Diabetul_022

2286

PARTEA A TREISPREZECEA Endocrinologie şi metabolism

când este transplantat doar pancreasul. Transplantul celulelor insulare (nu a întregului pancreas) a fost de asemenea încercat, dar rezultatele sunt slabe. Posibilitatea de a utiliza celule nonpancreatice modelate genetic pentru a produce insulina umană sub controlul glucozei este în studiu. Prevenirea diabetului autoimun prin agenţi imunosupresivi este un scop urmărit astăzi. Remiterea hiperglicemiei fără a necesita insulina a fost realizată la oameni cu diabet cu debut recent, folosind medicamente mai puternice, cum ar fi ciclosporina. Remiterea, oricum, nu este permanentă. Cei mai mulţi medici cred că tratamentul profilactic cu imunosupresori potenti nu este justificat; pericolele potenţiale sunt considerate prea mari. încercări de prevenire a diabetului sunt în curs de desfăşurare folosind insulina ca profilaxie la subiecţi la care se prezice dezvoltarea diabetului în viitorul apropiat, pe baza prezenţei de anticorpi anticelulă insulară şi a răspunsului diminuat al insulinei la încărcare intravenoasă cu glucoza. Au fost raportate rezultate pozitive nesistematizate. Alte încercări testează efectul nicotinamidei ca un posibil agent protector şi reparator. REZISTENŢA LA INSULINA Rezistenţa la insulina este definită arbitrar ca necesitatea a 200 sau mai multe unităţi de insulina pe zi pentru a controla hiperglicemia şi a preveni cetoacidoza. Rezistenţa relativă la insulina este prezentă la majoritatea persoanelor cu diabet când se cercetează prezenţa ei cu atenţie folosind tehnica clampării glucozei. Ea este consecinţa deficitului aproape complet de insulina în DZID, în timp ce în DZNID problema majoră este obezitatea. Anabolismul normal, mediat prin insulina, necesită secreţia de cantităţi adecvate de insulina ca răspuns la alimentaţie. Insulina trebuie legată atunci de un receptor specific de insulina în ţesuturile ţintă (vezi capitolul 327). Receptorul insulinic este o glicoproteină tetramerică, ce constă din două subunităţi a şi două subunităţi P legate prin legături disulfurice. Subunitatea P este o tirozinkinază, ce este activată când insulina se leagă de subunitatea a. Tirozinkinază autofosforilează receptorul insulinic şi se iniţiază fosforilări intracelulare ulterioare, ce mediază acţiunile multiple ale insulinei. Singura asemenea acţiune ce este înţeleasă rezonabil este transportul glucozei. Glucoza pătrunde în celulă prin difuzie mediată de molecule transportoare de glucoza, în timp ce unii transportatori sunt permanent prezenţi în membrana plasmatică, insulina legată de receptor iniţiază o mobilizare rapidă a rezervelor intracelulare de transportori către membrana plasmatică şi activează unităţile deja plasate, în diabetul slab controlat numărul transportorilor depozitaţi pare a fi deficitar. Rezistenţa la insulina poate fi prereceptor (insulina anormală sau anticorpi antiinsulină), receptor (număr scăzut de receptori sau legare diminuată a insulinei) sau postreceptor (transmiterea anormală a semnalului, în special scăderea capacităţii de a activa receptorul tirozinkinază). Pot exista combinaţii. Natura defectului molecular este cunoscută în unele forme de rezistenţă la insulina, dar în cele mai multe defectul nu a fost identificat. La subiecţi diabetici cu rezistenţă la insulina deplin dezvoltată (necesită > 200 unităţi de insulina pe zi), problema este de obicei rezistenţa prereceptor, datorată anticorpilor antiinsulină. Anticorpii antiinsulină de tip IgG sunt prezenţi aproape la toţi subiecţii după 60 zile de la iniţierea terapiei cu insulina. Titrul acestor anticorpi variază din motive ce nu sunt clare. Deşi corelaţia între litrul de anticorpi si rezistenţa funcţională nu este încheiată, legarea insulinei de anticorpi se presupune a fi mecanismul primar în cele mai multe cazuri. Probabil mai puţin de O, l % dintre pacienţii trataţi cu insulina au vreodată rezistenţă semnificativă. Problema poate apărea în câteva săptămâni de la începerea terapiei sau mulţi ani mai târziu. Debutul poate fi brusc, ducând la cetoacidoza, dar de obicei

