Neuro Endokrino Imunologija

www.medicacentar.info

Medica Centar privatna ginekolosko-akuserska ordinacija Novosadska 1/c, Nis, Srbija tel: 018-249-178; 064-295-1004

http://www.medicacentar.info/Neuro_endokrino_imunologija.htm

NEUROENDOKRINO-IMUNOLOGIJA REPRODUKTIVNOG SISTEMA Pored anatomske povezanosti nervnog, endokrinog, imunskog i reproduktivnog sistema, nosioci najveceg broja regulatornih mehanizama izedju ova cetiri sistema predstavljaju molekuli kao sto su hormoni, neuropeptidi i citokini. Uzimajuci u obzir da se radi o strogo izbalansiranim mehanizmima, promene koje zahvataju bilo koji od pomenutih sistema po pravilu se odrazavaju na rad i funkcionisanje drugih sistema. Priroda veze izmedju nevnog, endokrinog, imunskog i reproduktivnog sistema predstavlja osnovu mnogih patoloskih procesa sa posledicnom gonadalnom disfunkcijom i reproduktivnom neefikasnoscu. PSIHOGENI FAKTORI I REPRODUKTIVNA SPOSOBNOST MUSKARACA Veliki broj istrazivanja je potvrdio povezanost akutnog i hronicnog psihosocijlanog stresa sa infertilitetom muskaraca (1,2,3). Rivier i sar. (4) navode anksioznost i sklonost prema potiskivanju jakih osecanja kao uobicajeni nalaz kod infertilnih muskaraca (4). Testikularna atrofija sa potpunim izostankom spermatogeneze potvrdjena je kod osudjenika koji ocekuju izvrsenje smrtne kazne dok je oligospermija najcsci nalaz kod osudjenika na zatvorsku www.medicacentar.info

1

www.medicacentar.info

kaznu zbog silovanja, cak i onda kada je kod zrtvi silovanja dijagnostikovana trudnoca kao posledica nasilja (5). Vecina autora se slaze sa misljenjem da je negativni uticaj profesionalnog, porodicnog i uopste socijalnog stresa udruzen sa losim parametrima spermograma (zapremina ejakulata, broj, pokretljivost i morfologija spermatozoida) (3,6). Hronicni stres i ekscitacija simpatickog nervnog sistema su veoma cesto odgovorni za snizeni nivo serumskog testosterona, smanjenu zapreminu ejakulata i smanjen broj spermatozoida sa normalnom morfologijom (6,7). Postoje pretpostavke da kateholamini i serotonin igraju kljucnu ulogu u ostvarivanju nepovoljnih psihogenih uticaja na reproduktivnu funkciju kod muskaraca. Naime, dokazano je da adrenalin i noradrenalin mogu znacajno umanjiti protok krvi kroz testise i na taj nacin bitno uticati na spermatogenezu (8). Serotonin takodje moze indukovati vazokonstrikciju testikularnih krvnih sudova i dovesti do znacjnih promena u endokrinoj funkciji testisa. Segal i sar. (9) su potvrdili znacajno vece sermske koncentracije serotonina kod infertilnih u odnosu na fertilne muskarce, kao i da je nivo serotonina obrnuto proporcionalan koncentraciji spermatozoida u spermi (9). PSIHOGENI FAKTORI I REPRODUKTIVNA SPOSOBNOST ZENA Na osnovu istrazivanja sprovedenih u toku zadnje dekade definisan je psiholoski profil zena sa reproduktivnim disfunkcijima. Vecina autora je potvrdila znacajno vecu ucestalost psihoza kod infertilnih zena u odnosu na kontrolnu grupu zena koje imaju potomstvo, dok je incidenca neuroloskih dijagnoza kod ove dve grupe ispitanica potpuno identicna. Postoje istrazivanja koja svedoce o znacajnoj incidenci neuroza, depresivnih stanja, anksioznosti, osecaja bezvrednosti, defeminizacije i introvertnosti kod infertilnih zena (10,11,12). Psihicki poremecaji se kod ovih pacijentkinja neminovno odrazavaju i na njihovo psihosomatsko zdravlje. Sanders i sar. (13) navode veliku ucestalost menstrualnih tegoba, pojavu akni, dispesija i disfagija, gastritisa. duodenalnog ulkusa i dijabetesa kod infertilnih zena (13). Komparativna studija na velikom broju infertilnih ispitanica je pokazala da zene sa neobjasnjivim uzrokom infertiliteta pokazuju znacajno vecu ucestalost psihogenih disfunkcija u odnosu na grupu ispitanica sa anatomskim ili hormonskim poremecajem uzrokovanim infertilitetom (12,14). Takodje je poznato da u osnovi psihogenog infertiliteta moze lezati odbrana od nezeljene trudnoce (12,14). Socijalna adaptacija ili razresenje vaznih zivotnih problema, kod psihogeno infertilnih pacijentkinja vrlo cesto dovode do zeljene trudnoce (14,15).

