Hep Alcoolice Si Medicam

Hepatopatii de cauza alcoolica

Efectele hepatobiliare ale abuzului de alcool:       

Steatoza Hepatita alcoolica Fibroza perivenulara Ciroza hepatica Efect carcinogenetic → hepatocarcinom Agravarea evolutiei hepatitelor virale Inductor enzimatic- cresterea toxicitatii unor medicamente

ETIOPATOGENEZA 





70% din alcoolici dezvolta steatoza, hepatita alcoolica sau ciroza Hep si cirozele – 20-30% din hepatopatiile alcoolice ciroza 10-15 % ( autopsie)

Etiopatogeneza hepatopatiei alcoolice Cantitate si durata:Doza medie cirogena: 160g/zi X 8 ani

Doza periculoasa:80g X >5ani Importanta este cantitatea de alcool pur nu cantitatea de alcool ingerat - consumul zilnic – mai periculos decat cel intermitent

Sexul →Risc ↑ femei: (F>B)

activitate alcool dehidrogenaza (F


Factori genetici:- rata de metabolizare depinde

de tipul de ADH: ADH2 si ADH 3-protectoare - 50% din orientali ADH inactiva(flush ce apare prin acumulare de acetaldehida)



Factori nutritionali - malnuritia protein calorica

– 

factor favorizant

Virusurile: +Virusul C – risc ↑HCC + virus B – risc ciroza > hepatita cronica alcoolica

Patogeneza Absorbtie: stomac si duoden( cea mai mare parte)

Metabolizare: ficat ( in principal) :  



citosol (alcool dehidrogenaza- ADH) reticulul endoplasmatic (sistem oxidant microsomal) peroxizomi ( catalaza)

Calea alcooldehidrogenazei NADH Etanol--↑---acetaldehida----acetat +acetil

CoA

Efectele acetaldehidei asupra hepatocitului proinflamatorii si profibrotice g. toxice metabolice: alterarea fosforilarii oxidative mitocondriale, alterarea mecanismului de transport μtubular—retentie de apa →balonizarea hepatocitelor h. prooxidative: ↑productia de radicali liberi; glutation f.

Calea sistemului de oxidare microsomal: -

metabolizeaza 15% din cantitatea de alcool

- Reprezentant: cyt P450 –II-E2– (activitate indusa de alcool) Efecte: ↑consumul de O2 promovare lipoperoxidarea ↑productia de acetaldehida Alcoolul intra in competitie cu cyt P450 - ↑ metabolizarea a unor medicamente(warfarina, propranolol) - inhiba metabolizarea ( tranchilizantelor,

Calea catalazei- pare sa nu joace un rol foarte important

Consecinte metabolice:

- lactat/piruvat >1—acidoza – eliminare de ac

uric –hiperuricemie - ↑acumularea trigliceridelor → steatoza hepatica - ↓ gluconeogeneza→hipoglicemie - ↑ alfa glicerofosfat >> ↑ sintezei TG si hiperlipemie

Diagnostic Pozitiv 

Criterii etiologice: consum cronic de alcool >80g/zi

negative

 

markeri serologici ai virusurilor

(-) transaminazelor dupa 4 saptamani de abstinenta (-) GGT in primele 4 saptamani de abstinenta Examen clinic- teleangiectazii faciale/ stelute vasculare/ contractura Dupuytren Biochimic- ASAT/ALAT:2/1 -GGT -Ig A - VEM>95 fl

PBH  



diagnostic diferential determinarea stadiului hepatopatiei alcoolice evaluarea progresiei hepatopatiei

Aspecte anatomopatologice: 

Leziuni hepatocitare ( hepatita alcoolica)   

degenerescenta balonizanta necroze hepatocitare-initial zona centrolobulara Corpi Mallory (incluziuni eozinofilice)



Pot aparea si in:CBP, HCC, B. Wilson, boli hepatice induse prin deficite nutritionale

Infiltrate cu PMN

•

Colangita - inflamatie ductala si periductala - colestaza marcata in ductele periportale

•

Steatoza - macroveziculara-picaturi de grasime mari - microveziculare - degenerescenta mitocondriala si sinteza lipidica activa. Cuantificare :

•

• • • •

+continut lipidic in < 25% din hepatocite ++ 25-50% ++50-75% +++ >75%

•

Lipogranulom- ruptura hepatocite+ agregate limfocitare

•

Fibroza perivenulara—fibroza a 2/3din venula terminala hepatica •

•

Explica evol spre ciroza fara leziuni de hepatita

Noduli de regenerare- micronodulara<3mm - macronoduli ( confluarea nodulilor)

