Curs Diabet 4-5

COMPLICATII CRONICE ALE DIABETULUI ZAHARAT  Microvasculare specifice: • Retinopatia diabetica • Nefropatia diabetica • Neuropatia diabetica  Macrovasculare:ateroscleroza cu diverse localizari(cerebrale, coronariene,periferice)  Mixte: piciorul diabetic

Etiopatogeneza complicatiilor cronice ale diabetului zaharat • • • • • • • •

Factori implicati: Predispozitia genetica Durata de evolutie a diabetului Controlul metabolic Mecanisme patogenice: Glicozilarea proteinelor Activarea caii poliol Cresterea producerii de radicali activi(stress oxidativ) • Modificari hemoreologice

Glicozilarea neenzimatică a proteinelor • Proporţională cu - conc. glucozei din sg. - durata menţinerii ei • Glucoză + Proteină  Bază Schiff  Produs Amadori  AGE (advanced glycation end-products) - stabili - se acumulează ca atare (  RD, ND, îmbătrânire ) - au locusuri specifice de acţiune - pot fi identificaţi în diferite structuri datorită fluorescenţei lor caracteristice

• Glicozilarea proteinelor - structurale (vase, nervi, ficat, piele) - plasmatice • Glicozilarea lipoproteinelor - ↓ catabolismul LDL - ↑ catabolismul HDL • AGE → ↑ sinteza IL-1 → proliferarea Fb, CMN, cel. mezangiale, endoteliale → procese degenerative ∀ ↓ sinteza proteoglicanilor purtători de sarcini electrice → → efecte negative asupra fen. de atracţie/respingere intermoleculară • Proteinele glicate – mai susceptibile la stress-ul oxidativ

Glicozilarea enzimatică a proteinelor

• Glicozilarea proteoglicanilor (vase, nervi, MBG) • Glicozilarea colagenului - piele: îngroşare, tulburări trofice cutanate - gingii: parodontopatie - muşchi şi tendoane: cheiro-artropatie ↓ mobilităţii articulare - inimă: cardiomiopatie - nervi - cristalin - ficat

Calea poliol Glucoza extracelulară

↑ glucoza intracelulară aldoz-reductază

sorbitol

sorbitol-dehidrogenază

fructoză

↑ osmolaritatea intracelulară

↓ mioinozitolul intracelular ↓ potenţialul redox intracelular

hiperglicemie stress oxidativ

AGE

↑ conţinutului în diacilglicerol

Activarea PKC catalizează transferul grupului fosfat terminal de la ATP la o proteină proteină fosforilată reglarea de evenimente celulare

Stress-ul oxidativ • •

Radicalii oxizi: oxigenul atomic, H2O2, radicalul hidroxid

Substanţele antioxidante primare: - procese enzimatice: SOD, catalază, Se-glutation-peroxidază - procese neenzimatice: - antioxidanţi liposolubili: vit. E, A - antioxidanţi hidrosolubili: vit. C, glutationul, acidul uric - prot. plasmatice antioxidante: transferina, ceruloplasmina • Substanţele antioxidante secundare: - refacerea ADN oxidat: NAD, vit. B12, folat, endonucleaze - refacerea lipidelor oxidate: fosfolipază - refacerea proteinelor oxidate: enzimele proteolitice

• La diabetici: ↑ substanţele oxidante ↓ capacitatea antioxidantă • Hiperglicemie → autooxidare a glucozei → formarea de radicali liberi OH- → alterează acizii nucleici, lipide, proteine • Peroxidarea LDL → favorizează ATS • Oxidarea lipidelor - circulante - din mbr. celulare - din teaca de mielină

Modificări hemoreologice şi hemostatice • Rol important în apariţia complicaţiilor macrovasculare

Factorii procoagulanţi

Factorii antitrombotici

• Hiperreactivitate plachetară

• ↓ heparansulfatului

• ↑ sinteza de Tx plachetar

• ↓ prostaciclinei

• ↑ Fibrinogenul

• ↑ proteinei C

• ↑ Fact. von Wilebrandt

• ↑ trombomodulinei

• ↑ Factorii VII, VIII, X

• ↓ fibrinolizei

Modificări lipidice la diabetici • Frecvenţă crescută: - la nediabetici: 20% - DZ echilibrat: 25% - DZ dezechilibrat: 50-65% • Modificări lipoproteice calitative (LDL mic si dens) • Hipertrigliceridemie , hipoHDL, lipemie postprandiala • Dislipidemia “diabetică” – controlabilă prin echilibrarea DZ • “lipemia diabetică” – cea mai tipică formă - ser lactescent - deficit de lipoproteinlipază

Clasificarea retinopatiei diabetice • RD neproliferativa:microanevrisme,exudate “dure”,microhemoragii - Control oftalmologic la 1 an • RD cu interesare maculara:maculopatie ischemica sau edematoasa cu/fara leziuni de fond -control FO la 3-4 luni • RD preproliferativa:exudate “moi”, hemoragii Control FO la 2-3 luni • RD proliferativa:neovase Control FO la 2-3 luni • Boala oculara avansata:dezlipire de retina,rubeosis iridis, glaucom neovascular

SCREENING-UL RETINOPATIEI DIABETICE TIPUL DIABETULUI

PRIMUL EX. FO

EXAMINARE DE RUTINA

DZ 1

3-5 ani de la diagnostic

Anual

DZ 2

La momentul Anual diagnosticului

GRAVIDA DIABETICA

Preconception al si in timpul primului trimestru

In functie de rezultatul la prima examinare

ISTORIA NATURALĂ A ND

 În DZ 1: - evoluţia ND: bine definită - Mogensen: 5 stadii  În DZ 2: - evoluţia ND: mai puţin bine caracterizată • Momentul debutului ? • Alţi factori (HTA, vârsta etc.) • Mortalitate cardiovasculară crescută

STADIALIZAREA ND  Cea mai simplă clasificare - 3 stadii: - ND incipientă (microalbuminurie) – 5-15 ani - ND patentă (macroalbuminurie) – 5-10 ani - boală renală terminală – 3-6 ani  DZ 1: Mogensen, 1983 – clasificare în 5 stadii (revizuită în 1999 şi în 2000)

STADIUL I – HIPERFUNCŢIE ŞI HIPERTROFIE RENALĂ • • ∀ •

Apare de la diagnosticarea DZ Reversibil cu un bun control glicemic ↑ cu 20-50 % a RFG (>150 ml/min/1,73 m2) După echilibrare metabolică: 50% - FG se normalizează 50% - hiperfiltrare glomerulară ↓ microalbuminurie • Microalbuminurie tranzitorie în dezechilibru glicemic, efort fizic excesiv, dietă hiperproteică • Modificări structurale: ↑ dimensiunilor rinichilor şi a glomerulilor

STADIUL II – SILENŢIOS, NORMOALBUMINURIC

• Apare în primii 5 ani de la diagnosticarea DZ • 30-50 % trec în stadiul III după 5-7 ani de la debutul bolii • PBR: îngroşarea MB glomerulare expansiune mezangială • RFG se menţine crescută (cu 20-50 %) • REUA normală • TA normală

STADIUL III – NEFROPATIA DIABETICĂ INCIPIENTĂ • Apare după 6-15 ani de la debutul DZ • Progresie oprită sau încetinită prin controlul glicemiei şi al TA • Microalbuminurie persistentă (30-300 mg/24 ore) – predicţie pentru apariţia proteinuriei • RFG este ↑, dar ↓ cu 3-5 ml/min/an • TA normală sau uşor ↑ (↑ cu 3 mm Hg/an) • Modificările morfopatologice se accentuează + obstrucţii glomerulare

