Diabetes E Morbidade

DIABETES E MORBIDADE • Primeira causa de cegueira •

• •

adquirida Primeira causa de ingresso a programas de diálise no Primeiro Mundo e entre as 3 causas mais freqüentes na América Latina Importante determinante de amputações de membros inferiores Entre os principais fatores de risco cardiovascular

COMPLICAÇÕES CRÔNICAS: PREVALÊNCIA %

60

350 Pacientes DM2

50 40 30 20 10 0

Cardiopati a isquêmica

Morte

AV C

Vasculopat Neuropati a ia Nefrop Retinop periférica sensitiva atia atia

Amputações

IRC

Cegueira

REDUÇÃO DE COMPLICAÇÕES ATRAVÉS DE BOM CONTROLE GLICÊMICO Porcentagem de diminuição

Controle Intensivo no UKPDS 0

50

12%

16%

Menor

Menor

Risco de evento final relacionado ao diabetes

Risco de infarto do miocárdio

21% Menor

24% Menor

Risco de Retinopatia em 12 anos *

Risco de amputação Catarata *

25% Menor Risco de evento final Macrovascular *

* Diminuição com significância estatística UKPDS 33 Lancet 1998; 332: 837-853

COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DM

MECANISMOS glicosilação não enzimática ativação da rota dos polióis ativação da proteína quinase C stress oxidativo

1. Teoria da glicosilação avançada

glicose em excesso liga-se aos amino-ácidos e proteínas circulantes e dos tecidos PRODUTOS AVANÇADOS IRREVERSÍVEIS (AGE)

alteração QUANTITATIVA e QUALITATIVA da estrutura e função das proteínas intra e extracelulares

glicose glicosilação não-enzimática de proteínas intra e extra celulares AGE extracelular

AGE intracelular

RAGE

ativação de moléculas de sinalização celular proteína quinase C proteína quinase ativadora da mitose (MAP) fator nuclear κ-B expressão gênica e função protéica alteradas

disfunção e dano celular Ex: hemoglobina - flexibilidade e sobrevida leucócitos - quemotaxia, diapedese e fagocitose

2. Teoria da via da aldose redutase ROTA DOS POLIÓIS

GLICOSE

SORBITOL aldose redutase

(alta atividade)

FRUTOSE sorbitol desidrogenase

menor captação de mioinositol redução de fosfoinositídeos e fosfatidilinositol da membrana e menor atividade da bomba Na-K

glicose NADPH

AR

NADP/NADPH NADP+

glutationa

sorbitol NAD

NO

stress oxidativo alterações enzimáticas

+

NADH/NAD

SD NADH

frutose

stress osmótico

catarata

3. Teoria da oxidação reativa glicose glico-oxidação

fosforilação oxidativa

(não-enzimática)

(enzimática)

AGE

LDL-oxidado

intermediários reativos de O2

ativação de moléculas de sinalização celular proteína quinase C (PK-C) proteína quinase ativadora da mitose (MAP) fator nuclear κ-B

stress oxidativo NO

expressão gênica e função protéica alteradas

disfunção e dano celular

4. Teoria da proteína quinase C glicose glicólise gliceraldeído-3-fosfato

disfunção e dano celular

diacilglicerol

ativação da PK-C β (aorta, coração) α, β, ε (retina) α, β, δ, ε, ξ (glomérulo)

expressão gênica alterada citoquinas fatores de crescimento função protéica alterada

hiperglicemia glicólise

AGE

sorbitol NADP/NADPH NADH/NAD

DAG

ativação da PK-C βeδ

fosforilação oxidativa glico-oxidação

stress oxidativo NO

ativação da MAP e fator nuclear κ-B

ativação de moléculas de sinalização celular

expressão gênica alterada citoquinas fatores de crescimento IGF-I, EGF, FGF, TGF-β

função protéica alterada

DISFUNÇÃO E DANO CELULAR

PATOGÊNESE DAS COMPLICAÇÕES CRÔNICAS

Hiperglicemia crônica Produtos finais de glicação avançada

Via do sorbitol

Proteína quinase C (PKC β)

estresse oxidativo de óxido nítrico

Proliferação celular

Permeabilidade vascular

Adesão celular

angiogênese - crescimento celular - permeabilidade - fluxo sanguíneo - contratilidade - espessamento da membrana basal adesão leucocitária - cardiomiopatia - trombose

