Clases De Metabolismo De Drogas 2008 Amparo

ME TA BO LISMO DE FÁRMACO S Dra. Am paro Sosa S. 06/ 10/ 07

Sitio de Acción “receptores” ligado libre

Depósitos Tisulares ligado libre

Circulación General Absorción

fármaco libre fármaco ligado

metabolitos

Biotransformación

Excreción

Metabol ismo Bi otra nsformaci ón

Transformaciones bioquímicas que sufren las sustancias, tanto endógenas como exógenas (Xenobióticos) que pueden hacerlas más activas, menos activas o inactivas con relación a la droga madre. Se alteran, eliminan o crean nuevos grupos, rompen enlaces esteres o amidas. Se forman así los metabolitos, con la ayuda de una diversidad de enzimas. El fin ultimo de este proceso es la eliminación del fármaco, después de haber sido este, transformado en una molécula hidrosoluble.

Lipófilicas

hidro fìlic as

Objetivo del metabolismo: transformar al fármaco en molécula más hidrosoluble para que se elimine por la orina o la bilis.

-

Generalidades - Metabolismo  Las moléculas de los fármacos son procesadas por enzimas desarrolladas

para enfrentar los compuesto naturales

 La variación individual es determinada genéticamente  Pueden involucrarse varias rutas metabólicas  Las acciones de los fármacos pueden aumentar o disminuir o no sufrir

cambios

 Puede que no termine la acción de los fármacos  Puede tener lugar en cualquier sitio del organismo PERO el hígado es el

sitio primario

No es constante – puede variar por otros fármacos ⇒

interacciones farmacológicas

Metabolismo - Biotransformación Absorción

Fármaco o Pro-droga

Lipófilicas

Metabolismo Fase I Fase II

Metabolito inactivo

Conjugación

Metabolito activo

Metabolismo

Eliminación, acciones terapéuticas o tóxicas

Hidrofìlicas

Sitios de Biotransformación  Hígado Barbitúricos  Riñón – AINES – Diuréticos

Pulmón Intestino otros

Metabolismo de fármacos Órganos

Hígado, Tracto G.I. Pulmón, piel Riñón Sangre otros

Fármaco liposoluble

Fármaco hidrosoluble Riñón

Metabolitos (productos):

• Inactivos • Diferente actividad o toxicidad Inactivo (Pro- droga)

activo

BILIS

Resulta dos del Metabolis mo de f ár macos  

Metabolitos

 

  

Inactivos Menor actividad Mayor actividad Aparece actividad (Pro-drogas) Aparece toxicidad Detoxifica Carcinógenos

Fac tor es que afect an la di st ribu ció n tamb ié n a fe ctan el me tab ol ismo  - Propiedades fisicoquímicas del fármaco  - Fijación de proteínas  - Perfusión tisular  - Presencia de otros fármacos  - Fisiológicos: Senescencia, Embarazo  - Patológicos: Obesidad, Desnutrición, Shock,

Hipoxemia aguda, Enfermedad renal, CV, Hipertiroidismo

Factores que modifican el metabolismo .-

(Patologias hepáticas, otras)

(Interacciones Farmacológicas)

Metabolismo de las drogas: 1er paso (eliminación presistémica)

Metabolismo de las drogas: 1er paso (eliminacion presistémica) El hígado EXTRAE (en algunos casos) y metaboliza algunos fármacos que no pasan a la circulación sistémica  Fármacos con ALTA extracción

hepática están MENOS disponibles a C.S. y tienen Cl sistémico ALTO

 Fármacos con baja extracción

fármacos Se deben dar dosis mucho mas elevadas  Es impredecible su concentrac.,

cuando son administradas VO  Alta variación individual

tienen Cl sistémico BAJO

 Solo una pequeña parte de lo

absorbido pasa C.S.