STADIUL IV – NEFROPATIA DIABETICĂ PATENTĂ SAU CLINIC MANIFESTĂ • Apare după 15-25 ani de la debutul DZ • Proteinurie clinică (albuminurie > 300 mg/24 ore) • FG ↓ progresiv (cu 8-12 ml/min/an) • 3 substadii: - precoce (FG > 130 ml/min) - intermediar (FG < 100 ml/min) - avansat (FG < 70 ml/min) • HTA (↑ cu 5 mm Hg/an) • Morfopatologic: scleroză glomerulară progresivă   distrucţie treptată a masei renale • Controlul glicemiei şi al TA încetineşte progresia afectării renale

STADIUL V – INSUFICIENŢA RENALĂ CRONICĂ TERMINALĂ

• • • • • •

Apare după 25-30 ani de evoluţie a DZ Proteinuria variabilă Eliminarea de uree urinară < 10 g/24 ore FG < 10 ml/min TA constant ↑ Morfopatologic: ocluzii ale glomerulilor şi leziuni importante ale acestora

ROLUL DIAGNOSTICULUI CLINIC ÎN DEPISTAREA PRECOCE A ND • • • ∀ ∀ • • • • ∀

Valori ↑ ale TA: ameţeli, cefalee, acufene, fosfene Edeme Sughiţ ↓ apetitului, greţuri, vărsături ↓ diurezei, urini colorate, tulburi, cu depozit gros Halena uremică Anemie: paloare, astenie fizică Semne de insuficienţă cardiacă Prezenţa altor complicaţii ale diabetului: retinopatie, macroangiopatie, neuropatie ↑ numărului de hipoglicemii nejustificate şi ↓ necesarului de insulină

V. SCREENING-UL PENTRU MICROALBUMINURIE • Se recomandă a se face anual, începând de la: - pubertate sau după 5 ani de la debutul DZ 1 - diagnosticarea DZ 2, după ce s-a realizat echilibrul glicemic şi s-a exclus proteinuria “clinică” • Min. 3 determinări în decurs de 3-6 luni - microalbuminurie persistentă – 2 din 3 determinări între 20-200 µg/min

EVOLUŢIA ÎN TIMP A FILTRATULUI GLOMERULAR ŞI A ELIMINĂRII URINARE DE ALBUMINĂ

VI. SEMNIFICAŢIA CLINICĂ A EUP

• DZ 1 - element de predicţie pentru ND patentă

• DZ 2 - marker al apariţiei ND - predictor independent al evenimentelor cardiovasculare - afectare vasculară extinsă - corelaţie cu factorul von Willebrand - corelaţie cu hiperhomocisteinemia

Epidemiologia şi riscul CV în sindromul metabolic

Diabet STG

Risc pentru ochi, rinichi, nervi Risc CV

Limita glicemiei normale Disglicemia este un factor de risc progresiv pentru evenimente CV Gerstein H. 2003

Mecanisme potenţiale ale aterogenezei la pacientul diabetic      

Anomalii ale concentraţiei, compoziţiei şi distribuţiei lipoproteinelor Glicozilarea şi formarea produşilor avansaţi de glicozilare în plasmă şi peretele arterial Oxidarea şi glicozilarea LDL-ului Statusul procoagulant Insulinorezistenţa Proliferarea celulelor musculare netede (stimulate de factori de creştere şi citokine) şi formarea celulelor spumoase

FACTORII PREDICTIVI AI MORTALITATII CARDIOVASCULARE IN DZ TIP 2 CLASICI Virsta si sex Dislipidemii HTA Suprapondere si obezitate Fumat, stil de viata etc. SPECIFICI DIABETULUI Durata Virsta de debut Severitate Tratament si esalon medical la care este tratat Control glicemic pe termen lung (glicemia a jeun, HbA1c) Control glicemic instabil (variatii ale glicemiei a jeun, virfuri glicemice postprandiale, hipoglicemii recurente)

Factori care contribuie la afectarea cardiacă în DZ Fact. genetic

Hiperglicemia

Vârsta, sex Istoric familial

Obezitatea abdominală HTA

Macroangiopatia diabetică

Disfuncţie endotelială

Microangiopatia diabetică

Neuropatia autonomă cardiacă Cardiomiopatia diabetică

dislipidemie

insulinorezistenţă Glicozilare

Stres oxidativ

Hiperagregare plachetară

Coagulopatie diabetică

proteine

Tipuri majore de neuropatie – clasificare funcţie de etiologie •

Neuropatie asociată cu afecţiuni metabolice

•

Polineuropatii asociate cu expunerea la substanţe toxice exogene Polineuropatii asociate cu infecţii Polineuropatii asociate bolilor sistemice Polineuropatia ischemică Polineuropatia alergică

• • • •

Kempler P, 1997

Neuropatie asociată cu afecţiuni metabolice - neuropatie diabetică - alcoolică - uremică - polineuropatia din sarcină - distrofia - polineuropatia din: - deficit de vit. B - malabsorbţie - disproteinemie - sindrom paraneoplazic Kempler P, 1997

Clasificarea neuropatiei diabetice

• Neuropatia subclinică • Neuropatia clinică

• Periferică • Vegetativă (autonomă)

CLASIFICAREA SI STADIALIZAREA NEUROPATIEI DIABETICE ADA: Consensus San Antonio Neuropatia subclinica • Teste de electrodiagnostic anormale 1.viteza de conducere nervoasa scazuta 2.amplitudine scazuta a potentialului de actiune evocat muscular sau nervos • Testare cantitativa senzoriala anormala 1.vibratorie/tactila 2.termala cald/rece 3.altele • Teste ale functiei autonome anormale 1.aritmie sinusala scazuta (rata variatiei frecventei cardiace) 2.functie sudomotorie scazuta 3.latenta pupilara crescuta

Neuropatia clinica • Neuropatia difuza 1.polineuropatie senzoriala si motorie simetrica distala a.neuropatia primitiva a fibrelor mici b.neuropatia primitiva a fibrelor mari c.mixt 2.neuropatia autonoma a.functie pupilara anormala b.disfunctie autonoma sudomotorie c.neuropatie autonoma genito-urinara d.neuropatia autonoma gastrointestinala e.neuropatia autonoma cardiovasculara f.hipoglicemia neconstientizata

Stadializarea neuropatiei (dupa DYCK) - stadiul «0» (fără neuropatie): nici un simptom şi mai puţin de 2 anomalii la teste (incluzînd funcţiile autonome); - stadiul «I» (neuropatie asimptomatică): nici un simptom dar 2 sau mai multe anomalii la testarea funcţională; - stadiul «II» (neuropatie simptomatică): simptome de grad mic şi 2 sau mai multe anomalii funcţionale: - stadiul «III» (neuropatie invalidantă): simptome invalidante şi 2 sau mai multe anomalii funcţionale.

