Curs Diabet 1-3

Diabetul zaharat: O chemare la acţiune

2007… diabetul zaharat – Prima cauza de orbire – Prima cauza de insuficienta renala si boala renala care necesita

dializa si transplant – Prima cauza de amputatie – 2–4 ori mai frecvente bolile coronariene & strokes la diabetici fata de

nediabetici – 15 ani scurtarea sperantei de viata fata de nediabetici – A 6-a cauza de deces dintre toate bolile The Centers for Disease Control and Prevention, USA

Proiectii globale ale epidemiei de diabet: 2007-2030 (milioane)

Source: Diabetes Atlas 3rd Edition. www.eatlas.idf.org. Last accessed 25 January 2007

~90% dintre persoanele cu diabet zaharat de tip 2 sunt supraponderale sau obeze

World Health Organization, 2005. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity

Mortalitatea diabeticilor este dubla fata de nediabetici Ratio 2.5

Ratio 2.2

Ratio 2.1

35

32.0

30

26.9

Mortality Rate25 (Deaths per 1000

20

patient years)

15

26.9

Control Diabetes

15.5 10.8

12.5

10 5 0

10,025 61

6629 279 (Patient Numbers)

631

24

Paris Whitehall Helsinki Prospective Study Policemen Study Study Balkau. Lancet 1997; 350: 1680.

Diabetul zaharat de tip 2 cauza majora de mortalitate Fifth leading cause of death after infections, CVD, cancer, and accidents Excess mortality attributable to diabetes (%)

10 8.8

8.6

9

Men Women

8 7 6.0

6

6.1

6.9

6.6 5.1

5

5.4 4.8

4 3

3.4 2.2

2.5

2 1 0

Africa

Americas

Eastern Mediterranean

Europe

Southeast Asia

Western Pacific

Roglic G, et al. Diabetes Care 2005;28:2130–5

Supravieţuirea post-IM la femeile şi bărbaţii diabetici este mult mai mică decât la non - diabetici

% supravieţuitorilor

100 90 80 70 60 50 40

Bărbaţi

n=16 28

n=228

% supravieţuitorilor

Diabetici Non-diabetici

100 90 80 70 60 50 40

Femei

n=568

n =15 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60 6 Luni Post-IM

Sprafka et al. Diabetes Care. 1991; 14: 537-5

Riscul coronarian este echivalent pentru diabetici şi pentru nediabeticii cu un IM in antecedente Incidenţa IM fatal şi non-fatal de-a lungul a 7 ani de urmărire într-o cohortă finlandeză P < 0.001 P < 0.001

Incidenţa în %

50%

45.0%

40% P < 0.001

30% 20%

20.2%

18.8%

10%

3.5%

0% Cu IM

Fără IM

Fără Diabet

Cu IM

Fără IM

Cu Diabet Haffner SM et al, N Engl J Med 1998;339:229­234

Creşterea numărului de decese datorită Diabetului Rata relativa a mortalitatii functie de varsta

140

Accident vascular cerebral Boală Cardiovasculară Cancer Diabet

130 120 110 100 90 80 70 60 1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

Anul McKinlay J et al. Lancet. 2000;356:757,761.

Design-ul cursului • Background fiziopatologic • Definitia diabetului zaharat si a altor categorii de intoleranta la glucoza • Diagnosticul diabetului • Tipurile de diabet zaharat: definitie, etiopatogeneza, istorie naturala • Tratamentul diabetului zaharat • Complicatiile acute specifice ale DZ • Complicatiile cronice • Obezitatea • Dislipidemiile • Hiperuricemiile • Sd. metabolic

Pancreasul endocrin - noţiuni de anatomie şi fiziologie Insulele Langerhans

• 800.000 – 1.500.000 • 1 – 2 % din masa pancreatică totală • Celule: A, B, C, D

Insulinosecreţia normală, bifazică prima

Plasma insulin (pmol/l)

400

A doua fază

fază

300

200

100

0 0

20

40

60

80

Time (min) Adapted from Pratley RE, Weyer C. Diabetologia 2001; 44: 929–45.

100

120

ROLUL CENTRAL AL CANALELOR KATP IN INSULINOSECRETIE

SEMNIFICAŢIA FIZIOLOGICĂ A CELULELOR BETA Celula β-pancreatică funcţionează ca un senzor energetic

Glucokinaza

Metabolismul glucozei

ATP

Declanşarea insulino-secreţiei

INCHIDEREA CANALULUI KATP PRIN LEGAREA UNEI MOLECULE DE ATP LA UNUL DIN CELE 4 SITUSURI DE PE SUR1

Secreţia insulinei • Pulsatorie

• Bifazică

Insulinosecreţia fiziologică – profil 24 ore

90 70

 50   30    10   -10

 



oral intravenous 

   

 

-30 0

15

30 45 60 TIME (min)

75



200  ∆ INSULIN (mU/L)

∆ GLUCOSE (mg/100ml)

INSULIN SECRETION FOLLOWING INTRADUODENAL OR INTRAVENOUS GLUCOSE

150



100

 90

Gut factors termed ‘incretins’

 

50

  

0  0

15



30



 

45 60 TIME (min)

75

  90

McIntyre et al 1964

A DOUA CALE INSULINOSTIMULATORIE INDEPENDENTA DE CANALELE KATP

Mecanism insulinosecretor “de avarie”

N Vezicule de Ca2+ PKC PKA Esteri Acetil CoA cu lant lung

GLP-1

Exocitoza insulinei

Acizi grasi cu lant lung (acid palmitic acid miristic)

Intestin

PKA - Proteinkinaza A PKC – Proteinkinaza C

Controlul hormonal al glicemiei Insulina Efect net: scăderea glicemiei

Hormoni de contrareglare Efect net: creşterea glicemiei

↑ înlăturării glucozei din sânge −↑ intrării glucozei în celule −↑ glicogenezei ↓ eliberării glucozei din depozite −↓ glicogenolizei −↓ gluconeogenezei −↓ lipolizei şi cetogenezei −↓ catabolismului proteic

↓ înlăturării glucozei din sânge −↓ intrării glucozei în celule −↓ glicogenezei ↑ eliberării glucozei din depozite −↑ glicogenolizei −↑ gluconeogenezei −↑ lipolizei şi cetogenezei −↑ catabolismului proteic

Posibilele defecte cauzatoare de insulino-rezistenţă La nivel de prereceptor • Insulină anormală • Degradarea crescută a insulinei • Prezenţa în sânge a antagoniştilor hormonali La nivel de receptor • Scăderea numărului de receptori • Receptori anormali • Alterarea unor funcţii ale receptorului (↓ activităţii tirozinkinazei, autofosforilarea receptorului) La nivel postreceptor • Alterări ale sistemului efectorilor (transportorii de glucoză) • Defecte ale enzimelor i.c. implicate în metab. intermediare

CĂI DE ACŢIUNE ALE INSULINEI LA NIVELUL CMN insulina

Rc. Insul. IRS

MAPK

Pi3 - Kinaza

↑migrare, prolif. cel. mus. netede

↑NO, vasodilatatie

↑sintezei matriciale

Ef. aterogenic

Ef. anti ATS scazut

In cazuri de IR sau insulino defic.

crescut King GL, 1999

DZ tip 2 – deficitul insulinosecreţiei postprandiale insulinosecretie (pmol/min)

800 Persoane nediabetice DZ tip 2

600

400

200

0 6 am

10 am

2 pm

6 pm

10 pm

2 am

6 am

timp Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996; 334: 777-783

Diagnosticul diabetului zaharat • La bolnav simptomatic - cu simptome tipice de diabet zaharat - cu semne atipice sau a unor complicatii (acute sau cronice) • La bolnav asimptomatic - intimplator - bilant al starii de sanatate - in cadrul unui screening . populational . pe grupuri de risc