Complicações Crônicas

RETINOPATIA DIABÉTICA  Em algum grau em quase todos os pacientes  Principal causa de novos casos de cegueira legal nos USA, na faixa 20 – 74 anos (5000 novos casos / ano)

 DM TIPO 1: inicia 3 a 5 anos após diagnóstico quase 100% após 15 a 20 anos de doença  DM TIPO 2: afeta 50 a 80 % em 20 anos, mas pode estar presente no diagnóstico

RETINOPATIA DIABÉTICA MECANISMOS aumento do fluxo sanguíneo e permeabilidade na retina acúmulo de sorbitol glicosilação não enzimática fatores genéticos EVOLUÇÃO espessamento da m. basal e perda de sulfato de heparan perda dos pericitos (células murais contráteis) e da regulação do fluxo extravasamento de lipídios e proteínas ( exsudato duro) proliferação de cel. Intraluminares: tortuosidade, oclusão substâncias vasoproliferativas (FGF, EGF, IGF-1) isquemia e proliferação vascular (neovasos)

RETINOPATIA DIABÉTICA

RETINOPATIA

NÃO PROLIFERATIVA (“background”) PROLIFERATIVA

RE TI NOPATI A NÃ O P RO LI FER ATI VA INICIAL

microaneurismas hemorragias intraretinianas permeabilidade vascular (exs. duro) obstrução capilar exsudatos algodonosos

MODERADA

alteração do calibre dos vasos IRMA perda de capilares isquemia

SEVERA

hemorragias extensas microaneurismas

RE TI NOPATI A PR OLI FER ATI VA

AVANÇADA

neovascularização da mácula e da retina hemorragias pré-retinianas e vítreas proliferação fibrovascular tração retiniana, ruptura e descolamento

RETINOPATIA DIABÉTICA EVOLUÇÃO CLÍNICA E ACOMPANHAMENTO puberdade e gestação podem acelerar rara em crianças antes da puberdade, independente do tempo de DM

1a. AVALIAÇÃO OFTALMOLÓGICA: - após 5 anos do DM tipo 1, se mais de 10 anos - no diagnóstico do DM tipo 2 - 1 ano antes e no início de gestação

TRATAMENTO DA RETINOPATIA  CONTROLE INTENSIVO: DCCT

76 % risco 63 % progressão 26 % edema de mácula

 FOTOCOAGULAÇÃO COM LASER RP não proliferativa leve a moderada: seguimento a cada 6 - 12 m RP não proliferativa severa s/ edema macular e RP proliferativa: cada 3 - 4 m e pan-fotocoagulação Edema de mácula: fotocoagulação focal 

VITRECTOMIA

NEFROPATIA DIABÉTICA 

DM é a causa mais comum de irc nos USA e Europa (35-40%)



35 % dos DM 1 e 10 a 40 % dos DM 2



Associada com aumento de mortalidade 100 xx em DM 1 e 5 xx em DM 2

NEFROPATIA DIABÉTICA

 Fatores genéticos  Fatores ambientais (metabólico-hormonais)  Fatores hemodinâmicos

FATORES GENÉTICOS  agregação familiar de nefropatia, HAS e card. isquêmica  maior predisposição para NP em pacientes com marcadores para HAS  alterações na sequência do gen da enzima conversora da angiotensina, alterando o equilíbrio entre bradicinina (vasodilatação) e angiotensina II (vasoconstrição) aumento da pressão de perfusão e FG  perda de sulfato de heparan na membrana basal (perda de sítios aniônicos

albuminúria)

Fatores Metabólico – hormonais e Hemodinâmicos HIPERGLICEMIA  vasodilatação

aumento do fluxo e FG

hipertensão ao nível do glomérulo por dilatação preferencial da arteríola aferente



glicosilação não enzimática

alteração da

membrana basal e matriz extracelular 

aumento da atividade na via dos polióis acúmulo de sorbitol, depleção de mioinositol