Istoria naturala a polineuropatiei diabetice Factorimetabolici metabolici (Hiperglicemia) Factori (Hiperglicemia) 10x103

Denst 8 fibre nervoase 6

4

Factor vascular

Hiperglicemia Neuropatia neuropatia hiperglicemica

Neuropatia posttratament

2

2-5 Debutul DZ Debutul DZ

Neuropatiadureroasa algica Neuropatia

Hiperalgezia Alodinia Hipoestezia partiala

Neuropatia nedurer Neuropatia nedureroasa Pierderea sensibilitatii Ataxia Insuficienta autonomica severa

Punct de ireversibilitate 5-10 Asimptomatic Ani Asimptomatic

Fact. fizici si chimici

10-15 Simptomatic Simptomatic

Factori neurotrofici defectivi >15 Avansat

Avansat

Polineuropatia distală simetrică • • • • • • • • • • •

Cea mai frecventă Tulburări de sensibilitate (hiperestezie sau hiposensibilitate) Membrele inferioare Evoluţie centripetă Disestezie “Anestezie dureroasă” Agravare nocturnă Semne de disfuncţie vegetativă Piele uscată / aspect pseudo-inflamator Sensibilitatea vibratorie / proprioceptivă Atrofie şi hipotonie musculară

Neuropatia diabetică acută • Rară, dar caracteristică DZ • Instalare acută • Dureri intense în membrele inferioare • “Caşexie neuropată” • Insomnie • Depresie • Impotenţă

Neuropatia diabetică hiposenzitivă

• Lipsesc acuzele subiective • Scădere / dispariţie a sensibilităţii dureroasă, termică, vibratorie • Alterare variabilă a funcţiilor vegetative • VCN ↓ • Risc ↑ de leziuni cutanate • Evaluare cantitativă: determinarea pragului de electropercepţie

Neuropatia motorie proximală a membrelor inferioare • Rară • Amiotrofii • “Poliradiculopatia diabetică” • Instalare acută / subacută • “Topirea muşchilor”

Mononeuropatiile

• Cel mai frecvent: nervii cranieni • Cubital • Sciatic popliteu extern

Neuropatiile truncale

• Rare • Instalare acută sau progresivă • Durere abdominală sau truncală unilaterală • T3 - T12

Neuropatia distala dureroasa

Michigan Sensory Neuropathy Inventory - MSNI • • • •

cuantificarea simptomelor larg testat şi validat chestionar cu 15 întrebări minim 4 răspunsuri pozitive corelează cu neuropatia cuantificabilă la ex. clinic • Răspunsul pozitiv este notat cu 1 punct la întrebările: 1 – 3, 5 – 6, 8 -9, 11 – 12, 14 – 15 • Răspunsul negativ la întrebările 7 şi 13 este notat cu 1 punct • întrebarea 4 se referă la circulaţia sanguină, iar întrebarea 10 la astenia generală şi nu sunt incluse în scorul final

• • • • • • • • • • • • • • • •

1. Vă simţiţi picioarele sau membrele inferioare în general amorţite? 1 Da 0 Nu 2. Aţi avut vreodată dureri sub formă de arsură la membrele inferioare? 1 Da 0 Nu 3. Vă simţiţi picioarele sensibile la atingere? 1 Da 0 Nu 4. Aveti crampe musculare la nivelul picioarelor? 1 Da 0 Nu 5. Aţi avut senzaţie de înţepătură la nivelul picioarelor? 1 Da 0 Nu 6. Simţiţi durere la atingerea cu plapuma? 1 Da 0 Nu 7. La duş sunteţi capabil să faceţi diferenţa între apa caldă şi cea rece? 0 Da 1 Nu 8. Aţi avut vreo rană la nivelul picioarelor? 1 Da 0 Nu 9. Medicul dvs. v-a spus ca aveţi neuropatie diabetică? 1 Da 0 Nu 10. Vă simţiţi slăbit în cea mai mare parte a timpului? 1 Da 0 Nu 11. Simptomele se înrăutăţesc noaptea? 1 Da 0 Nu 12. Vă dor picioarele atunci cînd mergeţi? 1 Da 0 Nu 13. Vă simţiţi picioarele cînd mergeţi? 0 Da 1 Nu 14. Pielea de la nivelul picioarelor este uscată şi are crăpături? 1 Da 0 Nu 15. Aţi suferit vreodată vreo amputaţie? 1 Da 0 Nu Total: ______ 13 maximum)

Michigan Diabetic Neuropathy Score MDNS • Abordarea cantitativă a examinării clinice neurologice • Folosit în studiul de continuare al DCCT • Validat • Aplicat pe 8000 pacienţi

Michigan Diabetic Neuropathy Score - MDNS • • •

Testarea percepţiei vibratorii, dureroase şi tactile Diapazon, ac, monofilament Scor:  Percepţie senzitivă: • 8 -10 normal – scor 0 • 1 - 7 reducerea percepţiei – scor1 • absenţa percepţiei – scor 2  Reflexe osteotendinoase: • normale – scor 0 • reduse – scor 1 • absente – scor 2  Tonus muscular: • Normal – scor 0 • Moderat redus – scor 1 • Scăzut – scor 2 • Foarte scăzut –scor 3

•

≥2 - anormal

Sensibilitatea termică

Tratamentul neuropatiei periferice • • • • • • • • • •

Echilibrare metabolică riguroasă AINS, analgezice opioide cu acţiune centrală Tranchilizante minore Carbamazepina, Gabapentin Antidepresive triciclice TENS, electroacupunctura Capsaicina Vitaminoterapia, benfotiamina, acidul alfa-lipoic Ionizări ale membrelor inferioare cu Xilină 1% şi vit. B1 Balneofizioterapia (mofete, băi carbogazoase, ionizări)

• Picior diabetic – infecţia, ulceraţia şi/sau distrucţia ţesuturilor profunde, asociată cu anomalii neurologice şi cu boală vasculară periferică în diferite grade la nivelul membrelor inferioare.

• Boală vasculară periferică – prezenţa semnelor clinice ca absenţa pulsului la pedioase, istoric de claudicaţie intermitentă, durerea în repaus şi/sau anomalii la investigarea vasculară non-invazivă indicând alterarea circulaţiei. Consencul Internaţional privind Piciorul Diabetic, 1999

Factori etiologici în patogenia piciorului diabetic microangiopatie

macroangiopatie scleroza Monckeberg

traumatism

Picior diabetic infecţie

osteoartropatia

polineuropatie

modificări structurale

Kempler P (ed). Neuropathies. Nerve dysfunction of diabetic and other origin. 1996

Combinatie de : - Lipsa senzatiiilor - Limitarea mobilitatii articulare - Disfunctie autonoma-->piele uscata - Cresteri repetate de presiune

Formarea de callus Cresterea presiunii pe picior Ulceratie plantara in zonele de maxima presiune Boulton AJM et al. Neuropathic Diabetic Foot Ulcers. N Engl J Med 2004;351:48-55

Disfunctia sudomotorie • afectarea inervatiei simpatice a glandelor sudoripare cutanate “autosimpatectomie” • reducerea / absenta transpiratiei - anhidroza • in principal la membrele inferioare • piele uscata – poate duce la formarea de fisuri

Punct de intrare pentru microorganisme

Ulcere infectate

Vinik AI et al. Diabetic Autonomic Neuropathy. Semin Neurol 2003;23(4):365-372. Kempler P (ed). Neuropathies. Nerve dysfunction of diabetic and other origin. 1996

Circulatie sangvina cutanata deficitara Circulatia sangvina cutanata este imp. in: - mentinerea nutritiei pielii - temp. regionala si generala - vindecarea tesuturilor lezate 2 tipuri diferite de piele apicala (piele glabra) - suprafata palmara a mainii, suprafata plantara a talpii, fata - contine un numar mare de anastomoze arterio-venoase sau sunturi a-v - are functie in termoreglare

non-apicala (piele paroasa) - pe majoritatea suprafetei corporale - relativ putine sunturi a-v - fluxul sangvin are in principal rol nutritiv

Flux sangvin cutanat deficitar Pierderea tonusului simpatic din cauza neuropatiei

• sunturile a-v deschise; devierea fluxului sqnguin de la piele • reducerea in amplitudine a vasomotricitatii in diabetul zaharat • contractia ritmica a arteriolelor si arterelor mici este perturbata • flux sangvin deficitar in circulatia capilara • raspuns incetinit la rece, apucare si caldura

Vinik AI et al. Diabetic Autonomic Neuropathy. Semin Neurol 2003;23(4):365-372.