Diagnosticul clinic al DZ

• Poliurie • Polidipsie • Polifagie • Scădere ponderală • Astenie

CRITERIILE PENTRU DIAGNOSTICUL DIABETULUI ZAHARAT • sim pt om e clasice

de diabet + glicemie întâmplăt oare ≥ 200mg/ dl (11,1 mm ol/ l)

plas mat ică

- simptomele clasice de diabet includ poliuria, polidipsia, polifagia şi scăderea inexplicabilă în greutate; - glicemia “întâmplătoare” se referă la recoltare fără relaţie cu ultimul prânz. Sau

• glicemie

mmol/ l);

plasmatic ă pe nemâncate

≥ 1 26m g/ dl (7, 0

- starea “pe nemâncate” (fasting sau à jeun) este definită la minim 8 ore de la ultima ingestie calorică. Sau

• glicemie

plas mat ică ≥ 200mg/ dl (11,1 ore de la ing est ia de glucoză în cadrul toler anţă la glucoză (T TGO );

mm ol/l) la 2 unui test de

- testul se execută utilizând 75g de glucoză dizolvate în 300 ml apă. În absenţa unei hiperglicemii cu semne acute de decompensare metabolică, diagnosticul trebuie confirmat prin repetarea glicemiei

Criterii de interpretare a glicemiei bazale

• 70-110 mg/dl – normal • 110-125 mg/dl – glicemie bazală modificată • ≥ 126 mg/dl – diabet zaharat probabil; confirmarea se face după a doua dozare la bolnavul asimptomatic

Criterii de interpretare a TTGO Glicemie în plasma venoasă Diabet zaharat - bazal - la 2 h după glucoză Scăderea toleranţei la glucoză - bazal - la 2 h după glucoză Normal - bazal - la 2 h după glucoză

≥ 126 mg/dl (7 mmol/l) ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

< 126 mg/dl (7 mmol/l) ≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/l) şi < 200 mg/dl (11,1 mmol/l) < 110 mg/dl (7 mmol/l) < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)

VALORI DIAGNOSTICE PENTRU DIABET ZAHARAT ŞI ALTE CATEGORII DE HIPERGLICEMIE Sânge integral venos

capilar

mg/dl (mmol/l)

Plasma venoasă mg/dl (mmol/l)

Diabet zaharat Pe nemâncate sau La 2 ore după glucoză

≥ 110 (≥6,1) ≥ 180 (≥10,9)

≥ 110 (≥6,1) ≥ 200 (≥11,1)

≥ 126 (≥7,0) ≥ 200 (≥11,1)

Scăderea toleranţei la glucoză Pe nemâncate şi La 2 ore după glucoză

< 110 (<6,1) şi ≥ 120 (≥6,7)

< 110 (<6,1) şi ≥ 140 (≥7,8)

< 126 (<7,0) şi ≥ 140 (≥7,8)

≥ 100 (≥5,6) şi < 110 (<6,1)

≥ 100 (≥5,6) şi < 110 (<6,1)

≥ 110 (≥ 6,1) şi < 126 (<7,0)

Glicemie bazală modificată Pe nemâncate

CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT Tip 1 (distrucţia celulelor beta care conduce de obicei la insulinodeficienţa absolută) autoimun idiopatic

Tip 2 (datorat predominant insulinorezistenţei cu relativă insulinodeficienţă

până la defect predominant de secreţie cu sau fără

insulinorezistenţă)

Alt e tipuri

s pecifi ce

defecte genetice ale funcţiei celulei beta defecte genetice ale acţiunii insulinei boli ale pancreasului exocrin endocrinopatii indus de administrarea de medicamente sau chimice infecţii forme rare de diabet mediat imun alte sindroame genetice care se pot asocia cu diabetul

Diabet ul gestaţional

Masa cel β in dinamica proliferare

neogeneza

hypertrofie

apoptoza

Masa cel-β

atrofie

Ackermann AM, Gannon M. J. Molec. Endocrin. 2007;38:193-206.

Patogeneza diabetului zaharat de tip 1 • • • • •

Autoimunitate Progresia distructiei beta celulare Insuficienta functiei beta celulare Dependenta de insulina exogena Risc de ceto acidoza

Etiopatogenia DZ 1 autoimun • Predispoziţie genetică • Factor de mediu (viral, toxic, alimentar) • Activare autoimună → insulită • Scăderea capacităţii β-secretoare; afectarea fazei secretorii iniţiale, dar insulinemia plasmatică este normală • Diabet clinic manifest; insulinemie plasmatică scăzută, hiperglicemie, apar simptomele • Apariţia complicaţiilor

Diagnosis and types Curriculum Module II-1 Slide 15 of 48

Pathogenesis of type 1 diabetes Trigger

Genetic

Immunological abnormalities

Beta-cell mass

Clinical diabetes Pre-diabetes

‘Honeymoon’ Chronic phase

Time (months - years) Slides current until 2008

Factorii de risc implicaţi în patologia diabetului zaharat tip 2 vârstă (ani) 20

Normal

30 Gene

Insulino-rezistenţă

Ambient 40

Deficienta de secretie a insulinei

• Diabetogene – primare – secundare • Gene legate de diabet

• Obezitate • Dietă • Activitate fizică

50 60

Diabet tip II Modified from Kahn R. Diabetes. 1994;43:1066-1084.

Peste 80% dintre pacientii care evolueaza spre diabet zaharat de tip 2 sunt insulino-rezistenti Insulin sensitive; low insulin secretion (16%)

Insulin resistant; low insulin secretion (54%) Insulin sensitive; good insulin secretion (1%)

83%

Insulin resistant; good insulin secretion (29%) Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980.

ACANTHOSIS NIGRICANS

Diagnosis and types

Insulin and glucose disposal

Curriculum Module II-1 Slide 8 of 48

Gluconeogenesis Glycogenolysis Glycogen synthesis Insulin

Blood glucose

Glycogen synthesis

Glucose uptake Free fatty acid release Slides current until 2008

Diagnosis and types

Insulin deficiency in type 1 diabetes

Curriculum Module II-1 Slide 9 of 48

Glucose uptake Glycogenolysis Gluconeogenesis (amino acids) Ketone production (fatty acids)

Blood glucose

Glucose uptake Protein degradation → amino acids Triglyceride degradation → fatty acids Slides current until 2008

Diagnosis and types Curriculum Module II-1 Slide 10 of 48

Insulin insensitivity in type 2 diabetes Glucose uptake Glycolysis

Gluconeogenesis (amino acids)

Blood glucose

Glucose uptake Protein degradation → amino acids Slides current until 2008

Diagnosis and types Curriculum Module II-1 Slide 11 of 48

Insensitivity to insulin in type 2 diabetes

Glucose uptake Glycolysis Gluconeogenesis (amino acids)

Blood glucose

Glucose uptake Protein degradation → amino acids Glucose uptake Slides current until 2008

Diagnosis and types

Effect of insulin resistance in type 2 diabetes

Curriculum Module II-1 Slide 12 of 48

Glucose uptake Glycolysis Gluconeogenesis (amino acids)

Blood glucose

Converted to triglycerides

Glucose uptake Protein degradation → amino acids Glucose uptake Slides current until 2008

Patofiziologia diabetului zaharat de tip 2

Impaired insulin secretion

Hyperglycemia Unsuppressed glucose production Impaired insulin action

Decreased glucose uptake Impaired insulin action

Cum se combina insulino-rezistenta si disfunctia β-celulara in geneza diabetului zaharat de tip 2? Normal

IGT*

Type 2 diabetes

Insulin resistance

Increased insulin resistance

Insulin secretion

Hyperinsulinemia, then β-cell failure

Postprandial glucose

Abnormal glucose tolerance

Fasting glucose

Hyperglycemia *IGT = impaired glucose tolerance

Adapted from Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center (IDC), Minneapolis,