 Estómago y rectal profunda

 40-80mg VO = 1-2mg IV

propranolol

FÀRMACOS CON METABOLITOS ACTIVOS

Algunas drogas con metabolitos activos o tóxicos

TÓXICOS PRODROGAS

Metabolismo de las drogas: toxicidad

Metabolismo de las drogas: toxicidad

Paracetamol o acetaminofen

Quinonas

CICLO ENTEROHEPÁTICO Fármaco

Hígado Formación de Bilis

Bilis ducto Hidrólisis por la β-glucuronidasa

Vesícula biliar

Biotransformación; Producción de glucurónidos

Circulación Portal Intestino

Metabolismo de Fármacos. Excreciónbiliar y circulación enterohepática Fármaco s Metabolito s

VESICUL A BILIAR

CIRCULACION ENTEROHEPATIC A REABSORCION

Excreción heces

Activos o’ no. Conjugados o’ no

INTESTIN O Enzimas y bacterias

Excreción biliar y circulación enterohepática en el Metabolismo FX  Reservorio

 Morfina

 Recirculación

 Etinilestradiol

 20% del fármaco

 Rifampicina

 Aumenta tiempo

 Vecuronium  Conjugados X

glucuroni.

Reacciones o Fases Enzimáticas  Oxidación

Hígado Citocromo p450

 Reducción Hígado

 Conjugación Hígado

 Hidrólisis Plasma

Fases del Metabolismo de las drogas

Metabolismo de fármacos Fase I Oxidación  microsomal  citosol

Reducción Hidrólisis

Fase II Producto de fase I

Droga intacta

Conjugación con: con Ácido glucurónico Ácido sulfúrico Ácido acético Glutation

XE NOBIO TIC ME TABO LIZ IN G E NZ YME S EN ZY MES

REA CTI ON S

Phase 1 "oxygenases“

 

Cytochrome P450s (P450 or CYP)

C and O oxidation, dealkylation, others

Flavin-containing monooxygenases (FMO)

N, S, and P oxidation

Epoxide hydrolases (mEH, sEH)

Hydrolysis of epoxides

Phase 2 "transferases" Sulfotransferases (SULT)

Addition of sulfate

UDP-glucuronosyltransferases (UGT)

Addition of glucuronic acid

Glutathione-S-transferases (GST)

Addition of glutathione

N-acetyltransferases (NAT)

Addition of acetyl group

Methyltransferases (MT)

Addition of methyl group

Other enzymes Alcohol dehydrogenases

Reduction of alcohols

Aldehyde dehydrogenases

Reduction of aldehydes

Reacciones FASE I del metabolismo de fármacos Ejemplos

Reacción FASE I I.- Reacciones oxidativas N-Desaquilación

RNHCH3

RNH2 + CH2O

O-Desaquilación Hidroxilación alifática

ROCH3

ROH + CH2O OH

Hidroxilación aromática

RCH2CH3 R

RCHCH3

R

RNH2 R1 NH R2 R1 S R2

S-Oxidación

OH Desaminación

RCHCH3 NH2

R C CH3 NH2

Codeína, indometacina, dextrometorfan Tolbutamida, ibuprofeno, pentobarbital, meprobamato, ciclosporina, midazolan Fenilhidantoina, fenobarbital, propanolol fenilbutazona, etinilestradiol, anfetamina, warfarina

O N-Oxidación

R

Imipramina, diazepan, codeína, eritromicina morfina, tamoxifeno, teofilina, cafeína

RNHOH R1 N OH R2 R1 S O R2

OH Clorfeniramina, dapsona, meperidina Qunidina, acetaminofén Cimetidina, clorpromazina, tioridazina, omeprazol

O R C CH3 + NH2

Diazepan, anfetamina

Reacciones FASE I del metabolismo de fármacos Reacción

Ejemplos

II.- Reacciones de hidrólisis

FASE I

O R1COR2 O R1CNR2

R1COOH + R2OH R1COOH + R2NH2

Oxidaciones extramicrosomales microsomales •Alcohol dehidrogenasa (too CYP2E1) •Aldehido dehidrogenasa •Oxidacion de purinas •Monoamino-oxidasas (MAO)