Tulburari ale perfuziei Deschiderea shunt-urilor a-v + vasodilatatie periferica

Crestere substantiala a debitului •Cresterea nivelului de oxigen in vene •leziuni aparent ischemice in ciuda prezentei pulsurilor palpabile • cresterea temperaturii cutanate in extremitati distal • distensie venoasa evidenta Vinik AI et al. Dermal Neurovascular Dysfunction in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2001;24:1468-1475.

Consecintele hemodinamice ale vasodilatatiei arteriale si cresterii sunturilor arterio-venoase

• edem neuropatic • osteoporoza • scleroza Monckeberg

Kempler P (ed). Neuropathies. Nerve dysfunction of diabetic and other origin. 1996

Edem plantar - edem neuropatic, picioarele sunt calde - la membrele inferioare, in principal la planta si gamba - lichid interstitial in exces

Proble me:

- Scaderea densitatii retelei capilare la locul leziunii - Lichidul interstitial in exces va distanta capilarele intre ele

Rezult Mai putin oxigen, nutrienti si o mai mica indepartare a metabolitilor pe gram de tesut in ate: jurul leziunii

Davidson JK. The Diabetic Foot. In: Clinical Diabetes Mellitus, a problem-oriented approach. 1991.

Osteoartropatia neuropatica Fiziopatologia afectarii neuropatice a oaselor si articulatiilor

2 teorii

Teoria neurotraumatica

Teoria neurovasculara

In absenta feed-back-ului normal protector senzitiv, traumatisme mecanice repetate duc la distructie articulara progresiva

Denervatie simpatica ce duce la vasodilatatie si hiperemie, care la randul lor stimuleaza resorbtia osoasa

Jones EA et al. Neuropathic Osteoarthropathy: Diagnostic Dilemmas and Differential Diagnosis. RadioGraphics 2000;20:S279-

Osteopenia/Osteoporosis neuropatie autonoma

Compromiterea componentelor simpatice

Vasodilatatie cu cresterea debitului sanghin

Reabsorbtie osoasa excesiva

Cresterea activitatii osteoclastice

• creste fragilitatea • reduce densitatea osoasa

Alberti KGMM et al. Autonomic Neuropathy. In: International Textbook of Diabetes Mellitus. 1997.

Scleroza Monckeberg a mediei • calcificarea degenerativa a tunicii medii a arterelor mari si mijlocii • de obicei vasele extremitatilor • de obicei este benigna si subclinica

• in cazuri avansate de scleroza Mockenberg a mediei, vasele pot deveni rigide si isi pierd elasticitatea • in forma sa pura, acest proces nu conduce la ingustarea lumenului si nu apar fenomene ischemice si embolice de ateroscleroza • totusi, in unele cazuri se suprapune ateroscleroza cu placi de fibroza ale intimei Alberti KGMM et al. Autonomic Neuropathy. In: International Textbook of Diabetes Mellitus. 1997.

Tratament

Manifestari clinice Manifestari pupilare • Diminuarea adaptarii la intuneric • Semn Argyll-Robertson Manifestari metabolice • Hipoglicemii neconstientizate Manifestari cardiovasculare • Tahicardia, intolerenta la efort • Denervarea cardiaca • Hipotensiunea ortostatica Manifestari neurovasculare • Hiperhidroza • Anhidroza plantara • Hipersudoratia gustativa Manifestari gastrointestinale • Incetinirea golirii gastrice • Gastroparesis diabeticorum • Diaree • constipatie Manifestari genitourinare • Disfunctie erectila • Vezica neurogena

TULBURARI DE REGLARE CARDIOVASCULARA NEUROGENA Tablou clinic: • vertij ortostatic nesistematizat sau oscilant • evenimente sincopale ortostatice (negru in fata ochilor) sau simptome presincopale (tremuraturi in fata ochilor) • senzatie de tensiune sau dureri bilaterale ale centurilor scapulare si cervicale (coat-hanger pain) • astenie generala si oboseala • senzatie de rece la extremitati • in sindromul tahicardie posturala (STOP) in plus tahicardie subiectiva dependenta de ortostatism

Neuropatia cardio-vasculară Manifestările cardiovasculare ale neuropatiei Cardiace Tahicardie cu ritm stabil

Vasculare Hipotensiune ortostatică

Infarct miocardic nedureros

Tulburări circulatorii cerebrale

↑ intervalului QTc (>400 ms) Tulburări circulatorii ale extremităţilor Tulburări de ritm Edeme ale membrelor inferioare Moarte subită Fenomenul non-dipping Accidente anestezice

Neuropatia autonoma cardiaca – metode de diagnostic  Frecventa cardiaca > 100/min  Testele reflexelor cardiace Ewing  ECG – alungirea intervalului QTc > 440 msec  Analiza spectrala a frecventei cardiace  Monitorizarea continua ambulatorie a TA (ABPM)  ECG Holter  Ecocardiografia  Scintigrama cu MIBG  Ventriculografia izotopica  Neurovascular flow

Neuropatia autonoma cardiaca – metode de diagnostic – testele reflexelor cardiovasculare dupa Ewing si Clarck

Metoda

Parametrul testat

Normal (0 pct)

La limita (1 pct)

Anormal ( 2 pct)

Investigarea functiei parasimpatice Inspir profund si expir

Variatia bataie cu bataie (batai/min)

≥ 15

11 - 14

≤ 10

Manevra Valsalva

Coeficient Valsalva ( rap. Intre AV max si AV min in 15 sec la p aer 40 mm Hg)

≥1,21

1,11 – 1,20

≤1,10

Trecerea din clino in ortostatism

Rap intre AV max la a 15 bataie si AV minima la a 30 bataie

≥1,04

1, 011,03

≤1,00

Investigarea functiei simpatice Trecere din clino in ortostatism

Scaderea TA sistolice

<10

11 - 29

≥30

Testul handgrip

Cresterea TA diastolice

> 16

11- 15

≤ 10

• Hipotensiune ortostatica: masurarea presiunii sanguine dupa patru minute de clinostatism si 3 minute de ortostatism; rezultat patologic in cazul: - scaderii TA sistolice cu minim 20 mm Hg sau - scaderii TA diastolice cu minim 10 mm Hg in timpul celor 3 minute de ortostatism • Sindrom tahicardie posturala (STOP): masurarea frecventei cardiace dupa 4 minute de clinostatism si peste 5 minute de ortostatism, rezultat patologic in cazul cresterii frecventei cardiace la peste 120/min, respectiv la o crestere cu minim 30/min fata de repaus timp de minim 50% din timpul masurat

ECG Holter  Permite diagnosticul precoce, fiind mai sensibila ca testele Ewing  Scaderea variabilitatii AV/ 24 ore  Anomalii ale ritmului circardian  Dispersia QTc

Monitorizarea continua ambulatorie a TA (ABPM)  Predictor mai sensibil al riscului cardiovascular ca masurarea individuala a TA  Fenomenul non dipper – absenta scaderii normale nocturne a TA cu 10 -15% fata de cea diurna ( disfunctie simpatica)  Parametri ce se coreleaza cu afectarea organelor tinta: • Media TA masurate • Cresterea TA medii nocturne • Variabilitatea TA masurata in decurs de 30 secunde • Pressure load ( nr valorilor TA mari/ nr masuratorilor TA)

Scintigrama cu MIBG  MIBG – analog structural de guanetidina ce participa la captarea NE la nivelul neuronilor simpatici postganglionari  Alterarea inervatiei simpatice adrenergice implicind regiunea posterioara si inferioara a VS

Screeningul neuropatiei autonome cardiace  American Diabetes Association – Standard of Medical Care in Diabetes, 2007: •

Screeningul CAN trebuie realizat in momentul diagnosticului DZ 2 si la 5 ani de la diagnosticul DZ1. Testele electrofiziologice sint rareori necesare.