Indicaţiile screening-ului pentru DZ la subiecţii asimptomatici cu ajutorul glicemiei bazale • Toţi subiecţii cu vârsta ≥ 45 ani; se va repeta la intervale de 3 ani • Testarea se va face la vârste sub 45 ani şi se va repeta la intervale mai scurte la: - persoane cu IMC ≥ 27 kg/m2 - cei care au rude de gradul I cu DZ - grupuri etnice cu risc crescut - femeile care au născut copii cu greutatea peste 4,5 kg - femeile care au avut diabet gestaţional - hipertensivii - cei cu HDL ≤ 35 mg/dl şi/sau trigliceride ≥ 250 mg/dl - cei cu GBM sau cu STG la testări anterioare

Patogeneza diabetului zaharat de tip 2 • Boala poligenica • Hiperinsulinemia • Malnutritie fetala formarii celulelor beta • Copil cu greutate mica la nastere • “thrifty gene” • 7% scaderea celuilelor beta/an

Etiopatogenia DZ 2 • • • • •

Factori genetici – transmitere poligenică Rezistenţă crescută la acţiunea insulinei Hiperinsulinism funcţional Deficienţă în secreţia insulinică → hiperglicemie persistentă Tulburări insulinosecretorii - ↓ caracterului pulsator al insulinei - dispariţia “fazei precoce” a răspunsului insulinic - întârzierea secreţiei de insulină • Scăderea absolută a secreţiei insulinice → → DZ 2 insulinonecesitant

DECLINUL FUNCŢIEI BETA-CELULARE ÎN DIABETUL ZAHARAT TIP 2 Funcţia beta celulară (%)

100

75

50

IFG/IGT

DZ tip 2

25

-10

-6

-2

0

2

6

10

14

Ani de la diagnostic Adapted from Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7(3) UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.

β-Cell Function 100

75

β-Cell function (%)

50

25

IGT

0 -12 -10

Postprandial Hyperglycemia

-6

Type 2 Diabetes Phase I

-2

0

Type 2 Diabetes Phase II

2

6

Type 2 Diabetes Phase III

10

14

Diagnosis Years from diagnosis Dashed line shows extrapolation forward and backward from years 0 to 6 based on HOMA data from UKPDS. Lebovitz H. Diabetes Rev 1999;7:139–153. Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl):S21-

Numeroşi factori contribuie la declinul progresiv al funcţiei celulei β pancreatice Hiperglicemie (glicotoxicitatea) Insulinorezistenţă

Glicarea proteinelor

Celula β

“Lipotoxicitate” (creşterea AGL, Tg)

Pierderea masei β celulare in istoria naturala a DZ2

Prentki M., Nolan CJ. J.Clin. Invest. 2006; 116:1802-1812.

INSULINOREZISTENTA SI INSULINODEFICIENTA IN DZ 2

In

su

Insulin β-cell Type 2 ia Resistance DiabetesDysfunction em a lin

yc l g

Ac

tio

n

r e yp β-cell Failure H

Insulin Concentration

Insulin Resistance Euglycaemia Normal

IGT ± obesity Diagnosis of Progression of type 2 diabetes type 2 diabetes

DeFronzo R et al. Diabetes Care 1992;15:318

9

FIZIOPATOLOGIA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 Carbohydrate DIGESTIVE

Excessive fatty acid release

ENZYMES

Glucose

I I

G G

(I)

Pancreas

G

I

I G

I

Insulin

Liver

G

Adipose Tissue

I G

I

Reduced glucose uptake

G

I

G

Excess glucose production

G

G

Defective β−cell secretion

I

G

(G) e s o c Glu

Muscle

insulinorezistenţă

Epidemiologia şi riscul CV în diabet

Diabet STG

Risc pentru ochi, rinichi, nervi Risc CV

Limita glicemiei normale Disglicemia este un factor de risc progresiv pentru evenimente CV Gerstein H. 2003

Type 2 DM is the Tip of the Iceberg Type 2 Diabetes Mellitus

Stage III

Stage II

Macroangiopathy

Microangiopathy Postprandial plasma glucose ↑ Glucose production ↑ Glucose transport ↓ Insulin secretory deficiency

Impaired glucose tolerance

Stage I Normal glucose tolerance

Lipogenesis Obesity Waist/hip ratio

Atherogenesis Hyperinsulinemia Insulin resistance

Diabetes Genes

TG HDL HTN

Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest. 1994;94:1714–1721.

The Metabolic Syndrome: Historical Perspective 1988: Syndrome X Insulin Resistance

Glucose Hyperinsulinemia Intolerance

 TG

 HDL-C Hypertension

Coronary Heart Disease Reaven G. Diabetes 1988;37:1565-1607.

The Metabolic Syndrome: Current Perspective Body Size

 BMI  Central Adiposity

Insulin Resistance

+

Hyperinsulinemia Glucose Uric Acid Dyslipidemia Hemodynamic Metabolism Metabolism ± Glucose intolerance

 Uric acid  Urinary uric acid clearance

 TG  PP lipemia  HDL-C  PHLA Small, dense LDL

Novel Risk Factors

 SNS activity  CRP  Na retention  PAI-1 Hypertension  Fibrinogen

Coronary Heart Disease Adapted from Reaven G. Drugs 1999;58(suppl):19-20 with permission from WolthersKluwer Health.

Defining the metabolic syndrome WHOa

EGIRb

NCEPc

 FPG Insulin Insulin resistance (hyperinsulinaemia resistance &/or  FPG Plus 2 or more of Central Central Central obesity obesity obesity  BP  BP  BP  TG,  HDL-C  TG,  HDL TG Cf  HDL-C Microalbumin uria

IDFd Central obesity

 FPGe  BPe,f  TGf  HDL-Cf

aWorld Health Organisation; bEuropean Group for the study of Insulin resistance; cNational Cholesterol Education Program; dInternational Diabetes Federation eor diagnosis of diabetes or hypertension as applicable; fand/or

Metabolic Syndrome Increases Risk for CHD and Type 2 Diabetes High LDL-C

Metabolic Syndrome Type 2 Diabetes

Coronary Heart Disease Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.

OBIECTIVELE MANAGEMENTULUI DZ • Mentinerea sau obtinerea unei stari generale bune, a unei calitati optime a vietii • Disparitia sau ameliorarea simptomelor de hiperglicemie • Atingerea tintelor controlului metabolic fara riscuri • Realizarea unei HbA1c <6,5 • Normalizarea TA la hipertensivi • Normalizarea tabloului lipidic • Prevenirea complicatiilor DZ • Prelungirea duratei de supravietuire pina la media nediabeticilor, in conditii bune

OBIECTIVE BIOMEDICALE PENTRU CONTROLUL DIABETULUI ZAHARAT Bun

La limită

Precar

80-110 (4,4-6,1) 100-145 (5,5-8,0)

111-140 (6,2-7,8) 146-180 (8,1-10,0)

> 140 (>7,8) > 180 (>10,0)

HbA1c (%)

< 6,5

6,5-7,5

> 7,5

HbA1 (%)

< 8,00

8,0-9,5

> 9,5

< 200 (< 5,2)

200-250 (5,2-6,5)

> 250 (>6,5)

< 150 (< 1,7)

150-200 (1,7-2,2)

> 200 (> 2,2)

< 25,4 < 24,0

25,0-27,0 24,0-26,0

> 27,0 > 26,0

Glicemia (autodeterminare) pe nemâncate/preprandial postprandial [mg/dl (mmol/l)]

Colesterol seric total mg/dl (mmol/l)

Trigliceride mg/dl (mmol/l)

Index masă corporală (kg/m2) B F

Glicozilarea neenzimatică a proteinelor • Proporţională cu - conc. glucozei din sg. - durata menţinerii ei • Glucoză + Proteină  Bază Schiff  Produs Amadori   AGE (advanced glycation end-products) - stabili - se acumulează ca atare (  RD, ND, îmbătrânire ) - au locusuri specifice de acţiune - pot fi identificaţi în diferite structuri datorită fluorescenţei lor caracteristice

Hemoglobina glicată

• Evaluează controlul pe termen lung al diabetului (4-6 săpt.) • ”memorie diabetică de lungă durată” • Subfracţiuni: A1a, A1b, A1c • Valori normale: Hb A1 = 8% HbA1c = 4-6% • Determinarea Hb A1c - cromatografic - colorimetric - radioimunologic

Corelaţii între valorile A1c şi glicemie A1c (%) 6 7 8 9 10 11 12

Media nivelelor glicemice 135 mg/dl (7,5 mmol/l) 170 mg/dl (9,5 mmol/l) 205 mg/dl (11,5 mmol/l) 240 mg/dl (13,5 mmol/l) 275 mg/dl (15,5 mmol/l) 310 mg/dl (17,5 mmol/l) 345 mg/dl ( 19,5 mmol/l) ADA. Tests of glycemia in diabetes. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl 1): S106-S108.