www.medicacentar.info

2

www.medicacentar.info

UTICAJ PSIHOGENOG STRESA NA RANI GUBITAK TRUDNOCE Psihogeni stres je skoro uvek udruzen sa pobacajem, bilo da se radi o stresu kao inicijalnom faktoru, potencirajucem ili pratecem faktoru pobacaja. Snazan psihogeni stres, poput gubitka clana porodice ili velike nacinalne katastrofe moze dovesti do pobacaja cak i kod dotada naizgled psihicki, emocionalno i fizicki stabilnih i zdravih osoba. Osim toga, drugi faktori pobacaja mogu biti visestruko potencirani psihogenim stresom bez obzira na to da li je on vezan za strah od gubitka trudnoce ili potice iz drugih izvora (16,17). Psihotestovi zena sa rekurentnim spontanim pobacajima su pokazali slabu emocionalnu kontrolu, jak osecaj krivice i prenaglasenu potrebu za zastitom. Nagonski poremecaji ili poremecaji misljenja u smislu postojanja ideja o vezi materinstva i trudnoce sa "prljavim radnjma" takodje mogu znacajno generisati stres i strah od ishoda trudnoce (16,18). Janerich i sar. (19) navode rezultate svoje studeje o incidenci spontanih pobacaja u regionima pogodjenim poplavama. Njihova studija je pokazala da je ucesce spontanih pobacaja u godini poplava bilo za 30% vece u odnosu na godine pre i posle poplava (19). Molekularno-bioloska istrazivanja su dokazala vezu izmedju stresa, slobodnih radikala i pobacaja. Naime, kod pacijentkinja kod kojih se trudnoca zavrsila pobacajem zbog inicijalnih stresogenih faktora, ili se jak stres javio kao posledica pobacaja, ustanovljene su neobicno visoke koncentracije slobodnih radikala u krvi (20). Podaci o slobodnim radikalima kao znacajnim abortogenim agensima pruzaju sanaznu podrsku autorima koji se zalazu za primenu preventivne antioksidnsne terapije kao sto je vitamin E u slucajevima preteceg pobacaja. PSIHO-NEURO-ENDOKRINO-IMUNSKE INTERAKCIJE I REPRODUKCIJA Vec je napomenuto da psihogeni i fizicki stres predstavljaju vaznu komponentu reproduktivnih disfunkcija. Glavne posrednike u ovoj kaskadi predstavljaju neuropeptidi, hormoni i citokini. Mnogi autori stres definisu kao kompleksno i dinimacno stanje poremecene medijatorsko-hormonske homeostaze. Ovo stanje se vrlo cesto definise i kao proces adaptacionog odgovora ili stresnog odgovora na novonastale uslove. Sam proces prilagodjavanja stresogenoj situacija podrazumeva angazovanje gotovo svih organa i organskih sistema a narocito centralnog nervnog sistema, kardiovaskularnog sistema, endokrinog sistema i imunskog sistema. Ovakvo stanje unosi kvalitativno i kvantitativno novi obrazac funkcionisanja organa i njihovih medjusobnih odnosa. Kao rezultanta citave kaskade homeostatskih poremecaja (prilagodjavanja) razvija se reproduktivna disfunkcija u cijoj osnovi je vrlo cesto akutni ili hronicni, psihogeni ili fizicki stres (3,4,7,16). Aktivnost hipotalamo-hipofizne (H-H) osovine je veoma prijemciva za stresogene faktore. Pod uticajem stresa dolazi do poremecaja regulatornih mehanizama sto se ocitava kao poremecaj lucenja hipotalamusnih i hipofiznih hormona kao i www.medicacentar.info