•

CAN este cea mai studiata si mai importanta forma de NA. CAN este sugerata de tahicardia de repaus, hipotensiunea ortostatica ( scaderea cu mai mult de 20 mmHg a TAS la trecerea in clinostatism), precum si de alte manifestari ale neuropatiei autonome: pupilare, sudomotorii, gastrointestinale si genitourinare.

Importanta recunoasterii neuropatiei autonome cardiace  Mortalitate crescuta  Asociere cu evenimente cardiovasculare majore ( IMA, angina pectorala, insuficienta cardiaca, PTCA, tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara)  Moartea subita  Mortalitate crescuta post infarct  Factor de risc al bolii cerebrovasculare

Tratamentul hipotensiunii ortostatice • • • • • • • •

Stoparea medicaţiei care exacerbează hipotensiunea Trecere treptată din clino în ortostatism Ciorapi elastici Creşterea moderată a aportului de sare Simpatomimetice (etilefrin - Effortil) Mineralocorticoizi (9-α-fluorohidrocortizon – 400 μg/zi) Antiinflamatorii nesteroidiene Derivaţii de ergotamină (DH-ergotoxină – 7 pic. de 3 X / zi) • Agonişti ai receptorilor α1 - Midodrin – 2,5-10 mg/zi • Acid alfalipoic - 600 mg/zi i.v. 10 zile, apoi 600 mg/zi p.o

TULBURARI NEUROGENE GASTROINTESTINALE DE MOTILITATE Tablou clinic • senzatie de” plin “ precoce • greata • voma • senzatie de presiune abdominala • constipatie • diaree • pierdere in greutate

Manifestari clinice ale neuropatiei digestive  Tulburari ale motilitatii esofagiene  Tulburari ale motilitatii gastrice – gastropatia diabetica  • • •

Tulburari ale motilitatii intetinale: Contipatia Diareea Incontinenta fecala

 Tulburari ale motilitatii veziculei biliare – litiaza biliara veziculara

Tulburari ale motilitatii esofagiene Manifestari clinice: Disfagie Disconfort retrosternal Pirozis Esofagita de reflux – 38,7% pacienti cu CAN  Paraclinic: • Radiografia gastroduodenala • EDS • Manometria esofagiana • Scintigrama esofagiana • Studii electromiografice  • • • •

Tulburari ale motilitatii esofagiene  Contractii de amplitudine scazuta  Scaderea velocitatii  Intirzerea tranzitului esofagian  Reducerea/ absenta peristalticii primare  Peristaltica tertiara  Scaderea tonusului SEI

Gastropatia diabetica – manifestari clinice  Gastroplegia •

Dilatare acuta a stomacului

•

Factori favorizanti: stres, afectiuni intercurente, interventii chirurgicale, administrarea atropinei • Sdr ocluziv inalt •

Radiografia abdominala simpla : stomac dilatat cu nivele lichidiene

•

Tratament: aspiratie gastrica, alimentatie parenterala

Diagnostic • confirmarea unei goliri incomplete a stomacului si/sau timpului de trecere prelungit (gastropareze, pseudoobstructii cronice) Diagnostic suplimentar • radiografie abdominala pe gol • tranzit baritat cu imagini tardive sau scintigrafie de golire a stomacului cu Tc99m Diagnostic diferential • indus medicamentos ca efect secundar anticolinergic intre altele la antidepresivele triciclice • obstructie mecanica a tractului gastrointestinal

Anomalii ale motilitatii gastrice la pacientii cu DZ  Determinate de afectarea predominant a inervatiei parasimpatice  Anomalii ale contractiilor gastrice: •

Scaderea amplitudinii contractiilor regiunii fundice

•

Scaderea amplitudinii contractiilor regiunii antrale

•

Scaderea frecventei contractiilor regiunii antrale

•

Spasm piloric

•

Perioade de contractii cu frecventa inalta nepropagate

Gastropatia diabetica – manifestari clinice  Se coreleaza slab cu gradul intirzierii evacuarii gastrice  Asimptomatica  Anorexie, satietate precoce, senzatie de plenitudine postprandiala  Greata, varsaturi ( cu alimente vechi)  Control glicemic precar ( DZ instabil)

Gastropatia diabetica – diagnostic diferential  Acuta • Medicamente ( opiacee, anticolinergice, levoDOPA, Ca blocanti, octreotid, alcool) • Tulburari electrolitice si metabolice • ( hiperglicemia, hipoK, hipoMg) • Infectii virale • Ileus postoperator • Afectiuni critice

 • • • • • • • • • • • •

Cronica DZ Dispepsia functionala Chirurgicala (vagotonia) BRGE Acalazia Afectiuni sistemice: LES, scleroza sistemice, dermato/polimiozita Afectiuni endocrine ( hipo/hipertiroidia, b. Addison) Insuficienta hepatica, IRC Afectiuni neuromusculare ( AVC,b. Parkinson) Anorexia nervoasa Neoplazii infectia HIV

Gastropatia diabetica – explorari de laborator  Determinarea glicemiei, ionograma, TSH,HCG,ANA  Radiografia abdominala pe gol  Radiografia gastroduodenala cu bariu  Ecografia abdominala  EDS

Gastropatia diabetica – explorari de laborator  Scintigrama gastrica  Teste respiratorii cu H, laculoza, C13 – ac octanoic  Manometria gastroduodenala  RMN  Evaluare psihologica  EGG

Gastropatia diabetica - diagnostic  Evaluarea controlului glicemic  Anamneza – utilizarea de medicamente: anticolinergice, medicatie psihotropa  EDS- pentru excuderea stenozei pilorice sau a altei cauze de obstructie  Manometrie pentru detectia hipomotilitatii antrale si a spasmului piloric  Scintigrama pentru evaluarea evacuarii unui prinz solid. Evaluarea evacuarii lichidelor poate da rezultate fals negative. DZ trebuie sa fie echilibrat in momentul testarii (hiperglicemia scade motilitatea gastrica)  EGG detecteaza anomalii ale pacemaking gastric ( nu s-a evaluat rolul acesteia in diagnostic si conduita terapeutica)

Tulburari ale motilitatii intestinale  Constipatia  Diareea  Incontinenta fecala

Tulburari ale motilitatii intestinale constipatia  Manifestare frecventa a neuropatiei autonome digestive (60%)  Complicatii: ulceratii, perforare, megacolon  Alterarea reflexului gastrocolic

Tulburari ale motilitatii intestinale constipatia  Control glicemic  Excluderea hipotiroidiei, deshidratarii, tulburarilor hidroelectrolitice,neopl.  Istoric medicatie  Tuseu rectal, vaginal  Examenul scaunului pentru hemoragii oculte ( 3 scaune) – prezent: HLG, Fe, TIBG, rectosigmoidoscopie, clisma baritata, colonoscopie  Manometrie anorectala pentru evaluarea tonusului sfincterian si a reflexului inhibitor anal pt diferentierea disfunctiei rectosigmoidiene de hipomotilitatea colonului  Evaluarea timpului de tranzit – markeri radioopaci