Triada explorarii glicemice FPG Fasting Glucose

PPG

Glucose TRIADE

HbA1c

Postprandial glucose

Componentele cresterii HbA1c Uncontrolled Diabetes HbA1c 8% Basal hyperglycaemia contributes ~2%

Plasma glucose (mg/dL)

300

Post-prandial hyperglycaemia contributes HbA1c ~1%

200

Post-prandial hyperglycaemia Fasting hyperglycaemia

100

Normal HbA1c ~5%

0 6

↑ B

12

↑ L

↑ D

18 Time of day (h)

B=breakfast; L=lunch; D=dinner. Adapted from Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.

24

6

DCCT: microvascular complications stratified by HbA1c Risk of retinopathy progression vs. mean HbA1c Mean HbA1c = 11% Progression rate per 100 patient-years

24

10% 9%

20 16 12

8%

8 4

7%

0 1

2

3

4

5

6

DCCT study time (y) DCCT Group. Diabetes 1995;44:968–83.

7

8

9

DCCT: glycaemic control with conventional and intensive insulin treatment Intensive group:

0.45

Mean HbA1c 7.1% Mean blood glucose 8.6 mmol/l

Density estimate

0.40 0.35

Conventional group:

0.30

Mean HbA1c 9.0% Mean blood glucose 12.8 mmol/l

0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 5

6

DCCT Group. Diabetes 1995;44:968–83.

7

8

9

10

11

12

Glycosylated haemoglobin (%)

13

14

Glycaemic control throughout EDIC Conventional group

12

Intensive group

HbA1c %

10

8

6 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p=0.002 p=0.04 p=0.08

DCCT Closeout

1

2

3

4 EDIC year

EDIC Group. Diabetes Care 1999;22:99–111.

5

p=0.04

p=0.58

p=0.83

6

7

8

Sustained risk reduction from improved control Conventional group

0.5

Cumulative incidence

Intensive group 0.4 0.3 0.2 0.1 0

0

1

2

3

4

EDIC study time (y) DCCT/EDIC Group. JAMA 2002;287:2563.

5

6

7

ECHILIBRUL ENERGETIC

•Glucide

•Metabolismul bazal

•Lipide

•Efort fizic

•Proteine

•TEF

• Macronutrienţi (trofine calorigene) - glucide Surse de energie - proteine - lipide • Micronutrienţi (trofine necalorigene) - vitamine - liposolubile - hidrosolubile - minerale - macroelemente - microelemente • Apa (hidratare)

Apetitul, foamea şi saţietatea constituie trei poli opuşi ai necesităţii fiziologice de supravieţuire.

• Foamea reprezintă dorinţa şi necesitatea imperioasă de a ingera alimente, în special energetice, fară discriminare. • Saţietatea constituie senzaţia de plenitudine sau de satisfacţie, atât fizică cât şi psihică, dată de ingestia alimentelor. • Apetitul este o dorinţă pentru un anume aliment bogat într-o varietate de nutrimente cum ar fi proteine, carbohidraţi. Apetitul are o conotaţie personală care ţine de un model cultural de alimentaţie

RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE • CANTITATIVE – pentru populaţia sănătoasă există standarde, repere pentru categorii de indivizi în funcţie de vârstă, sex şi activitate fizică. • CALITATIVE - în funcţie de repartiţia nutrimentelor în raţia energetică - ţin cont de anumite caracteristici pentru fiecare categorie de nutriment energetic - proporţia P animale/vegetale - proporţia acizi graşi saturaţi/mononesaturaţi/polinesaturaţi - indexul glicemic al alimentelor (puterea hiperglicemiantă)

NECESARUL CALORIC ŞI DE PRINCIPII ALIMENTARE LA DIFERITE VÂRSTE Vârsta

Greutate

Necesar caloric (kcal/zi)

Necesar de proteine (%)

Necesar de glucide (%)

Necesar de lipide (%)

< 1 an

7,3

820

1 – 3 ani

13,4

1300

15

55

30

4 – 6 ani

20,2

1830

14

54

31

7 – 9 ani

28,1

2190

13

55

32

Băieţi 10 – 12 ani

36,9

2600

13

55

32

Băieţi 13 – 15 ani

49,9

2490

13

58

32

Băieţi 16 – 19 ani

54,4

2310

13

58

30

Bărbaţi adulţi (activitate medie)

65,0

2900

13

58

30

Femei adulte (activitate medie)

55,0

2200

13

58

30

Femei gravide (ultimile 5 luni)

-

+350

15

57

28

+550

14

57

29

Femei care alăptează (primele 6 luni)

CARACTERELE MACRONUTRIENŢILOR Proteine Glucide Lipide

Saţietate Suprimarea senzaţiei de foame Aport energetic (kcal/g) % din aportul energetic zilnic Capacitatea de depozitare Căi metabolice spre alte compartimente Autoreglarea (capacitatea de stimulare a oxidării în cazul aportului excesiv)

+++ +++ 4 + ± + +++

++ +++ 4 ++ + + ++

± ± 9 +++ +++ 0 0

REGULI ÎN ALCĂTUIREA UNEI DIETE • DENSITATE ENERGETICĂ

- procentajul de kcal pentru 100 g de aliment - determinant esenţial al saţietăţii - este invers proporţională cu volumul alimentelor - cu cât un aliment este mai sărac în lipide densitatea sa mai

energetică este mică

DENSITATE NUTRIŢIONALĂ - conţinutul în nutrimente nonenergetice (sau de proteine) pentru 100 kcal de aliment - pentru fiecare porţie de 100 kcal este preferabil ca densitatea nutriţională să fie înaltă - un aliment având o densitate nutriţională optimă pentru un nutriment dat va conţine o mare cantitate din acel nutriment şi un slab aport de lipide.

ALIMENTAŢIA SĂNĂTOASĂ – 5 CRITERII • Adecvată – alimentele consumate să aducă nutrienţi esenţiali, fibre şi energie în cantităţi suficiente pentru menţinerea sănătăţii şi a greutăţii corpului.

• Echilibrată – nu trebuie să prevaleze un nutriment sau aliment în defavoarea altuia (respectarea proporţiilor).

• Controlată caloric – se referă la aportul energetic care trebuie să corespundă nevoilor metabolice; astfel se asigură controlul greutăţii corporale.

• Moderată – atenţie la posibile excese alimentare precum sarea, grăsimile, zahărul sau alt component peste anumite limite. moderaţie, nu abstinenţă!

• Variată – evitarea consumului unui anumit aliment, chiar înalt nutritiv, zi după zi, pentru perioade lungi de timp.

RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE (AHA) • Pâine, cereale, orez, paste făinoase, mămăligă, 6-11 porţii/zi;

aceste alimente oferă glucide complexe, fibre alimentare, riboflavină, tiamină, niacină, fier, proteine, magneziu şi alţi nutrienţi;

• Legume, zarzavaturi, cartofi, 3-5 porţii/zi; aceste alimente conţin fibre, vitamina A, vitamina C, folaţi, potasiu şi magneziu. Se recomandă a fi folosite, de câte ori este posibil, proaspete şi crude.

