom misljenju, rezultati sprovedeni na imuno-infertilnim muskarcima, gde je kao osnovni uzrok infertiliteta identifikovana imobilizacija spermatozoida u cervikalnoj sluzi posredovana ASA, kortikosteroidni tretman muskaraca je znatno poboljsao penetrantnost spermatozoida kroz cervikalnu sluz i odredjenom broju slucajeva doveo do zaceca.

www.medicacentar.info

4

www.medicacentar.info Smatra se da je za inicijaciju autoimunskog oboljenja testisa neophodna aktivacija makrofaga, povecanje koncentracije cirkulisuceg IFN-g i aktivaciju CD4+ limfocita, koji su odgovorni za stvaranje inicijalnog defekta na tubulima. Kada je barijera krv-testis jednom narusena, antigeni i imuni kompleksi lako prolaze kroz peritubularnu bazalnu membranu. T celijski odgovor koji se u ovom slucaju razvija biva potenciran novim prodorima kroz barijeru krv-testis i zapaljenjskom reakcijom koja zahvata citav organ. Orhitis je najcesca komplikacija mumpsa kod muskaraca u post-pubertalnom periodu. Ovaj oblik orhitisa se karakterise padom nivoa serumskog testosterona i smanjenjem osetljivosti Leydigovih celija za gonadotropine. Detalji patogenentskih mehanizama orhitisa posle mumpsa jos uvek nisu poznati, ali se pretpostavlja da su antigeni parotidne zlezde slicni testikularnim antigenima, sto dovodi do unakrsne reakcije antiparotidnih antitela i T limfocita sa antigenima testisa. Kao rezultat ove unakrsne reaktivnosti razvija se autoimunski orhitis. Neki autori smatraju da je razvijanje autoimunskog orhitisa kao posledice infekcije virusom mumpsa posledica aktivacije T celijskog imuniteta, povecanja serumske i tkivne koncentracije proinflamatornih citokina i aktivacije makrofagalne funkcije u samom tkivu testisa. Protivnici ove pretpostavke nalaze svoje protivargumente u zapazanju da vecina drugih virusnih infekcija nije pracena znacajnijom stopom komplikacija u vidu auto-imunskog orhitisa. Kao posledica vazektomije i oslobadjanja velikog broja spermatozoidnih i antigena semene tecnosti, kod vecine vazektomisanih muskaraca razvijaju se razni oblici autoimunskih reakcija. Ukoliko zelite da saznate vise o tome – kliknite na link http://www.medicacentar.info/Citokini_i_funkcija_testisa.htm

Post-vazektomijska autoimunska reakcija je najcesce humoralnog karaktera i usmerena je protiv antigena spermatozoida, semene tecnosti i samih testisa. Znatno redje, vazektomija moze da bude udruzena sa oboljenjima kao sto su glomerulonefritis ili multipla skleroza. Kod manjeg broja vazektomisanih potvrdjen je porast titra antinuklearnih antitela. Najcesci oblik autoimunskih postvazektomijskih reakcija je pojava antispermatozoidnih antitela koja ozbiljno kompromituju fertilnost vazektomisanih pacijenata. U prvoj godini nakon vazektomije ASA su dokazana kod 60-70% pacijenata, dok je 50% vazektomisanih muskaraca ASA seropozitivno i 10 godina nakon vazektomije. Kao posledica oslobadjanja spermatozoida u toku vazektomije oko 20% pacijenata razvija celularni oblik imunoreaktivnosti. Ovaj vid komplikacija se znatno redje razvija najverovatnije zbog velikog broja faktora semene tecnosti koji efikasno suzbijaju celularnu imunoreaktivnost usmeravajuci je prema humoralnom tipu imunoreaktivnosti. Neki autori ovaj fenomen objasnjavaju prisustvom velikog broja limfocita u spermi (broj limfocita u ejakulatu je veci od 3X106) medju kojima dominira subpopulacija CD8+ supresorskih limfocita. Glavna uloga ovih limfocita je supresija celijske imunoreaktivnosti i supresija obrade i www.medicacentar.info