Tulburari ale motilitatii intestinale - diareea

Tulburari ale motilitatii intestinale diareea  Istoric – excluderea intolerantei la lactoza, intolerantei medicamentoase (biguanide, inh. α glucozidaza), alte cauze iatrogene  Istoric – calatorii – prezenta tulburarilor de tranzit la membrii familiei  Consum de alcool  APP- pancreatita, LBV  Ex. coproparazitologic  Test cu d-xyloza pentru excluderea sdr de malabsorbtie( test screening)  Steatoree – Rg abdominala simpla – calcificari pancreatice→ prezente: teste functionale  Suspiciune de boala celiaca – Ac specifici ( Ac anti gliadina, gluten, reticulina). → dieta gluten free→EDS/ biopsie intestinala  Excluderea bolii Crohn- tranzit baritat  Vit B12, conc ac. Folic  Test respirator cu H/ test Schilling→ dg exacerbarii activitatii florei intestinale  Hemoragii oculte→ prezente: EDS, colonoscopie

TULBURARI VEZICALE NEUROGENE Clasificare • tulburari ale vezicii prin leziune (I) situate deasupra conului medular: - tablou clinic: incotinenta, necesitate imperioasa de a urina, polakiurie - mecanisme patologice (posibile forme mixte): - hiperreflexia detrusorului: fara reziduu, flux uretral si sfinctere corecte; fara complicatii - disinergie sfincteriana/detrusor: reziduu normal sau crescut; flux uretral cu mictiune sacadata; complicatii: presiune pe detrusor crescuta → stagnare → insuficienta renala (mai rapida decit la areflexia de detrusor)

Tulburari ale vezicii in leziune (I) ale conului medular, ale cozii de cal si/sau a inervatiei periferice:

• -tablou clinic:inceput greoi al mictiunii,incontinenta fara senzatie de presiune a vezicii • - cauza: areflexia detrusorului;reziduu vezical in cantitate mare, flux uretral fractionat • Complicatii:supradilatare,staza→IRC

TULBURARI NEUROGENE ALE FUNCTIEI SEXUALE MASCULINE Etiologie: mielopatii, sindrom de con/coada de cal, leziuni de plex sacrat, neuropatii (in special in diabet zaharat), boli sistemice cu participarea sistemului nervos autonom, leziuni ale hipotalamusului, efecte medicamentoase nedorite Tablou clinic • libido redus • tulburari de erectie (erectia spontana mentinuta = indiciu de tulburare psihogena) • ejaculare retrogada

TULBURARI ALE SUDORATIEI Clasificare si etiologie • hiperhidroza primara • hiperhidroza secundara • hipo-/anhidroza Tablou clinic • hipo sau anhidroza • regional (etajul superior, accentuate la extremitati sau trunchi) respectiv generalizat sau hiperhidroza: local (facial, axilar, palmar, plantar), respectiv generalizat

Sumar al manifestarilor de disfunctie autonoma in diabet • Sudomotor - “transpiratie gustativa”: inervatie aberanta a glandelor sudoripare faciale - anhidrosis-hyperhidrosis: degenarare preferentiala a fibrelor lungi din membrele inferioare • Vasomotor - afectarea fibrelor vasoconstrictive simpatice cu rasunet pe vasoconstrictie/vasodilatatie

• Pedal

edema Davidson JK. Diabetic Autonomic Neuropathy. In: Clinical Diabetes Mellitus, 1991

Metode terapeutice în polineuropatia diabetică

• • • • • • • • • • • •

Mecanism patogenic Inhibitorii de aldoz-reductază Acid γ-linolenic Antioxidanţi – acid α-lipoic, vitamina E Vasodilatatoare – inhibitori ACE, analogi de prostaciclină Factori de creştere nervoasă (NGF) Aminoguanidine Simptomatice Antiinflamatorii nesteroidiene Antidepresive triciclice Anticonvulsivante Mexiletină Tramadol Capsaicină local

Efecte ale tratamentului cu acid α-lipoic •

Agent antioxidant;

•

Normalizarea - vitezei de conducere nervoasă; - fluxului sanguin la nivelul vasa nervorum; - nivelului glutationului. Reducerea peroxidării lipidelor ţesutului neural.

  

 

Nagamatsu şi colab., 1995; Nickander şi colab., 1996.

Ameliorează deficitul de neuropeptide (NPY) Garrett şi colab., 1997

Creşte - preluarea şi utilizarea glucozei la nivelul miocardului; - debitul cardiac; - preluarea glucozei la nivel neural; - rata metabolismului; - conţinutul în mioinozitol. Strodter, 1995; Low, 1997; Cotter, 1998.

Scade activitatea factorului de transcripţie NF-kB – induce expresia genelor endotelinei 1 şi a factorului tisular. Bierhaus şi colab., 1997

Îmbunătăţeşte insulinosensibilitatea. Jacob şi colab., 1995,1996

Dislipidemiile

Definirea termenilor • Dislipidemii • Hiperlipidemii • Valorile normale - colesterol seric total < 190 mg/dl (< 5 mmol/l) - trigliceride serice < 180 mg/dl (< 2 mmol/l) - colesterol - HDL > 40 mg/dl (> 1 mmol/l) - colesterol - LDL < 115 mg/dl (< 3 mmol/l) • Obiectivele terapeutice

Importanţa dislipidemiilor

• Impactul epidemiologic - boli populaţionale - în România: 55% din populaţia între 20 şi 60 ani • Impactul biologic: risc cardio-vascular risc de pancreatită acută • Impactul economic

Lipoproteinele • Asocieri moleculare dintre diferite componente lipidice sanguine (TG, colesterol, fosfolipide, AG) şi proteinele circulante • Constituite din: - partea transportată: AG esterificaţi sub formă de TG şi esteri de colesterol - transportorul: apoproteine • Rolul apoproteinelor: - structural - funcţional: legarea de receptori activarea sau inhibarea unor enzime (LPL, LCAT)

Structure of Lipoproteins Free cholesterol Phospholipid

Apolipoprotein

Triglyceride

Cholesteryl ester

Clase majore lipoproteice • Chilomicronii – 90% TG • VLDL – 60% TG, 12% colesterol • IDL – forme tranzitorii; 30% colesterol, 40% TG • LDL – 60% colesterol - fenotip A - fenotip B - fenotip intermediar • HDL

Clasificarea dislipidemiilor (Frederickson) • • • • • •

Tipul I – chilomicronemie bazală Tipul IIa – hiper - LDL Tipul IIb – hiper - LDL şi hiper - VLDL Tipul III – cu IDL în condiţii bazale Tipul IV – hiper VLDL Tipul V – chilomicronemie bazală + hiper - VLDL

• Tipul VI – hiper - HDL

Clasificarea dislipidemiilor (Asociaţia Europeană de ateroscleroză) Forma de dislipidemie

Colesterol

Trigliceride

(mg/dl)

(mg/dl)

Hipercolesterolemie - de graniţă - moderată - severă

190-249 250-300 > 300

< 180 < 180 < 180

Hipertrigliceridemie - moderată - severă

< 190 < 190

180-400 > 400

Hiperlipidemie mixtă - moderată - severă

190-300 > 300

180-400 > 400

Etiopatogenia dislipidemiilor • Factori genetici - defect cromozomial monogenic (ex. HLP tip IIa) - defect cromozomial poligenic • Factori câştigaţi - excesele alimentare - abuzul de alcool - fumatul - sedentarismul - stress-ul - obezitatea - diverse boli: DZ dezechilibrat, hipotiroidismul, sdr. Nefrotic,colestaza - unele medicamente: corticoizii, contraceptivele orale