Steatoza hepatica Stadiu precoce, reversibil al hepatopatiei alcoolice

Clinic- manifestari dispeptice moderate Obiectiv - ! hepatomegalie- insensibila la palpare,

consistenta moderat crescuta, margine rotunjita Paraclinic: ! nu exista sindrom biologic - Ecografie abdominala: hepatomegalie ecogenitate crescuta cu atenuare posterioara -Scintigrafie- ficat marit, captare mai redusa - laparoscopie HM difuza cu supr regulata , marg anterioara rotunjita si culoare galbena

Diagnostic diferential: Modificarile histologice sunt interpretate in contextul datelor anamnestice, clinice si paraclinice Steatoza Macroveziculara: factori nutritionali( DZ., obezitate), Medicamente (MTX, corticosteroizi), infectii( malaria), boli congenitale (fibroza chistica, B. Wilson etc) Steatoza microveziculara: medicamente( salicilati, tetraciclina), boli congenitale (def. de lipaza acida), infectii( febra

Tratament: Abstinenta Corectare deficite nutritionale: vit B, C, K, ac folic Anabolizante steroide Evolutie- vindecare in cateva saptamani: suprimare consum - ciroza- continuarea consumului Complicatii- colestaza -moarte subita -embolii grasoase -hipoglicemii

Hepatita alcoolica Clinic - Asimptomatica - Astenie/anorexie/scadere ponderala/febra Obiectiv - icter / stelute vasculare - hepatomegalie- consistenta ferma, suprafata regulata, sensibilitate la palpare Biochimic- ASAT/ALAT:2/1 - sdr de colestaza (↑↑GT / ↑predominant BD) - ↑IgA -hipoalbuminemie -↑colesterolul - anemie macrocitara - leucocitoza

Diagnostic diferential Hepatite de alta etiologie-toxica, medicamentoasa, virala

Evolutie- 50% vor evolua spre ciroza PBH-indicatori prognostic nefavorabil ( evolutie spre ciroza) - fibroza zonei 3 - scleroza perivenulara Prognostic- fatal – 90% >55ani BT>25mg% TQ>5s pesteTQ control  Functie discriminativa =4,6 x cuantum crestere

Tratament • • • • • •

Oprire consum alcool!!! Tratament sevraj Aport de vitamine(complex B, Vit. C, Vit K) Corectie malnutritie proteica Suplimentare: Mg, Zn Corticosteroizii (metilprednisolon 30mg/zix1 luna) se administreaza in formele severe cu encefalopatie si functie discriminanta >32

Ciroza hepatica Stadiul final, ireversibil al hepatopatiei alcoolice - prin progresia fibrozei perivenulare fara a trece prin stadiul de hepatita - trece prin stadiul de hepatita

Clinic- asimptomatic (10%) - simptome –reprezinta rezultatul a 3 factori: - insuficienta hepatocitara - hipertensiune portala - afectare organe extrahepatice secundar alcoolismului

Paraclinic Biologic -↑moderata AST si ALT/ - scade albumina - trombocitopenie,anemie - alterarea probelor de coagulare

Ecografie abdominala PBH

Diagnostic diferential- ciroze hepatice de alte etiologii -conditii patologice ce mimeaza ciroza(pericardita constrictiva, Sdr Budd Chiari, Boala veno-ocluziva, tromboza de vena porta etc)

Tratament Intreuperea consumului de alcool; Refacerea statusului nutritional; Colchicina-1mg/ziX5zile-reduce rata depunerii de colagen, - (-) chemotaxia PMN-urilor Complicatii- HTP- varice esofagiene-betablocanti neselectivi, -scleroterapie /ligaturare - ascita-diuretice, paracenteza; Transplant hepatic: abstinenta 6luni ciroza clasa child C conditie socioeconomica stabila (-)afectare alte organe

Mecanismele hepatotoxicitatii: A.

Hepatotoxicitate intrinseca ( previzibila):



actiune toxica constanta si dependenta de doza; interval ↓ intre administrare si aparitia simptomatologiei; reproducere experimentala a leziunilor; recidivare simptomatologie dupa readministrarea medicamentului; leziuni frecvente ale altor organe ( rinichi)



 



8-10%-din reactiile adverse ale medicamentelor comporta afectarea ficatului 5%-din bolile hepatobiliare sunt produse de medicamente 10%-din hepatite sunt de etiologie medicamentoasa;

Metabolismul hepatic al medicamentelor Medicamentele: - hidrosolubile- nu necesita transformare pentru a fi eliminate renal sau biliar - liposolubile- necesita transformare in metaboliti hidrosolubili pentru a fi eliminate

Medicamentele circula sub forma: - libera - legate de proteine Metabolizare: hepatica (reticul endoplasmatic) prin reactii de: - faza I ( cit P450): oxidare/reducere/hidroxilare - faza II-conjugare: sulfat, ac.glicuronic, glutationul 