Procaína, aspirina, clofibrato, meperidin enalapril, cocaína

Lidocaina, procainamida, indometacina

OTRAS Extra•R. Reduccion: warfarinaOH (CYP2A6) •R Hidroliticas: enlaces ESTER y AMIDA

Metabolismo de fármacos  FASE I

 FASE II

OXIDACIÓN-REDUCCION-HIDRÓLISIS

CONJUGACIÓN 

Enzimas CYP450: de hidrogenación, hidroxilación, epoxidación, oxigenación, dealquilación---------MICROSOMA

TRANSFERASAS

Flavin mono-oxigenasa, Alcohol dehidrogenasa – CITOSOL Aldehido dehidrogenasa

Glucuronidacion: UDP-glucuronilTransferasa Acilacion- acetil CoA Metilacion-S-adenosi metionina

M A O --------------- MITOCONDRIA

Sulfoconjugacion AA conjugacion (glutation, glicina,ornitina)

Diamino oxidasa , Xantino oxidasa

Citosol, microsoma

Esterasas, Amidasas-----PLASMA

Hígado, riñón, apto. digestivo

Reacciones de FASE II: CONJUGACIONES - OH, -SH, -COOH, -CONH con ácido glucurónico para dar glucurónidos - OH con sulfato para dar sulfatos - NH2, -CONH2, aminoácidos, sulfonamidas con acetil para dar derivados acetilados - halo, -nitrate, epóxido, sulfato con glutatión para dar conjugados con glutatión

Reacciones de conjugación FASE II •CONJUGACIÓN  TRANSFERASAS •Glucuronidación: UDPglucuronil-Transferasa

• Glucuronidación: UDPglucuronil-Transferasa +

•Acilacion- acetil CoA

• Compuesto alta energía: Ac G.UDP

•Metilación-S-adenosi metionina •Sulfoconjugación •AA conjugación (glutation, glicina, ornitina)

• Donado a átomo rico en electrones: N, O, S

Metabolismo de las drogas

Metabolismo del Diazepam

Metabolismo de fármacos

Metabolismo de las drogas: Las dos fases (ASPIRINA)

TPMT*

Enzimas del Metabolismo fármacos

Fase I

CYP1B1 CYP2A6* CYP2B6

OTRAS GST*

ST

Fase II

CYP1A1/2 OTRAS

ESTERASAS

CYP2C8/9*

HIDROLASA DE EPÓXIDO

DPYD*

CYP2C19*

CYP2D6*

CYP2ET

NAT*

CYP3A4/5

UGT*

Metabolismo de fármacos

Homogeneizado de tejido

Sobrenadante

Precipitado (desechos celulares)

9000- 12000 g x 30’

Sobrenadante

Precipitado

105000g x 60’

Sobrenadante (F. Soluble citosol)

Precipitado (F. Microsomal)

R.E.L.

R.E.R.

(F. Mitocondrias) Cent. Gradiente Densidad

Esquema de Metabolismo

PREGUNTAS , COMENTARIOS

SISTEMA ENZIMÁTICO DE OXIDACIÓN MIXTA

Oxidasas de Función Mixta dependientes del Citocromo P450 FÁRMACO

METABOLITO =FÁRMACO+O

O2 Microsoma NADPH H+

NADP+ AGUA

Metabolismo de las drogas: Oxidacion

Metabolismo de las drogas: Oxidacion

Metabolismo de las drogas: Oxidacion CYP1A2

2C9

2C19

CYP2D6

CYP2E1 CYP3A4

Metabolismo de las drogas: toxicidad paraceta mol

Mecanismo de acción del citocromo P450 . Hidroxilación de una droga liposoluble por acción del citocromo P450. El producto R ¾ OH aumenta la solubilidad en agua, facilitando su excreción.