• Fructe, 2-4 porţii/zi;

sunt o sursă bogată de fibre, vitamina A, vitamina C şi potasiu. Se recomandă a fi consumate, pe cât este posibil, crude şi proaspete.

• Carne, peşte, fasole boabe, ouă şi fructe oleaginoase, 2-3 porţii/zi; aceste alimente sunt bogate în proteine, fosfor, vitamina B6, vitamina B12, zinc, magneziu, fier, niacină şi tiamină. Se recomandă consumul de carne de pui, curcan, carne slabă de porc sau de vită şi peşte.

• Lapte, iaurt, brânză, 2-3 porţii/zi;

aceste produse au avantajul de a fi bogate în calciu, riboflavină, proteine, vitamina B12, iar când sunt fortificate şi în vitamina D şi A.

• Grăsimi, uleiuri şi dulciuri, moderat,

zahărul şi grăsimea sunt bogate caloric dar, în acelaşi timp, sunt sărace în nutrimente, ceea ce justifică limitarea consumului lor.

RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE (OMS) • Lipide - lipide saturate - lipide mononesaturate - lipide polinesaturate - colesterol • Glucide • Proteine • NaCl

≤ 30% 7-10% 10-15% ≤ 10% < 300 mg/zi 50-55% 15-20% < 5 g/zi

ECHIVALENŢE ALIMENTARE CANTITATIVE PENTRU O PORŢIE Alimentele

Echivalenţele cantitative pentru o porţie

Pâine, cereale, orez, paste făinoase, mămăligă

1 felie de pâine, ½ cană* cereale, orez sau paste făinoase (fierte), 1 biscuit

Legume, zarzavaturi, cartofi

½ cană vegetale proaspete sau fierte, 1 cană legume frunze fierte, ½ cană zarzavaturi fierte, ¾ cană suc de roşii, 1 cartof mijlociu

Fructe

1 fruct mediu (măr, banană, portocală), ½ grapefruit, ¾ cană suc, ½ cană cireşe, 1 felie medie de pepene, 1 ciorchine mijlociu de strugure 100g carne gătită, 1 ou, ½ cană leguminoase uscate fierte

Carne, peşte, fasole boabe, ouă şi fructe oleaginoase Lapte, iaurt, brânză

1 cană de lapte sau iaurt, ½ cană brânză de vacă, 50g telemea

Grăsimi, uleiuri şi dulciuri

1 linguriţă* ulei, margarină, unt sau zahăr

Câte porţii din fiecare etaj al piramidei ar trebui să consumaţi zilnic? Pentru 1.600 kcal.

1 porţie

1 uncie

Pentru 2.200 kcal.

Pentru 2.800 kcal.

CONŢINUTUL PROTEIC AL DIVERSELOR GRUPE DE ALIMENTE Alimentul

Proteine (g/100g aliment consumabil)

1. Carne ( vită, porc, pasăre, peşte)

15-22

2. Mezeluri ( salam, cârnaţi, şuncă)

10-20

3. Brânzeturi

15-30

4. Lapte de vacă

3,5

5. Ouă

14

6. Pâine

7-8

7. Paste făinoase, gris, orez, făină de grâu

9-12

8. Fasole, linte, mazăre, soia (boabe uscate)

20-34

9. Nuci

17

CONŢINUTUL DE AMINOACIZI ESENŢIALI

Fasole

Combinaţie cereale + leguminoase

5,3

5,2

5,25

3,8

4,6

4,2

4,4

7,3

6,0

9,0

7,6

8,4

3,1

6,4

4,8

3,9

7,2

5,55

13

1,6

1,3

1,3

2,3

1,0

1,65

Triptofan

3,5

1,2

1,3

3,8

1,5

1,0

1,25

Valină

10

4,8

4,8

1,6

6,3

4,6

5,45

Aminoacid g/100 g

necesar mg/kg/zi

grâu

Soia

Fenilalanină

14

4,9

4,9

4,0

10,5

3,6

4,5

Leucină

14

7,3

Lizină

12

Metionină + cistină

Izoleucină

Cartof Orez

CONŢINUTUL LIPIDIC AL DIVERSELOR GRUPE DE ALIMENTE

Tipuri de acizi graşi

Carne

Uleiuri şi alte grăsimi

Lapte şi Leguminoase Alte produse uscate şi fructe Ouă alimente lactate oleaginoase

Acizi graşi saturaţi

39

34

20

2

2

3

Acizi graşi mononesaturaţi

35

48

8

4

2

3

Acizi graşi polinesaturaţi

18

68

2

6

2

6

Acizi graşi

Natura grăsimii Porc

Vită

Pasăre

Unt

Ouă

Porumb

Soia

Măsline

1. Acizi graşi saturaţi - butiric

5,5

- capric

3

- lauric

2

3,5

- miristic

1,5

3

7

12

- palmitic

27

29

25

28

25

12,5

11,5

13

- stearic

13,5

21

6

13

10

2,5

4

2,5

- arahic

0,5

0,5

2. Acizi graşi mononesaturaţi - palmit oleic

3

3

8

3

1

- oleic

43,5

41

36

28,5

50

29

24,5

74

- linoleic

10,5

2

14

1

10

55

53

9

- linolenic

0,5

0,5

2

0,5

7

0,5

3. Acizi graşi polinesaturaţi

100% Glucoză

38

Glucoza

26

Mierea 100% Pâine albă Cornflakes

15

91-99%

80-90%

70-79%

Exemple de index glicemic

Piure de cartofi Morcovi Cornflakes Miere Pâine integrală Orez Cartofi

Pâine albă Banane 60-69% Muesli Biscuiţi Patiserie Spaghete fierte 5 min 50-59% Chipsuri Zaharoză

40-49%

30-39%

Mazăre uscată Portocale Suc de portocale Piersici Îngheţată Mere Lapte, iaurt

20-29%

Fasole păstăi Fructoză

10-19%

Arahide Soia

Pâine integrală Piure de cartofi Muesli Biscuiţi

80-90%

Cartofi Banane Zaharoză

70-79%

Chipsuri

60-69%

Macaroane Spaghete fierte 15 min Suc de portocale

50-59%

Mere, portocale Iaurt Îngheţată Mazăre uscată

40-49%

Spaghete fierte 5 min Piersici Lapte

30-39%

Fructoză

10-19%

Arahide Soia

REPARTIŢIA NUTRIMENTELOR PE MESE Glucide cu index glicemic mic

Glucide cu index glicemic mare

Mic dejun

Da

Prânz

Cina

Lipide

Proteine

Moderat

Moderat (colesterol alimentar)

Da

Da

Moderat (după o masă bogată în fibre)

Cantitate redusă

Da

Moderat

Nu

Da (acizi graşi polinesaturaţi)

Da

Chevallier L, 2003

REGULI ÎN ALCĂTUIREA UNEI DIETE

• Dieta prescrisă nu trebuie să fie nocivă: - să aducă nutrimentele plastice şi energetice în cantităţi adecvate; - valoare nutriţională bună.

• Modificări prudente ale obiceiurilor alimentare: - obiceiuri determinate prin interogatoriul alimentar; - evitarea producerii frustraţiilor inutile.

• Rezultate controlate periodic.

PRESCRIPŢII DIETETICE POSIBILE • Prescripţia pozitivă a tuturor alimentelor indispensabile şi echivalenţele lor - lasă subiectului posibilitatea de a le adapta la gusturile şi obiceiurile sale

• Prescrierea în întregime a unui regim personalizat - porneşte de la prescripţiile medicale - ţine cont de datele şi preferinţele pacientului - necesită o perioadă lungă de timp şi programe computerizate

TRATAMENTUL DIETETIC ÎN DIABETUL ZAHARAT • Respectarea etapelor alcătuirii unei diete • Atenţie distribuirea caloriilor pe cele 3 principii energetice şi pe mese • Suplimentarea cu vitamine şi minerale este necesară doar la - pacienţii ce urmează un regim hipocaloric perioade lungi de timp - în condiţiile creşterii necesarului energetic (sarcină, lactaţie, afecţiuni intercurente) Cântarul – instrument indispensabil persoanei cu DZ!