5

www.medicacentar.info prezentacije antigena od strane APCs. Vazektomija nosi izvesne rizike od razvijanja autoimunskih bolesti na drugim organima, pa cak i od razvijanja bolesti imunih kompleksa. Posetite nasu stranicu – Spermogram I spermocitogram http://www.medicacentar.info/Spermogram.htm Literatura: 1. Steco D.M. et al. Regulation of the acute production of steroids in steroidogenetic cells. Endocr Rev 1996; 17(3):244. 2. Blackwell T.S. et al. Sepsis and cytokines: current status. Br J Anesth 1996; 77:110. 3. Bosmann H.B. et al. Acute in vivo inhibition of testosterone by endotoxin parallels loss of steroidogenic acute regulatory (StAR) protein in Leydig cells. Endocrinology 1996; 137(10): 4522. 4. Head J.R. et al. Immune privileged in the testis. II: Evaluation of potential local factors. Transplantation 1985; 40(3):269. 5. Hutson J.C. Testicular macrophages. Int Rev Cytol 1994; 149:99. 6. Hales D.B. Leydig cell-macrophage interactions: an overview. In: Payne A.H. et al. The Leydig Cells. Viena, IL: Cache River Press, 1996:451. 7. Bergh A. Treatment with hCG increases the size of Leydig cells and testicular macrophages in unilateral cryptorchid rats. Int J Androl 1987; 10:765. 8. Xiong Y. et al. Expression of TNF and IL-1 in mouse Leydig cells. Biol Reprod 1993; 48(1):376. 9. Hutson J.C. Comparison of cellular and secreted proteins of macrophages from the testis and peritoneum on two-dimensional polyacrylamide gels: Evidence of tissue specific function. Reg Immunol 1989; 2:249. 10. Yee J.B. Bichemical consequences of follicle-stimulating hormone binding to testicular macrophages in culture. Biol Reprod 1985; 32:872. 11. Sainio-Pollanen S. et al., CD28-CD80/CD86 interactions in testicular immunoregulation. J Reprod Immunol 1996; 31(3):145. 12. Saz J.M. Leydig cells: Endocrine, paracrine and autocrine regulation. Endocr Rev 1994; 15(5): 574. 13. Calkins J.H. et al. IL-1 inhibits Leydig cells steroidogenesis in primary culture. Endocrinology 1988; 123:1605. 14. Hales D.B. IL-1 inhibits Leydig cells steroidogenesis primarily by decreasing 17ahydroxilase/C17-20 lyase cytohrome P450 expression. Endocrinology 1992; 131(5):2165. 15. Xiong Y. et al. The role of TNF in the regulation of mouse Leydig cells steroidogenesis. Endocrinology 1993; 132(6): 2438. 16. Guo H. et al. IL-2 is a potent inhibitor of Leydig cell steroidogenesis. Endocrinology 1990; 127:1234. 17. Meikle A.W. et al. Reduction of testosterone synthesis after high dose IL-2 therapy of metastatic cancer. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73(5):931. 18. Kasahara T. et al. IL-2 mediate immune IFN production by human T cells and T cell subsets. J Immunol 1983; 130(4):1784. 19. Orava M. et al. Human leukocyte IFN inhibits hCG stimulated testosterone production by porcine Leydig cells in culture. Biochem Biophy Res Commun 1985; 127(3):809. 20. Orava M. et al. Treatment with preparations of human leukocyte interferon decreases serum testosterone concentrations in men. Int J Cancer 1986; 38:295. 21. Saez J.M. Regulation of Leydig cell function by hormones and growth factors other than LH and IGF-1. In: Payne A.H. et al. The Leydig Cell. Vienna, IL: Cache River Press, 1996:383. 22. Ahmed S.A. et al. Sex hormones, immune responses, and autoimmune diseases. Mechanisms of sex hormone action. Am J Pathol 1985; 121:531. 23. Cohn D.A. High sensitivity to androgen as a contributing factor in sex differences in the immune response. Arthritis Rheum 1979; 22(11):1218. 24. Cutolo M. et al. Androgen replacement therapy in male patients with rheumatoid arthritis.

www.medicacentar.info

6

www.medicacentar.info Arthritis Rheum 1991; 34(1):1. 25. Araneo B.A. et al. Dyhidrotestosterone exerts a depressive influence on the production of IL4, IL-5 and IFN, but not IL-2 by activated murine T cells. Blood 1991; 78(3):688. 26. Sasson S. et al. Effect of androgenic steroids on rat thymus and thymocytes in suspension. J Steroid Biochem 1981; 14:509. 27. Syed V. et al. Residual bodies activate Sertoly cell IL-1 release which triggers IL-6 production by an autocrine mechanisms, through the lypooxigenase pathway. Endocrinology 1995; 136:3070. 28. Hakovirta H. et al. Function of IL-6 as an inhibitor of meiotic DNA synthesis in the rat seminiferous epithelium. Molec Cell Endocrinol 1995; 108:193. 29. De S.K. et al. Expression of TNF in mouse spermatogenic cells. Endocrinology 1993; 133(1):389. 30. Pentikainen V. et al. TNF down-regulates the Fas ligand and inhibits germ cell apoptosis in the human testis. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(9):4480. 31. Dejucq N. et al. IFN and IFN- expression in the rat testis. Endocrinology 1995; 136(11):4925. 32. Bussiere J.L. et al. Reproductive effects of chronic administration of murine IFN-. Reprod Toxicol 1996; 10(5):379. 33. Adekunle A.O. et al. Comparative analysis of blood plasma epidermal growth factor concentrations, hormonal profiles and semen parameters of fertile and infertile males. Afr J Med Med Sci 2000; 29(2):123. 34. Stuchi-Perez E.G. et al. Evaluation of the tubular and interstitial functions of the testis in 46,XY patients with ambiguous genitalia. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13(6):605. 35. Gnessi L. et al. Leydig cell loss and spermatogenic arrest in platelet-derived growth factor (PDGF)-A-deficient mice. J Cell Biol 2000; 149(5):1019. 36. Teuscher C. et al., Identification of 2 stallion sperm-specific proteins and their autoantibody response. Equine Vet J 1994; 26(2):148. 37. Herr J.C. et al., Human antisperm monoclonal antibodies constructed postvasectomy. Biol Reprod 1985; 32:695. 38. Lui W.Y. et al. Transforming growth factor-beta3 perturbs the inter-Sertoly tight junction permeability barrier in vitro possibly mediated via its effects on occludin, zonula occludens-1, and claudin-11. Endocrinology 2001; 142(5):1865. 39. Head J.R. et al., Immune privilege in the testis. I. Basic parameters of allograft survival. Transplantation 1983; 36(4):423. 40. Kenneth W.B. Immunoglobulin Entry into the Male Reproductive Tract: Implications for immunocontraception and vaccine development. In: Reproductive Immunology Eds. Gupta S.K. Kluwer Academic Publishers, Boston, 1999: 285.

www.medicacentar.info

7