Mecanisme patogenetice • Creşterea sintezei sau producţiei lipoproteice - dietă hipercalorică, hiperlipidică, hipercolesterolică, bogată în glucide simple → ↑ fluxul de AGL spre ficat → → ↑ VLDL → ↑ IDL şi LDL • Diminuarea catabolismului lipoproteic - ↓ activităţii LPL → hiperchilomicronemie şi/sau ↑ VLDL - absenţa receptorilor LDL sau ↓ activităţii lor → ↑ LDL - anomalii ale Apo E → IDL nu mai sunt recunoscute de receptorii LDL → hiperlipidemia mixtă severă • Combinarea mai multor factori şi mecanisme de producere

Dezvoltarea dislipidemiei diabetice Insulin

X –

1. Failure of insulin to suppress lipolysis in insulin resistance Lip

TG Chol

is Chol

s y l o

TG

Cho 3. VLDL-C l Loaded with TG

2.  FFA in portal circulation increases TG synthesis

 TG in systemic circulation

Small, dense LDL-C

TG

4. CETP loads TG HDL with TG Chol

Lipolysis TG 5. Small, dense HDL-CChol

is rapidly cleared 

low HDL-C

Krauss RM. Diabetes Care 2004;27:1496-

Subfractiile LDL

Particulele LDL mici şi dense •

Se asociază cu un risc coronarian triplu

•

Aterogenicitatea lor este atribuită: 1. Afinităţii lor mai reduse pentru receptorul LDL: au o remanenţă crescută în circulaţie 2. Abilităţii lor de a pătrunde mai repede în peretele arterial 3. Susceptibilităţii lor crescute la oxidare 4. Aderenţei lor mai crescute faţă de proteoglicanii din peretele arterial

Lamarche B, et al. Diabetes Med. 1999; 25:199-211. Tribble DL, et al. Atherosclerosis. 1992; 93:189-199. Anber V, et al., Atherosclerosis. 1996; 124: 261-271

HiperTG se corelează cu concentraţii crescute de LDL mici şi dense 100 90 70

30

nt

40

flota

%

e/ mar

Frecvenţa 60 Cumulativă50

LDL

80

n /de

LD

s

ic m L

Fenotip A Fenotip B

20 10 0 20 40 60 80 100120140160180200220240260280300

500

TG Austin M et al. Circulation. 1990;82:495-506. (mg/dl)

HDL redus se asociază cu concentraţie crescută de LDL mici şi dense 100 90

%

40

t ot an e/f l m ar L LD

Frecvenţa 60 Cumulativă50

ns de ic/ Lm

70

LD

80

Fenotip A Fenotip B

30 20

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

HDL-C (mg/dl) Austin M et al. Circulation. 1990;82:495-506.

Tablou clinic • Xantoame – de tip eruptiv, tendinos, tuberos, palmar • Xantelasma • Arc cornean • Lipemia retinalis • Dureri abdominale, manifestări de pancreatită • Manifestări ale ATS cerebrale, coronariene şi periferice • Simptome osteo-articulare (rar)

Investigaţii paraclinice • Aprecierea aspectului plasmei sau serului după 24 de ore de la recoltare şi păstrare la frigider (+ 40C) • Dozarea colesterolului total şi a TG • Dozarea HDL-colesterolului • Calculul LDL-colesterolului (formula lui Friedwald): LDL-col = colesterol total – HDL-col – TG/5 (mg/dl) LDL-col = colesterol total – HDL-col – TG/2,2 (mmol/l) Condiţie: TG < 400 mg/dl • Alte metode (electroforeza, ultracentrifugarea, dozarea apoproteinelor)

Depistarea dislipidemiilor

• Ideal: screening sistematic la întreaga populaţie cu vârsta > 20 ani

• Practic: la grupele cu risc crescut

Grupele cu risc crescut la care se recomandă depistarea dislipidemiilor

1.

Bolnavi cu boli cardio-vasculare aterosclerotice

3.

Persoane cu factori de risc cardiovascular

5.

Persoane cu arc cornean sau xantomatoză

7.

Rudele de gradul I ale persoanelor de la punctele 1 şi 2

• Depistarea completă - determinarea CT, TG, HDL-col - recoltare dimineaţa, după 8-12 ore de post - recomandată la persoane cu boli cardio - vasculare ATS DZ xantomatoză • Depistarea parţială - determinarea doar a colesterolului total - recoltare în orice moment al zilei - recomandată la persoanele care au şi alţi factori de risc rudele de gradul I ale celor cu BCV ATS alte persoane care se prezintă la consultaţie

Dislipidemiile aterogene

• Hipercolesterolemie de graniţă (190-249 mg/dl) • Hipertrigliceridemie > 180 mg/dl • Scăderea colesterolului HDL < 40 mg/dl la bărbaţi < 50 mg/dl la femei • Modificarea LDL care devin mici şi dense

Dislipidemiile secundare • Hipercolesterolemii – hipotiroidie, colestază, sindrom nefrotic, sarcină, medicaţie cu tiazide şi progesteron • Hipertrigliceridemie – DZ necontrolat, sindrom nefrotic, insuficienţă renală cronică, paraproteinemie • Hiperlipidemie mixtă – DZ necontrolat, sindrom nefrotic, medicaţie cu tiazide, corticosteroizi, progestageni

Complicaţii şi asocieri morbide • Patologia cardio-vasculară aterosclerotică • Pancreatita acută • Diabetul zaharat • Obezitatea • Hipertensiunea arterială • Sindromul X metabolic

Management-ul dislipidemiilor

• Stabilirea obiectivelor • Optimizarea stilului de viaţă - dieta hipolipidică - exerciţiul fizic • Tratamentul medicamentos

Principiile dietei hipolipidice • Adaptarea aportului caloric în funcţie de necesităţi şi greutatea corporală • Reducerea aportului caloric provenit din lipide < 30% • Scăderea lipidelor saturate la 1/3 din totalul lipidelor • Lipidele mononesaturate şi cele polinesaturate (forma “cis”) vor reprezenta baza aportului lipidic (câte 1/3) • Scăderea aportului de colesterol < 300 mg/zi • Creşterea aportului de glucide complexe (50-55%) • Fibrele alimentare – 20-30 g/zi • Glucidele simple – 10% din necesarul caloric • Alcoolul va fi suspendat sau mult limitat • Evitarea fumatului

• Dieta trebuie “negociată” cu pacientul • Control la 3 luni • Scade colesterolul cu 10-20%

Exerciţiul fizic • Scade trigliceridele • Creşte HDL-colesterolul

Tratamentul medicamentos Rezinele (Colestiramina) • Mecanism de acţiune - blochează circuitul enterohepatic al acizilor biliari - activează transformarea colesterolului în acizi biliari - stimulează captarea LDL pe calea receptorilor LDL • Efecte secundare - disconfort abdominal, constipaţie, diaree, creşterea TG, ↓ absorbţiei altor medicamente • Contraindicaţii - obstrucţie biliară completă, ulcer peptic, sarcină • Monitorizare - leucocite

Acidul nicotinic şi derivaţii (Acipimox) • Mecanism de acţiune - inhibă eliberarea AG din depozite - ↓ sinteza şi secreţia de VLDL • Efecte secundare - prurit, greţuri, congestia feţei, vărsături • Contraindicaţii - insuficienţă hepatică, infarct miocardic recent, cardiopatie congestivă, gută, sarcină, ulcer gastric • Monitorizare - glicemie, teste funcţionale hepatice, acid uric

Uleiul de peşte • Conţine AG polinesaturaţi omega 3 • Inhibă sinteza şi secreţia de VLDL