DANO CELULAR

GLOMERULOESCLEROSE

NEFROPATIA DIABÉTICA - estágios Normoalbuminúria: EUA < 20 µg/min

Microalbuminúria: EUA 20 - 200 µg/min

Macroalbuminúria: EUA > 200 µg/min

Insuficiência Renal Crônica

Risco de Morte

NEFROPATIA DIABÉTICA FASE INICIAL

presença de marcadores para NP hipertrofia e hiperperfusão renal superfície glomerular e FG

NEFROPATIA INCIPIENTE

microalbuminúria

10 – 15 anos NEFROPATIA CLÍNICA 15-20 anos

macroalbuminúria ou proteinúria clínica

NEFROPATIA INCIPIENTE

microalbuminúria FG espessamento da m. basal e expansão mesangial

MICROALBUMINÚRIA aumento dos níveis pressóricos (descenso nuturno) dislipidemia alterações da função endotelial e fatores de coagulação 30 - 45 % em DM 1 13 - 26 % em DM 2 (aumenta 20% ao ano sem tratamento)

20 a 200 µg/min em urina de 24 horas 17 a 174 mg/L em amostra casual

NEFROPATIA CLÍNICA 15 – 20 anos glomeruloesclerose difusa e nodular FG hipertensão em 73 a 90% outras complicações (neuro, retino e macroangiopatia) cardiopatia isquêmica EVOLUÇÃO: FG

1 ml / min / mês

macroalbuminúria

> 200 µg/min (>174 mg/L)

proteinúria ≥ 500 mg/24 h (≥ 431 mg/L)

MEDIDAS TERAPÊUTICAS a) CONTROLE METABÓLICO: DCCT e UKPDS b) DIETA: RESTRIÇÃO PROTÉICA : 0.8g/kg/dia a 06g/kg/dia albuminúria e a velocidade de queda da TGF c) CONTROLE DA HAS: < 130 / 85 (≈ 125/75 mmHg) d) INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA e ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA ANGIOTENSINA reduzem a pressão transglomerular –

pressão na

arteríola eferente (efeito da angiotensina II) e reduzem microalbuminúria.

TRATAMENTO DA MICROALBUMINÚRIA Ensaio clínico randomizado irbesartan vs. placebo em pacientes DM2 com microalbuminúria e hipertensos Incidência de Nefropatia Diabética (%)

2 0

placeb o

1 0

Irbesartan 150 mg

0

Irbesartan 300 mg 24

0

3

12

Meses de Acompanhamento Parving HH et al NEJM 345:870, 2001

NEUROPATIA

DURAÇÃO DO DM: tempo de exposição à hiperglicemia CONTROLE METABÓLICO: nível de hiperglicemia

DCCT: 1441 indivíduos DM 1 por 5 anos em tratamento intensivo

redução de 69% e 57% no aparecimento

e na progressão da NP

NEUROPATIA LESÕES MAIS FREQÜENTES: alterações dos nódulos de Ranvier (engrossamento e desunião axoglial) perda de fibras mielinizadas alterações microvasculares:

permeabilidade

e passagem de proteínas desmielinização segmentar: glicosilação não enzimática e endocitose da mielina por macrófagos

QUADRO CLÍNICO DISTÚRBIOS SENSITIVOS dores, parestesias tipo queimação, formigamento, dormência; dores latejantes (“neuralgias”), pioram à noite e melhoram com exercício

DISTÚRBIOS MOTORES: menos freqüentes geram amiotrofia localizada ou difusa Ex.: quadríceps ou interósseos da mão

ARREFLEXIA DO TENDÃO DE AQUILES LESÃO DE NERVO CRANIANO Facial (VII), Hipoglosso (XII), Oculo-motor e Troclear (III e IV) Dor na região do Trigêmio e após, ptose palpebral, perda do reflexo pupilar e diplopia; gte unilateral; 6 – 12 semanas