ETAPELE ALCĂTUIRII UNEI DIETE • Precizarea caracteristicilor generale ale dietei • Calculul aportului caloric • Distribuţia caloriilor pe cele trei principii energetice şi a macronutrienţilor în grame. • Alegerea alimentelor • Distribuţia principiilor energetice pe numărul de mese • Pregătirea corectă a alimentelor (reguli de gastrotehnie) INDIVIDUALIZAREA DIETEI!

TRATAMENTUL DIETETIC ÎN DIABETUL ZAHARAT TIP 2 Monitorizează glicemia şi ± medicaţie

Schimbă stilul de viaţă

Restrânge caloriile pentru normalizarea greutăţii

Controlul glicemic Creşte preocuparea de selecţie a alimentelor

Creşte activitatea fizică Modifică cant. de grăsimi ingerată

Respectă orarul meselor

Valori ţintă – DZ tip 2 (IDF) Risc redus

Risc arterial

Risc microvascular

HbA1c (%)

≤ 6,5

>6,5

> 7,5

Glicemia à jeun/preprandial mmol/l mg/dl

≤ 6,0 < 110

> 6,0 ≥ 110

≥ 7,0 > 125

≤ 5,5 < 100

> 5,5 ≥ 100

>6 ≥ 110

< 7,5 ≥ 135

> 7,5 ≥ 135

> 9,0 > 160

Automonitorizare à jeun/preprandial mmol/l mg/dl postprandial mmol/l mg/dl

IDF Guidelines. Diabet Med 1999;16:716-30

TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Aportul alimentar de glucide

Insulinorezistenţă

Disfuncţie α-celulară (↑secreţia de glucagon)

Inhibitori de α-Glucozidază

TZD

?

Metformin

Insulinodeficienţă

Declin cronic β-celular

Sulfonilureice

?

Meglitinide

Hiperglicemie → progresia bolii •

După DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40

New Drug Targets for Type 2 Diabetes

Nature 414, 821 - 827 (2001)

DIABETUL ZAHARAT TIP 2 – OPŢIUNI TERAPEUTICE disfuncţie β-

insulinorezistenţa celulară Metformin TZDs

Sulfoniluree Meglitinide

Hiperglicemie inhibitori de α glucozidază

insulinoterapie TZD?

Digestia şi absorbţia HC

reducerea masei β-celulare

tratamentul obezităţii şi al dislipidemiei

CARACTERISTICI DEZIRABILE ALE MEDICAŢIEI ANTIHIPERGLICEMICE ORALE • Control glicemic durabil • Fără risc de hipoglicemie • Acţiuni benefice asupra metabolismului lipidic • Tolerabilitate bună şi profil de siguranţă • Regim simplu de dozare • Util la un număr mare de pacienţi cu DZ 2 • Reducerea morbidităţii/mortalităţii cardiovasculare şi microvasculare

Terapia în DZ tip 2 Tratament nefarmacologic

ADO monoterapie

Decompensare metabolică acută

ADO combinaţii

Insulină la culcare +/- ADO

Insulinoterapie

INSULINOREZISTENTA SI INSULINODEFICIENTA IN DZ 2

In

su

Insulin β-cell Type 2 ia Resistance DiabetesDysfunction em a lin

yc l g

Ac

tio

n

r e yp β-cell Failure H

Insulin Concentration

Insulin Resistance Euglycaemia Normal

IGT ± obesity Diagnosis of Progression of type 2 diabetes type 2 diabetes

DeFronzo R et al. Diabetes Care 1992;15:318

Type-2 Diabetes - A Question of Balance Non-Diabetic State

PERIPHERAL INSULIN

ß-CELL MASS

RESISTANCE

& FUNCTION

Diabetic State S MAS L L E ß-C TION C N U &F N SULI N I L A HER P I R E PE TANC S I S RE Chris Rhodes Ph.D. PNRI, Seattle, WA.

Ce este exact ? “disfunctia βcelulara” sau

Disfunctia progresiva a celulei β

Reducerea masei β celulare sau

ambele

DZ TIP 2 – AFECŢIUNE PROGRESIVĂ În evoluţie, majoritatea persoanelor cu diabet vor necesita insulină pentru obţinerea controlului glicemic optim!

SuIfonilureele – mod de acţiune pancreatic

Sulfonilure e Canale KATP închise

glucoză

K+ Ca2+

Depolarizare

Secreţie de insulină Influx de Ca2+  Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919

Caracteristicile principalelor SU utilizate în diabetul zaharat de tip 2 Compusul şi anul introducerii pe piaţă

T½ (ore)

Durata de acţiune (ore)

Doza zilnică (mg)

Metaboliţi

Excreţia

Generaţia întâi •Tolbutamid – 1956 •Clorpropamid - 1957

7 36-48

6-10 24-72

500-2000 100-500

Inactivi Activi sau nemodificat

Renală Renală

Generaţia a doua •Gliclazid – 1972

8

6-12

80-320

Inactivi

•Glipizid – 1971 •Glipizid GITS

2-4

2.5-5 5-20

Inactivi Inactivi

•Gliquidona

1.3-1.5

16-24 Nivel const. după câteva zile 5-8

Renal 75% Bilă 25% Renal 80% Bilă 20%

15-120

Inactivi

•Glibenclamid – 1969

15-20

20-24

2.5-20

•Glibenclamid micronizat

1.5-3.3

20-24

2.5-15

Inactivi sau slab activi Inactivi sau slab activi

Generaţia a treia •Glimepirid – 1995

7

12-24

2-8

2 metaboliţi – unul activ

Renal 5% Bilă 95% Renal 50% Bilă 50%

Renal 60% Bilă 40%

Sulfamida hipoglicemiantă

Alte denumiri T 1/2 Durata comerciale (ore) de acţiune Sulfonilureice din generaţia I Tolbutamid Orinaze 7 6-10 Clorpropamid Diabinese 35 24-72 Sulfonilureice din generaţia II Glibenclamid Maninil, Daonil Glibenclamid Euglucon 5 12-16 micronizat

Maninil 1,75; 3,5

Glipizid

Minidiab Glucotrol

Glipizid GITS

Gliclazida Gliclazid MR

Gliquidona Glimepirida*

6

12-14

500-3000 100-500

100 90-95

+++ ++++

2,5-15

50

++++

70

+

60-70

+

5 80

+ +

5-40 2,5 - 20

10

6-12

Diaprel MR 30

Glurenorm Amaryl

Eliminar Risc e urinară hipo (%)

1,75 – 10,5

Glucotrol XL

Diamicron Diaprel, Predian

Doza zilnică (mg)

40-320 30 - 120

2 7

5-7 10-12

15-90 3-6

* Considerată de unii autori prima sulfamidă hipoglicemiantă de generaţia a treia dat fiind existenţa unor efecte periferice (scădere glicemică cu minimă creştere a insulinemiei).