este gradat, cu hiperglicemii necontrolabile, ca problemă majori Cam 20 până la 30% din pacienţi au alergie concomitentă la insulina. Tratamentul necesită prednison în cantităţi mari -80 până la 100 mg/zi iniţial. Răspunsul apare adesea în 48 până la 72 ore, dar poate lua mai mult timp. Dacă nu apare o ameliorare după 3-4 săptămâni, se poate presupune că steroizii nu vor fi eficienţi. Odată ce necesarul de insulina începe să scadă, dozajul prednisonului poate fi scăzut rapid, cu 10 până la 20 mg la fiecare 7-10 zile, până ce este atins un nivel de întreţinere de 5-10 mg/zi. Aceste niveluri pot fi necesare pentru mai multe luni. Dacă a apărut remisia, permisiunea întreruperii terapiei poate fi determinată numai prin încercări. Insulina sulfat poate fi de ajutor. în cazuri rare, rezistenţa la insulina pare a fi datorată distracţiei crescute a hormonului la locul injectării subcutanate. Asemenea pacienţi tind să răspundă normal la insulina administrată intravenos sau intraperitoneal. La unii pacienţi, adiţia unui inhibitor de protează (aprotinină) la amestecul insulinic a fost de ajutor. Când rezistenţa este extremă, insulina regular 500 U/ml va fi folosită pentru a controla volumul injecţiei. Rezistenţa la insulina apare şi în alte boli decât diabetul, în asemenea boli, acanthosis nigricans este un semn fizic al prezenţei sale. Acanthosis nigricans este o hiperpigmentaţie catifelată, brună spre neagră a pielii, cel mai adesea prezentă pe cutele posterioare şi laterale ale gâtului, dar si la nivel axilar, inghinal, ombilical şi în alte arii. Acanthosis nigricans a apărut într-un studiu la 7% din copii. O prevalentă mai mare a fost găsită la hispanici şi negri, decât la albi. Deşi acanthosis nigricans poate fi un semn de malignitate ocultă, nu se asociază cu neoplazia în condiţiile de insulino-rezistenţi O listă a sindroamelor majore cu rezistenţă la insulina este dată în tabelul 334-12. Obezitatea este cea mai comună cauză a rezistenţei la insulina. Ea este asociată cu număr scăzut de receptori, dar problema majoră este la nivel postreceptor, unde aparent există o scădere a activării tirozinkinazei. Sindromul Werner este o boală autosomal recesivă cu incidenţă mare a hiperglicemiei, în ciuda concentraţiilor crescute ale insulinei plasmatice. Apare şi un răspuns slab la hormonul exogen. Alte aspecte includ retardul creşterii, alopecia sau încărunţireaprematură aparului, cataractă, hipogonadism, ulcere gambiere, atrofie musculară, grăsoasă şi osoasă, calcificări ale ţesuturilor moi şi o frecvenţă mare a sarcoamelor şi meningioamelor. Dintre afecţiunile rare asociate cu acanthosis nigricans, variantele asociate cu anomalii ale receptorului insulinic au atras cel mai mare interes. Pacienţii de tip A sunt femei tinere înalte, cu tendinţă la hirsutism şi anomalii ale tractului reproducător, care cel mai probabil au ovare polichistice sau alte cauze de exces ovarian de androgeni. Multe mutaţii ale receptorului insulinic au fost găsite la pacienţi cu sindrom tip A, dintre care multe interfera cu activitatea receptorului prin blocarea sau diminuarea activităţii sale tirozin-kinazice. Subiecţii din tipul B sunt femei mai în vârstă cu boli imunologice. Tabelul 334-12___________________________ Sindroame insulino-rezistente__________________ Rezistentă prereceptor

Insuline mutante Anticorpi antiinsulină Rezistenţă receptor şi postreceptor Obezitate Sindrom tip A (receptor absent sau disfuncţional) Sindrom tip B (anticorpi faţă de receptorul insulinic) Sindrom lipodistrofic (parţial sau generalizat) Leprechaunism Ataxie-telangiectazie Sindrom Rabson-Mendenhall Sindrom Werner Sindrom Alstrom Sindrom de hiperplazie pineală