3

www.medicacentar.info

njihov neadekvatan odgovor na povratne signale iz ciljnih organa. Stres u znacajnoj meri remeti regulatorne mehanizme na nivou H-H-prolaktin, H-Hhormon rasta, H-H-tireoidni hormoni, H-H-polni hormoni i H-H-hormoni nadbubrezne zlezde (21,22). Pretpostavlja se da stres i jake emocije mogu uticati na funkcionisanje hipotalamusa i hipofoze preko aksona koji dolaze iz limbickog sistema. Kao najznacajniji neurotransmiteri koji ucestvuju u ovom procesu pominju se norepinefrin, serotonin i acetilholin, a narocito kada je u pitanju sekrecija CRH (korikotropnog releasing hormona). CRH snazno inhibise sekreciju LHRH i to direktno i indirektno preko stimulacije sekrecije b-endorfina ili kortikosteroida. Kortikosteroidi takodje direktno inhibisu oslobadjanje LH i gonadalnu produkciju polnih hormona. Osim toga, krtikosteroidi mogu da inhibisu i efekte polnih steroida na ciljnim celijama (22, 23). Uzimajuci u obzir da imunske celije ucestvuju u sekreciji neuropeptida kao i nervne celije, koncept zajednickog hemijskog jezika i komunikacije izmedju nervnog, endokrinog i imunskog sistema imponuje kao veoma prihvatljiv. Promene u obrascu funkcionisanja neurotransmitera pod uticajem stresa neminovno vode u hormonski i citokinski disbalans sto uzrokuje promene u obrascu imunskih reakcija sa posledicnim razvijanjem auto-imunskih oboljenja, alergijske reakcije, imunske anergije, tolerancije na odredjene antigene, slabljenja mehanizama imunskog nadzora i td (24). Poremeceni homeostatski odnosi koji dolaze kao posledica jakog psihogenog stresa mogu biti razlog skoka serumskog titra antinuklearnih i anifosfolipidnih antitela, kao i povecanju koncentracije IgG i proliferativnog kapaciteta B limfocita. Nasuprot ovome, broj, proliferativni kapacitet i reaktivnost T limfocita je znacajno umanjena posle jakih, a narocito hronicnih stresova. Buduca spitivanja ce svakako precizno utvrditi korelaciju izmedju stresa i kvaliteta imunskog odgovora sluzokoza. U svakom slucaju, La Via i sar. (25) navode da stresne situacije, anksioznost i panicna stanja znacajno povecavaju incidencu obolelih od respiratornih i digestivih infekcija (25). Kortikosteroidi su poznati kao mocni modulatori limfocitne i makrofagalne funkcije, dok adrenalektomija ili supresija sekrecije kortikosteroida pomocu metapyrona eliminise neke ali ne i sve imunomodulatorne efekte kortikosteroida. Ovaj podatak jasno ukazuje da imunosupresivni efekti stresa ne poticu iskljucivo od kortikosteroida vec da su u ove mehanizme ukljuceni i drugi regulatorni molekuli kao sto su kateholamini, hormoni rasta, prolaktin i histamin. U prilog ovoj tvrdnji idu podaci da makrofazi i limfociti eksprimiraju receptore za kateholamine, prolaktin i histamin (24,25, 26). Produkcija citokina kao sto su IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IFN-g, TNF-a i GMCSF je dokazana u nervnom tkivu. U isto vreme, celije nervnog tkiva eksprimiraju receptore za navedene citokine sto ukazuje na odredjenu regulatornu ulogu ovih citokina u funkcionisanju samog nervnog sistema. Depresivna stanja sa ili bez melanholicnog raspolozenja su pracena skokom serumskih koncentracija IL-1b, IL-6 i IL-2 (27). www.medicacentar.info