MECANISMELE ACŢIUNII ANTIHIPERGLICEMICE A METFORMINULUI • Scăderea producţiei hepatice de glucoză prin diminuarea glicogenolizei şi a gluconeogenezei • Stimularea captării musculare a glucozei mediată de insulină • Creşterea utilizării splanhnice a glucozei • Scăderea absorbţiei intestinale a glucozei Inhibiţia lipolizei şi scăderea nivelelor de acizi graşi liberi, urmată de ameliorarea ciclului Randle • Mecanismele celulare ar fi :  Creşterea legării insulinei de receptori  Stimularea activităţii tirozin-kinazei a receptorilor insulinici  Amplificarea transportului celular al glucozei prin activarea transportului GLUT-4  Creşterea activităţii glicogen sintetazei

CONTRAINDICAŢIILE METFORMINULUI ÎN TERAPIA PERSOANELOR CU DIABET ZAHARAT TIP 2 • Insuficienţă renală: creatinina serică ≥ 1.4 mg/dl la femei sau ≥ 1.5 mg/dl la bărbaţi • Insuficienţă cardiacă congestivă care necesită farmacoterapie • Hepatopatii cronice cu transaminaze ce depăşesc de 3 ori valoarea superioară a normalului • Bolnavii peste 80 ani dacă clearance-ul scade sub 70 ml/min • Sarcina şi lactaţia • Diabetul zaharat tip 1 • Persoanele dependente de alcool sau cu consum excesiv de alcool • Traumatisme severe, infecţii sistemice, şoc • Deficit de vitamina B12

TIAZOLIDINDIONELE • Activatori ai PPARγ • Cresc insulinosensibilitatea la nivel adipocitar şi hepatic • Efecte pe metabolismul glucidic şi lipidic • Efecte asupra adipogenezei şi homeostaziei energetice • Implicare în inflamaţie şi aterotromboză

TZD + PPARγ in celula adipoasa •Stocaj mai eficient a AGL in adipocite • ↓ nivelul circulator al AGL

imbunatatesc metabolismul glucidic in ficat si muschi

• protectie β-celulara de efectele toxice ale AGL • reduce “suprasarcina”pe pancreas

• Reduction in insulin resistance

• Improvement in β-cell function (delay disease progression)

Success of controlling type 2 diabetes

Beneficiile fiziologice ale agonistilor PPARγ

PPARγ agonist

stocare mai eficienta a AGL

Mai putini AGL in

Pancreas •imbunatateste functia β-cel

Muschi

Ficat

• imbunatateste actiunea insulinei • creste captarea glucozei

descreste productia de glucoza

DEFINITION OF INCRETINS

“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”

In cret in ●

Intestine

Secretion

●

Insulin

Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.

Actions of GLP-1 Glucose

L cell

Enterocyte

Hypothalamu s: ↓ Appetite

GLP-1

Pancreas: ↑ Insulin ↓ Glucagon

Stomach: ↓ Motility

Inhibitorii DPP-4 Aport alimentar Eliberare de GLP-1

GLP-1 biologic activ DP P4

Inhibitor DPP-4

GLP-1 inactiv

Rothenberg P et al. Diabetes 2000;49(suppl 1):A39.

GLP-1 therapy: Mimicking physiology

Source: Kieffer & Habener (1999): Endocrine Reviews 20: 876-913

PHARMACOLOGIC AGENTS Drug Class, Research Name DPP-IV Inhibitors LAF237 MK-0431 BMS477118 GLP-1 Receptor Agonists Mimetics Exendin-4 Analogues NN2211 CJC-1131 ZP10 Albugon

Generic Name

Manufacturer

Status

Vildagliptin Sitagliptin Saxagliptin

Novartis Merck BMS

Phase 3 Phase 3 Phase 3

Exenatide

Amylin/Lilly

FDA-approved

Liraglutide Not determined Not determined Not determined

Novo Nordisk ConjuChem Sanofi-Aventis Human Genome Sciences

Phase 2 Phase 2 Phase 2 Phase 2

Lineage relationships during pancreatic development Duodenum

Glucagon

Insulin

Endocrine precursors

? Endodermal precursor Pancreatic precursor

Liver

Ductal

Exocrine precursor Exocrine

Time Jensen and Jensen, 2002.

SOURCES OF Β-CELLS FOR TRANSPLANTATION

Ackermann AM, Gannon M. J. Molec. Endocrin. 2007;38:193-206.

AVANTAJELE SI DEZAVANTAJELE ADO Clasa Sulfonilureice

Meglitinide

Biguanide

Avantaje Cresc secretia de insulina (diabetic normo sau subponderal) Pret scazut Cresc secretia de insulina (diabetic normo sau subponderal) Scad glicemia postprandiala Mai putine hipoglicemii decit sulfonilureicele Nu determina hipoglicemie in monoterapie Nu determina crestere in greutate Efect potential benefic asupra profilului lipidic Amelioreaza utilizarea insulinei (la obezi)

Dezavantaje Hipoglicemie Crestere in greutate Necesita doze zilnice multiple Scumpe

Efecte secundare gastro-intestinale Contraindicate in afectiuni frecvente la virstnici: insuficienta renala, insuficienta cardiaca

AVANTAJELE SI DEZAVANTAJELE ADO (continuare) Clasa Avantaje Inhibitori de Nu determina hipoglicemie in alfa-glucozidaza monoterapie Nu determina crestere in greutate Absorbtie sistemica redusa Scad glicemia postprandiala

Tiazolidindione Amelioreaza utilizarea insulinei (la obezi) Efect pozitiv asupra trigliceridelor si HDL u determina hipoglicemie in monoterapie

Dezavantaje Efecte secundare gastrointestinale Necesita multiple doze zilnice Determina o scadere mai mica a HbA1c decit alte clase de medicamente Crestere in greutate Crestere a LDL Necesita o monitorizare frecventa a functiei hepatice Scumpe

INDICATIILE INSULINOTERAPIEI in DZ2 Insulinoterapie definitiva • DZ tip 1(LADA) • DZ tip 2 la care medicatia orala in asociere si la doze suficiente nu induce controlul glicemic propus • Complicatii cronice evolutive • Insuficienta hepatica • Insuficienta renala Insulinoterapie temporara • Afectiuni acute: IMA, infectii cu diferite localizari • Interventii chirurgicale (pre-, intra- si postoperator) • Sarcina • Coma hiperglicemica hiperosmolara

Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004

Idealized insulin effect provided by flexible multiple-dose regimens

Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004

Idealized insulin effect provided by flexible multiple-dose regimens

Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004

Idealized insulin effect provided by split-mixed insulin regimens

Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004

Idealized basal insulin effect provided by a bedtime injection

Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004

În 2006, ADA şi EASD au elaborat primul Consens Internaţional privind managementul hiperglicemiei.

ŢINTELE HBA1C PENTRU CONTROLUL GLICEMIC Normal

HbA1c < 6%

Controlat Europa ≤ 6.5% USA ≤ 7%

Necontrolat Europa > 6.5% USA > 7%

• Nivelele HbA1c ar trebui să fie cât mai aproape posibil de cele normale – Nivelul ţintă minimal: < 7% • Nivelele-ţintă ale HbA1c sunt <6.5% în Europa şi < 7% în USA1,2 1. International Diabetes Federation. Diabet Med 1999;16:716–30 2. American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28(Suppl 1):S4–36

NIVELELE HBA1c LA CARE SE INIŢIAZĂ ORI SE MODIFICĂ TRATAMENTUL Normal

< 6%

Controlat

<7.0%

Necontrolat

≥ 7%

Se iniţiază ori modifică tratamentul la nivele HbA1c ≥ 7%

Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21

ALEGEREA AGENTULUI TERAPEUTIC Normal

HbA1c < 6%

Diabet necontrolat

< 7.5%

> 8.5%

SE ADAUGĂ UN AGENT cu potenţial mai redus de scădere a glicemiei ori cu debut mai lent al acţiunii

SE ADAUGĂ UN AGENT cu efect mai puternic de scădere a glicemiei sau se iniţiază terapia combinată

Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21

2006: MANAGEMENT ACTIV ŞI INTRODUCEREA PRECOCE A INSULINEI BAZALE HbA1c ≥ 7%

OSV+MET MET + SU

MET+ Insulina Bazala

MET + TZD

MET + Insulina

MET + SU +

MET + SU

MET + TZD +

Intensificat

Insulina Bazala

+ TZD

Insulina Bazala

HbA1c ≥ 7%

HbA1c ≥ 7%

Insulina Intensificat + MET + TZD

Modificat dupa Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21

3 TREPTE PENTRU MENŢINEREA CONTROLULUI Percepţia urgenţei de a trata mai eficient şi mai repede TREAPTA 1 terapia iniţială

TREAPTA 2 după 2–3 luni se adaugă al doilea agent

TREAPTA 3 după 2–3 luni se ajustează tratam.