NEUROPATIA - FORMAS CLÍNICAS

 NEUROPATIAS DISTAIS E SIMÉTRICAS – PNPSS

 NEUROPATIAS PROXIMAIS SIMÉTRICAS MOTORAS

 NEUROPATIAS FOCAIS E MULTIFOCAIS

 NEUROPATIA AUTONÔMICA

PNPSS  90% das neuropatias periféricas  lesões bilaterais e simétricas dos Ms Is  parestesias e disestesias  70% dos casos são lesões mistas (mielinizadas e não)

Fibras pequenas não mielinizadas DOLOROSA e TÉRMICA Fibras médias e longas, mielinizadas VIBRATÓRIA, TATO FINO, PROPRIOCEPTIVA e REFLEXOS OSTEO-TENDINOSOS

NEUROPATIAS PROXIMAIS MOTORAS  Fraqueza

ou deficit muscular,

insidioso e progressivo

 Geralmente das raízes do membros inferiores (quadríceps), preservando os glúteos; com dores nas coxas e sem distúrbio sensitivo

 Mais em pacientes DM 2 idosos

NEUROPATIA - TRATAMENTO tendem a melhorar espontaneamente MELHOR CONTROLE GLICÊMICO SINTOMÁTICO

estabilizadores de membrana (

descargas

ectópicas e bloqueiam canais de Na e Ca) tópicos - capsaicina antidepressivos – amitriptilina 75 mg/d carbamazepina – 100 a 200 mg, bid gabapentina – 300 mg, 2 a 3 xx/d benzodiazepínicos ou AINE – poucos estudos narcóticos – codeína, tramadol corticoterapia para amiotrofia proximal INIBIDORES DA ALDOSE REDUTASE

Início insidioso

Início agudo

Tto tópico

Amitriptilina

Gabapentina

Capsaicina

10 mg/d até 100-150mg/d

600 mg 3x/d

+ amitriptilina + codeína

Suspender amitriptilina Iniciar gabapentina

10 mg/noite

+ codeína

NEUROPATIA AUTONÔMICA  fibra nervosa autonômica é quase desmielinizada: maior suscepibilidade ao dano metabólico

 a neuropatia autonômica geralmente é assintomática

 a neuropatia autonômica sintomática geralmente ocorre após 10 anos de DM

NEUROPATIA AUTONÔMICA

ALTERAÇÕES DA SUDORESE intolerância a temperaturas elevadas, hiperhidrose da ½ superiror do corpo (face, peito, axilas, mãos)

ALTERAÇÕES GASTROINTESTINAIS gastroparesia (vago) diarréia, geralmente noturna constipação

ALTERAÇÕES UROGENITAIS bexiga neurogênica ( menor no. de micções ou 1a. diurese >400 ml) disfunções sexuais ( ejaculação retrógrada, ereção)

MACROANGIOPATIA ATEROSCLEROSE NO DIABÉTICO 

~ 80% da mortalidade total em diabéticos 75% doença arterial coronariana 25% doença cerebrovascular ou vascular periférica



> 75% de todas as internações por complicações em diabéticos



> 50% dos diabéticos tipo 2 diagnosticados têm aterosclerose National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd ed. NIH;1995

Indivíduos diabéticos têm o mesmo risco de mortalidade do que indivíduos que já sofreram infarto n= 1373 pacientes diabéticos e 1059 não diabéticos

Mortalidade em 7 anos (%)

50,0

45,0

40,0 30,0

18,8

20,0 10,0

20,2

3,5

0,0 DM - DAC -

DM - DAC +

DM + DAC -

DM + DAC +

Haffner et al, N Engl J Med 1998;339:229-34

PÉ DIABÉTICO amputações de MsIs ocorrem 100 vezes mais em diabéticos  pacientes diabéticos com lesões graves nos pés constituem 51% das internações em serviços de endocrinologia universitários  85% dos casos graves se originam de lesões simples 

ÚLCERA NEUROPÁTICA

em locais de apoio hiperceratose indolores geralmente com granulação

ÚLCERA ISQUÊMICA

locais de apoio e outros bordos irregulares tecido desvitalizado dolorosas