4

www.medicacentar.info

Uloga IL-1 i IL-6 kao regulatornog medijatora neuroendokrinih funkcija je dobro proucena. Celije hipotalamusa i hipokampusa sintetisu i sekretuju IL-1 kao uvod u neuroendokrinu reakciju na stres. Aktivacija H-H osovine IL-1 dovodi do povecanja izlucivanja CRH sto na kraju dovodi do aktivacije nadbubreznih zlezdi, dok IL-1 ima inhibitorno dejstvo na izlucivanje gonadotropnih hormona (28,29). Osim toga, IL-1 moze direktno da inhibise produkciju estrogenih hormona od strane granuloznih celija dok na produkciju progesterona nema nikakvog efekta (30). Ovaj citokin ometa komunikaciju blastociste i endometrijuma u preimplantacionoj fazi ali je veoma intenzivno stimulise proliferaciju trofoblasta i placentni rast, a u visokim koncentracijama pokazuje toksicne efekte na embrionalne celije (31). IL-6 sekretuju zvezdaste celije hipofize i glijalne celije hipotalamusa tako da je ovaj pul sekrecije IL-6 najverovatnije najznacajniji u stanjima stresa i ekscitacije nervnog sistema. Koncentracija solubilnog IL-6 receptora (sIL-6R) se takodje povecava u stanjima stresa, sto omogucava sigurne efekte IL-6 na ciljnim celijama (26,27). Koliko god da zvuci neverovatno, IL-2 predstavlja najsnazniji stimulator sekrecije ACTH, snazniji cak i od CRH (26). Zbog ove osobine IL-2 predstavlja jednu od najvaznijih spona izmedju imunskih reakcija, posredovanih pre svega celijskim imunitetom, i aktivnosti osovine H-H-ciljni organ. Podsticanjem sekrecije kortikosteroida IL-2 posredno utice na inhibiciju sekrecije GnRH, a zatim i na LH i FSH. Dokazano je da su stresogene situacije i depresivna stanja sa pretecim suicidnim radnjama pracena povecanjem serumske koncentracije IL-2 (26,27). Interferoni su prvi citokini za koje je dokazano da mogu imati veze sa neuroendokrinim sistemom posredujuci u mehanizmima kontrole steroidogeneze, melanogeneze, jonskog transporta, ekscitacije neurona i ekspresije opijatskih receptora. IFN-g inhibise sintezu estrogenih hormona i progesterona u granuloznim celijama (32), trofoblastnim celijama (33), smanjuje pokretljivost spermatozoida (34), inhibise rast trofoblasta (35) i pokazuje toksicne efekte prema embrionalnim celijama (36). TNF-a je citokin koji ima snazno stimulatorno dejstvo na sekreciju svih hipofiznih hormona, a narocito na ACTH (26). Osim toga, TNF-a inhibise sintezu progesterona i estrogenih hormona u granuloznim celijama (32) i trofoblastnim celijama (33). TNF-a takodje inhibise rast embrionalnih i trofoblastnih celija (36), kao i vitalnost i pokretljivost spermatozoida (34). U eksperimentalnim modelima stresom indukovanih pobacaja TNF-a je identifikovan kao glavni posrednik aktivacije decidualnih NK celija i trofoblastne smrti (37). Literatura: 1. Mc Grady A.V. Effects of psychological stress on male reproduction: a review. Arch Androl 1984; 13:1. 2. Newton C.R. et al. The Fertility Problem Inventory: measuring perceived infertility-related stress. Fertil Steril 1999; 72(1):54. 3. Henriksen T.B. General psycho-social and work-related stress and reduced fertility. Scand J Work