Insulina este cea mai eficace

• Optimizare stil viata (HbA1c ↓1–2%) • Metformin (HbA1c ↓1.5%)

HbA1c ≥ 7%

• Insulina bazala (HbA1c ↓1.5–2.5%) • Sulfonilureice (HbA1c ↓1.5%)

HbA1c ≥ 7%

• Tiazolidindione (HbA1c ↓0.5–1.4%)

• Se incepe ( intensifica) insulino terapia • Se adauga al treilea agent oral daca este cost-eficient

DZ tip 2 este o boală progresivă Adăugarea medicaţiei este regula pentru a menţine ţintele terapeutice

Adaptat dupa Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21

ABCs of coronary prevention A

Aspirin ACE inhibition A1C control

B

Beta-blockade Blood pressure control

C

Cholesterol management

D

Diet Don’t smoke

E

Exercise Adapted from Cohen JD. Lancet. 2001;357:972-3.

URGENŢELE HIPERGLICEMICE ÎN DIABETUL ZAHARAT • •

CETOACIDOZA DIABETICĂ STAREA HIPERGLICEMICĂ HIPEROSMOLARĂ

-

elemente comune: - insulinodeficienţa - hiperglicemia → deshidratare cetoacidoza diabetică - insulinodeficienţă absolută + ↑ hormonilor de stres - cetoză, acidoză starea hiperglicemică hiperosmolară - insulinodeficienţă relativă - hiperosmolaritate - fără cetoză, fără acidoză

-

FORMULE NECESARE • Osmolaritatea plasmatică: 2[Na+ (mEq/l) + K+ (mEq/l)] + glicemia (mmol/l) + ureea (mmol/l) • Gaura anionică: (Na+ + K+) – (Cl- + HCO3- ) = 16

CETOACIDOZA DIABETICĂ Cauze: Insulinodeficienţa absolută - întreruperea insulinoterapiei - cetoacidoză inaugurală (20%)

Insulinodeficienţa relativă - afecţiuni intercurente/coexistente: infecţioase (pneumonii, infecţii urinare, sepsis) accidente vasculare cerebral infarctul miocardic acut pancreatita acută embolia pulmonară ocluzia intestinală, tromboza a. mezenterice gangrena diabetică - endocrinopatii: tireotoxicoza, sindromul Cushing, acromegalia - iatrogen (corticoizi, simpatomimetice) - sarcină, stres

TRIADA CETOACIDOZEI DIABETICE Acidoză metabolică

Hiperglicemie

• acidoza lactică • acidoza uremică • acidoza hipercloremică • acidoza drog-indusă

• diabet zaharat • HHS • STG • hiperglicemia de stres

Cetoacidoza diabetică

Cetoză • cetoza alcoolică • cetoza de foame Kitabchi AE şi colab, 2001

CETOACIDOZA DIABETICĂ Mecanisme implicate în geneza comei ceto-acidozice Insuficienţă absolută sau relativă de insulină

Lipoliză

Proteoliză

Hiperproducţie de corpi cetonici

Accelerarea glicogenolizei şi neoglucogenozei Eliberarea de alanină şi alţi aminoacizi

Acidoză metabolică

Hiperglicemie şi glicozurie Pierdere de apă, K+ PO-4, baze tampon

Creşterea ureei Poliurie osmotică

Deshidratare

COMĂ

Colaps

Aritmie

Hiperosmolaritate

Sete

Polidispsie

CETOACIDOZA DIABETICĂ CETOACIDOZA DIABETICĂ Moderată Glicemia (mg/dl) pH arterial RA (mEq/l) cc urinari cc serici Osmolalitatea serică Gaura anionică Starea de conştienţă Deficite hidric Na+ ClK+ PO4

> 250 mg/dl 7,25 - 7,30 15 – 20 + + variabilă > 14 vigil

Avansată (precomă) > 250 mg/dl 7,00 - 7,24 10 - 15 + + variabilă > 14 vigil/astenic

Severă (comă) > 250 mg/dl < 7,00 < 10 + + variabilă > 14 obnubilat/rar comă

10% din greutate = 6 – 8 litri 7-10 mEq/kg = 350 – 700 mEq/l 3-5 mEq/kg = 200 – 700 mEq/l 3-5 mEq/kg = 210 – 770 mEq/l 5-7 mEq/kg = 350 – 500 mEq/l

CETOACIDOZA DIABETICĂ ESTE O URGENŢĂ MAJORĂ! Cetoacidoza diabetică poate ucide dar moartea poate fi prevenită prin: • Diagnostic precoce • Monitorizare • Aplicarea ghidurilor terapeutice

TRATAMENTUL URGENŢELOR HIPERGLICEMICE HIDRATARE INSULINĂ POTASIU GLUCOZĂ (GIK) Terapie adiţională (antibioterapie, O2, etc) Bicarbonat Fosfat

Kahn CR, 2000

TERAPIA DE REHIDRATARE LA PACIENŢII CU CETOACIDOZĂ DIABETICĂ • SF în primele 4 ore • SG la glicemie ≤ 250 mg/dl Ora Prima ½h – 1h A 2-a oră A 3-a oră A 4-a oră A 5-a oră Total primele 5 ore Orele 6-12

Volum 1litru 1l 500 ml - 1l 500 ml – 1l 500 ml – 1l 3,5 – 5l 250 – 500 ml/h Joslin‘s Diabetes Mellitus, 2005

TERAPIA CU INSULINĂ • Iniţial 6-10 U insulină rapidă iv (sau 0,1 U/kg) • Se evaluează glicemia la fiecare oră • Scăderea glicemiei cu 10% din valoarea iniţială (70 mg/oră) • Lipsă de răspuns – mărire doza de insulină • Scădere prea bruscă – 0,05U/kg/oră

TERAPIA CU POTASIU • • • • •

Se monitorizează la 1-2 ore K+ < 3,5 mmol/l – se administrează 40mmol/h (diureza prezentă) K+ = 3,5-4,5 mmol/l – se administrează 20 mmol/h K+ = 4,5-5,5 mmol/l – se administrează 10 mmol/h K+ > 5,5 mmol/l – se întrerupe administrarea K+

ALTE TERAPII • bicarbonatul - cu prudenţă - la pH < 6,9 – 7 • Glicemia < 250 mg/dl – soluţie GIK • la pacienţii cu hiperosmolaritate: soluţii hipoosmolare, heparină • TA < 100 mmHg după 2 ore de perfuzie – soluţii coloidale • Sonda gastrică, sondă urinară

TRATAMENTUL CETOACIDOZEI - complicaţii şi efecte adverse • Hipoglicemia (glicemie ≤ 50 mg/dl) – monitorizare glicemie, doze mici de insulină, soluţii GIK;

• Hipokalemia (K+ ≤ 3 mEq/l) – monitorizare ecg, laborator din oră în oră;

• Alcaloza metabolică ;acidoza paradoxala a lcr– utilizare prudentă a bicarbonatului;

• Insuficienţa cardiacă congestivă – monitorizare fluide, diureză, dispnee, raluri pulmonare, măsurare PVC;

• Recurenţe de cetoacidoză – insuficienţa tratamentului insulinic; • Edem cerebral – evitat prin insulinoterapie în doze mici, prudenţă în adm. bicarbonatului şi a sol. hipotone;

• Alte complicaţii – AVC, IMA, nefropatie acută tubulointerstiţială, colaps, tromboembolii, aspiraţia de conţinut digestiv, sindrom de detresă respir., infecţii.