Fibraţii • Mecanism de acţiune - PPAR → exprimarea genei LPL exprimarea genei Apo A I şi Apo A II diminuarea genei Apo C → activează LPL stimulează catabolismul LDL şi VLDL inhibă lipoliza TG din adipocite ↓ concentraţia LDL mici şi dense ↑ HDL de volum crescut ↓ hiperlipemia postprandială ↓ fibrinogenul → efect antitrombogen

• Efecte secundare - disconfort abdominal, greţuri, erupţii, mialgii (miopatie), ↑ efectul anticoagulantelor • Contraindicaţii - insuficienţă hepatică, renală, sindrom nefrotic, sarcină, alăptare •

Monitorizare - teste funcţionale hepatice, creatin-kinaza

• Preparate - fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, gemfibrozil

Statinele • Mecanism de acţiune - inhibă HMG-CoA reductaza, deci sinteza colesterolului - ↑ sinteza receptorilor LDL, deci catabolizarea acestuia - ↓ procentul de LDL mici şi dense - ↓ oxidabilitatea LDL - ↓ fibrinogenul, Lp(a), PAI-1 → efecte favorabile pe sistemul de coagulare-fibrinoliză • Efecte secundare – flatulenţă, ↑ enzimelor hepatice şi musculare, erupţii

• Contraindicaţii – boli hepatice active, sarcină, alăptare

• Monitorizare - teste funcţionale hepatice, creatin-kinaza

• Preparate - rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin

Indicaţii de utilizare a claselor de hipolipemiante Tipul de hiperlipidemie Prima alegere

Alternativă

Hipercolesterolemie

Statine

Rezine, acid nicotinic, fibraţi

Hipertrigliceridemie

Fibraţi

Acid nicotinic, ulei de peşte

Hiperlipidemie mixtă

Fibraţi, statine Acid nicotinic

Asocieri medicamentoase recomandate • Colestiramină + statine • Fibraţi + statine

Mechanism of Action of Statins Cholesterol Synthesis Pathway HMG-CoA synthase acetyl CoA HMG-CoA HMG-CoA reductase

X Statins mevalonic acid

mevalonate pyrophosphate isopentenyl pyrophosphate geranyl pyrophosphate ubiquinones

farnesyl pyrophosphate

Squalene synthase

squalene cholesterol

dolichols

Efecte lipidice ale normolipemiantelor ATP III LDL-C

HDL-C

TG

FIBRAŢI

 5 – 20%

 10 – 20%

 20 – 50%

STATINE

 18 – 55%

 5 – 15%

 7 – 30%

CARDIOMETABOLIC RISK

Gelfand EV et al, 2006; Vasudevan AR et al, 2005

CLASIFICAREA GREUTĂŢII ÎN FUNCŢIE DE VALORILE IMC (KG/M2) Subponderal

< 18,5

Normal

18,5 - 24,9

Supraponderal

25 – 29,9

Obezitate gradul I

30 – 34,9

Obezitate gradul II

35 – 39,9

Obezitate gradul III

≥ 40

Mecanismul prin care adipozitatea viscerală induce multipli factori de risc Obezitate centrală AGL portal

Adipocitokine ↑ TNFα Insulinorezistenţă

Creşterea sintezei de lipoproteine

Hiperlipidemie

Intoleranţa la glucoză

Hipertensiune PAI-1

Ateroscleroză

Grupele de risc ale obezităţii (Hâncu N 1998) Grupa de risc

Descriere Antropometrie IMC 25-29 kg/m2 cu talia < 94 cm (bărbaţi)

Risc scăzut şi

Risc crescut

< 80 cm (femei) Riscul cardiovascular Estimat < 2 factori de risc Cuantificat < 10% Antropometrie IMC 25-29 kg/m2 sau < 25 kg/m2 cu talia 94-101 cm la bărbaţi şi 80-87 cm la femei Riscul cardiovascular Estimat ≥ 2 factori de risc Cuantificat 10-20%

Principalele comorbidităţi ale obezităţii şi riscul de morbiditate şi mortalitate Comorbidităţi ce induc morbiditate într-o măsură mai mare decât mortalitate

Artroze Litiază biliară Disfuncţie vezicală Probleme psihologice (depresie, statut social scăzut, şomaj, dezinserţie socială) Nivelul scăzut al activităţii fizice

Comorbidităţi ce deter-mină indirect mortali-tate, mai ales prin boală cardiovasculară

Apneea obstructivă de somn şi alte tipuri de hipoventilaţie nocturnă Diabetul zaharat Dislipidemia (hipertrigliceridemie, scăderea HDLcolestero-lului, LDL mici şi dense) Hipertensiune arterială Boala tromboembolică

Comorbidităţi ce deter-mină direct mortalitate

Boala cardio-vasculară (inclusiv cardiomiopatiile) Cancere favorizate de obezitate (cancer de colon, uterin, ovarian, de vezică biliară)

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI ÎN OBEZITATE

Hill JO 2000

IMC (kg/m2) > 27 > 30

Co-morbidităţi Tratament Da sau nu Educaţie privind schimbarea stilului de viaţă Nu Educaţie şi program modificare a obiceiurilor

de

> 30

Da

Educaţie, program de modificare a obiceiurilor şi medicamente

> 35

Da sau nu

> 40

Da

Medicamente indicate; alte intervenţii agresive cum ar fi dietele hipocalorice Toate cele enumerate anterior şi metode chirurgicale

Obezul: persoană nemulţumită de greutatea sa corporală şi cu dorinţa de a slăbi Model estetic de referinţă Convingerea modificării duratei de viaţă

CERCUL VICIOS ÎN TERAPIA INADECVATĂ A OBEZITĂŢII

TRATAMENTE: •neindividualizate •neadecvate •comerciale

SLĂBIRE RAPIDĂ

PACIENTUL OBEZ

•ACCENTUAREA OBEZITĂŢII •CREŞTEREA DISTRIBUŢIEI DE TIP ABDOMINAL •MODIFICAREA COMPOZIŢIEI CORPULUI MASA GRASĂ MASA SLABĂ

REDUCEREA ACCENTUATĂ A MASEI SLABE

GREUTATE CICLICĂ

TULBURĂRI DE COMPORTAMENT ALIMENTAR •CREŞTEREA INGESTIEI CALORICE •CREŞTEREA MASEI GRASE INTRA-ABDOMINALE

CREŞTERE PONDERALĂ

DINAMICA CREŞTERII PONDERALE Creşterea intrărilor energetice

Noul echilibru

Echilibru

IN

OUT

IN

OUT

Masă grasă Masă slabă După Y.Schutz

Timp

Explicaţia recidivelor numeroase după cura de slăbire. Pierderile energetice totale diminuă după slăbire şi sunt mai joase decât a persoanelor de aceeaşi greutate care nu au fost niciodată obeze (Lecerf JM 2001)

MECANISMUL DE ACŢIUNE AL ORLISTATULUI

MECANISMUL DE ACŢIUNE AL SIBUTRAMINEI

Alimentaţia la om este o funcţie cu trei valenţe: Energoplastică Hedonică Culturală

ANALIZA NUTRIŢIONALĂ -NFS, 1995

DIETA, INACTIVITATEA ŞI CREŞTEREA PONDERALĂ

Strategii pentru managementul clinic •

Programul TEME

Terapie Educatie Monitorizare Evaluare

• Condiţiile “6S” Structurat (TEME) Standardizat (minim, rezonabil, optim)

Stratificat (primar, secundar, tertiar) Specific (individualizat) Sincronizat Strategic (termen scurt, mediu si lung) Hincu N, Cerghizan A. Cardiovascular Risk in Type 2 diabetes, Springer Verlag 2003