www.medicacentar.info

5

www.medicacentar.info

Environ Health 1999; 1:38. 4. Rivier C. et al. Effects of stress on the activity of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis: peripheral and central mechanisms. Biol Rprod 1991; 45:523. 5. Stieve H. Der einfluss des nerve-nsystems auf bau und tatigkeit der geschechtsorgane des menschen. Stutgart:Theme, 1952. 6. Fenster L. et al. Effects of psy-chological stress on human semen quality. J Androl 1997; 18(2):194. 7. Schenker J.G. et al. Stress and human reproduction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992; 45(1):1. 8. Giblin P.T. et al. Effects of stress and characteristics adaptability on semen quality in healthy men. Fertil Steril 1988; 49:127. 8. Ellis L.C. et al. Correlation of age changes in monoamino oxidase and androgen synthesis by rat testicular minced and teasedtubular prepara-tion in vitro. Endocrinology 1992; 90:1610. 9. Segal S. et al. Serotonin and 5 HIAA in infertile and subfertile man. Fertil Steril 1975; 26:310. 10. Wischmann T. et al. Psycho-social characteristics of infertile couples: a study by the 'Heidelberg Fertility Consultation Service'. Hum Re-prod 2001; 16(8):1753. 11. Kee B.S. et al. A study on psychological strain in IVF patients. J Assist Reprod Genet 2000; 17(8):445. 12. Brkovich A.M. et al. Psychological distress and infertility: forty years of research. J Psychosom Obstet Gynaecol 1998; 19(4):218. 13. Sanders K.A. et al. Psychosocial stress and the menstrual cycle. J Biosoc Sci 1999; 31(3):393. 14. Sanders K.A. A prospective stu-dy of psychosocial stress and fertility in women. Hum Reprod 1997; 12(10):2324. 15. Oddens B.J. Psychosocial experiences in women facing fertility problems-a comparative survey. Hum Reprod 1999; 14(1):255. 16. Grimm E.R. et al. Psychologycal investigation of habitual abortion. Psychosom Med 1975; 57:173. 17. Hjollund N.H. et al. Stress and fertility. A follow-up study among co-uples planning the first pregnancy. Ugeskr Laeger 2000; 162(38):5081. 18. Klock S.C. et al. Psychologigcal distress among women with recurrent spontaneious abortion. Psychosomatics 1997; 38:503. 19. Janerich D.T. et al. Increased le-ukemia, lymphoma and spontaneous abortion in western New York follo-wing a flood disaster. Public Health 1981; 96:350. 20. Scarpellini F. et al. Psychological stress and lipoperoxidation in miscariage. Ann NY Acad Sci 1994; 709:210. 21. Laatikainen T.J. et al. Corticotropin-releasing hormone and opioid peptides in reproduction and stress. Ann Med 1991; 23(5):489. 22. Chrousos E.M. et al. The concepts of stress and stress system disorders. J Am Med Assoc 1992; 267:1244. 23. Rivier C. et al. Effect of stress on the activity of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis: peripheral and central mechanisms. Biol Reprod 1991; 45:523. 24. Wilder R.L. Neuroendocrine-immune system interactions and autoimmunity. Ann Rev Immunol 1995; 13:307. 25. La Via M.F. et al. The influence of stress intrusion on immunodepression in generalized anxiety disorder patients and contorls. Psychosom Med 1996; 58:138. 26. Black P.H. Central Nervous system-immune system interactions: Psycho-neuro-endocrinology of stress and its immune consequences. Antimicrob Agents Chemotherap 1994; 38(1):1. 27. Meas M. et al. Increased plasma concentrations of IL-6, soluble IL-2 and transferrin receptors in major depression. J Affect Dis 1995; 34:301. 28. Bertini R. et al. Adrenectomy sensitizes mice to the lethal effects of IL-1and TNF. J Exp Med 1988; 240:321. 29. Rivier C. et al. Cytokines act within brain to inhibit luteinizing hormone secretion and ovulation in the rat. Endocrinology 1990; 127:849. 30. Best C.L. et al. IL-1 and  mo-dulation of luteinized human granulo-sa cell estrogen and progesterone biosynthesis. Human Reprod 1996; 10:3206. 31. Haimovici F. et al. The effects of soluble products of activated lymphocytes and macrophages on blastocyst implantation events in vitro. Biol Reprod 1991; 44:69. 32. Best C.L. et al. IFN- inhibits luteinized human granulosa cell ste-roid production in vitro. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:1505. 33. Bubanovic I. i sar. Efekti indometacina na produkciju polnih steroida. Zbornik radova XLV Gineko-loskoakuserske nedelje 2001; 538. 34. Hill J.A. et al. Effects of soluble products of activated lymphocytes and macrophages (lymphokines and monokines) on human sperm motion parameters. Fertil Steril 1987; 47:460. 35. Haimovici F et al. Cytokines and growth factors in implantation. Micros Res Technol 1993; 25:201. 36. Suffys P. et al. TNF in combina-tion with IFN- is cytotoxic to normal untransformed mouse and rat embryo fibroblast-like cells. Anticancer Res 1989; 9:167.

www.medicacentar.info

6

www.medicacentar.info

37. Ark P.C. et al. Stress-triggered abortion: inhibition of protective suppression and promotion of TNF-a release as a mechanisms triggering resorption in mice. AJRI 1995; 33(1):74.

www.medicacentar.info

7