Efectele toxice apar cand capacitatea endogena de aparare este depasita:  deficit enzimatic  diminuarea substantelor necesare pentru conjugare  productie mare metaboliti toxici

Mecanismele hepatotoxicitatii: A. Hepatotoxicitate intrinseca previzibila •

•

• •

•

actiune toxica constanta si dependenta de doza; interval ↓ intre administrare si aparitia simptomatologiei; reproducere experimentala a leziunilor; recidivare simptomatologie dupa readministrarea medicamentului; leziuni frecvente ale altor organe ( rinichi)

B. Hepatotoxicitate imunoalergica: • •

• • • •

nu depinde de doza; dupa administrari repetate si interval de 4-6 saptamani; ficatul este singurul implicat; nu se pot reproduce experimental; recidiva dupa readministrare; semne de hipersensibilitate;

Factorii ce influenteaza hepatotoxicitatea: o o o o

o

Varsta Sex Sarcina Factori genetici: - deficit de glutation S transferaza – paracetamol - acetilori rapizi- formare ↑ metaboliti toxiciizoniazida Medicamente ce actioneaza ca inductoare enzimatice ex – rimfampicina+ izoniazida - fenobarbital+ paracetamol

Leziuni hepatice induse de medicamente: 







Necroza- centrolobulara/difuza ex:paracetamol;halotan;izoniazida Colestaza - hepatocanaliculara- clorpromazina/eritromicina -canaliculara- anabolizanti/anticonceptionale Granuloame hepatice -alopurinol/fenitoina/hidralazina Fibroza perisinusoidala MTX/azatioprina/vit A doze mari

Steatoza – depozitare de trigliceride -Microveziculara- tetraciclina/valproat de sodiu - macroveziculara- corticosteroizi de sinteza

Leziuni vasculare: Presinusoidal- tromboza portala /hiperplazia intimei a. hepatice: anticonceptionale Sinusoidal- dilatatie sinusoidala:anticonceptionale -pelioza hepatica-dilatatia sinusoidelor predominant centrolobular- azatioprina/ h.anabolizanti Postsinusoidal- boala venoocluziva: imunosupresoare - Budd Chiari- anticonceptionale

Tumori hepatice o o

benigne: hiperplazia focal nodulara adenom hepatic-anticonceptionale maligne- responsabilitatea medicam. este greu de stabilit HCC(carcinom fibrolamelar)-anabolizanti Angiosarcom hepatic- anabolizanti, clorura de vinil

Diagnostic Dificil Criterii Clinice:  

   

Cronologie: administrare --- efect; Regresiunea la intreruperea tratamentului; Recidiva la o noua administrare; Asociere medicamentoasa; Teren favorizant (femei, >40de ani); Excludere alta etiologie;

Paraclinic A.Teste imunologice pacienti cu semne de hipersensibilitate recidiva la readministrarea unei doze scazute

B. Criterii histologice: Nespecifice • •

• •

Zone de necroza centrolobulara

Disproportie intre severitatea necrozei si simptomatologie Eozinofile crescute colestaza centrolobulara si periportala, precoce in evolutia bolii

Diagnostic diferential • • • • • • •

Hepatita virala- markeri virali - context epidemiologic Hepatita alcoolica- anamneza, biologic Hepatita autoimuna-markeri imunologici Ciroza biliara primitiva-histologie -AMA Litiaza biliara

Hepatite acute 1.Forma fulminanta-necroza masiva a parenchimului -mortalitate 90% ex;halotan, paracetamol, ac valproic 2a.Forma colestatica -colestaza predominant centrolobulara +/-citoliza Prognostic favorabil-vindecare fara sechele Ex-eritromicina , clorpromazina,imipramina 2b.Forma colestatica pseudochirurgicala: febra+icter(obstructie acuta) Necesita uneori colangiografie retrograda

•

Hepatita acuta citolitica

necroza centrolobulara+infiltrat inflamator portal Clinic+ biochimic mimeaza o hepatita virala acuta • Ex; paracetamol/izoniazida etc. •

•

Hepatita acuta mixta citoliza+colestaza -severitatea depinde de necroza Ex azatioprina/imipramina/fenitoina

Hepatita cronica medicamentoasa • • •

• •

Administrare indelungata a medicamentului; Durata de aparitie poate sa fie sub 6 luni; Rezolutia bolii are loc dupa intreruperea administrarii; Nu este caracteristic un tablou clinic si biologic; Evolutie spre ciroza- posibila.

Medicamente des implicate: Nitofurantoina, alfa metildopa,izoniazida,Oxifenistatina

Tratament: Oprirea administrarii medicamentului Corticoterapia eficienta in caz de hepatita fulminanta