INTERACCIONES METABÓLICAS Inductores e inhibidores enzimáticos. farmacocinéticas (metabólicas) pueden medicamentos que son metabolizados por enzimático.

Las interacciones darse entre los el mismo sistema

Inductores enzimáticos: aceleran el metabolismo de medicamentos que se administran simultáneamente y reducen su eficacia . Ej de medicamentos inductores enz.: rifampicina, rifabutina, efarivenz, neviparina, la mayoria de antiepilépticos (fenobarbital, carbamacepina, fenitoína) y el producto natural, hierba de San Juan . Inhibidores enzimáticos: éstos frenan el metabolismo de otros medicamentos que se administren simultáneamente, ocasionan el que se acumulen en sangre y aumentan el riesgo de efectos adversos asociados a la dosis. Ej.: ritonavir (medicamento anti HIV ,inhibidor de la proteasa), la mayoría de los macrólidos (eritromicina), antifúngicos que contengan azoles (ketoconazol), cimetidina, diltiazem y verapamilo.

Consecuencias derivadas de las interacciones farmacológicas RIESGO DE INTOXICACIONES: por asociación con fármacos que son metabolizados por el CYP3A4 en los que se produce por antagonismo competitivo, un descenso en su aclaramiento. Ej. benzodiazepinas, estatinas, antihistamínicos, inmunosupresores, antiasmáticos, opioides, anticonvulsivantes, anticoagulantes, calcioantagonistas. RIESGO DE FRACASOS TERAPÉUTICOS: por asociación con fármacos inductores del CYP3A4 como carbamazepina, fenobarbital, fenitoina y rifampicin

Inhibidores e Inductores de las Enzimas Microsomales INHIBIDORES: Cimetidina Prolongan la acción de los fármacos o inhiben la acción de aquellos biotransformados a agentes activos (pro-drogas)

INDUCTORES: Barbitúricos, carbamazepina Acortan la acción de los fármacos o aumentan los efectos de aquellos biotransformados a agentes activos BLOQUEANTES QUE ACTÚAN SOBRE ENZIMAS NO MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinesterásicos)

Inhibición enzimática Sustrato: Fármaco que sufre metabolismo “lipofílico”

Inhibidor: Agente que interfiere en la capacidad del enzima para metabolizar el sustrato

CYP-450 3A4 2C9 2D6 1A2 Metabolismo

Concentraciones séricas

Metabolitos hidrofílicos rápidamente excretados a través del riñón

Potencial para provocar efectos adversos

Metabolismo de las drogas: Interaccion

Se Desarrolla TOLERANCIA

Metabolismo de fármacos CYP-450 CYPH +COPinkpico absorcion450nm

Complejo octahedral pentahex Superfamilia. Familia  40% AA Subfamilia 55% 74 familias geneticas:CYP1,CYP2,cyp3 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2

Endogenas: esteroides retinoides, eicosanoides, ac. Grasos, hidro peroxidos, Radicales Libres, epoxidos interm

Inhibidores e inductores controlan

Farmacos

inhib Comp:

quinidina Inhib no- Comp: ketoconazol

Regulacion de Expresion transcrpcion Farmacos Hormanas Ambientales

Inductores: fenobarbital, carbamazepina,

fumar, carnes ahumadas, alcohol Inhibidores: Disulfiran,

eritromicina, claritro, cloranfenicol, cimetidina, ketoconazol, Jugo

toronja.

Inducción Metabólica de Fármacos  Etanol  Rifampicina  carbamacepina

Benzopireno 3-metilcolantreno Hidrocarburos aromáticos policiclic Epóxidos daña DNA

Aumentan actividad de: oxidasa microsomal Y conjugacion

Proteina soluble (RECEPTOR)

carcinogénico

Trascripción de CYP1A1

Metabolismo de fármacos: Interacción Farmacológica

Metabolismo de fármacos: Interacción Farmacológica

Inhibición enzimática (↑ Cmax, ↑ Cmin, ↑ AUC, ↓ Cl

3,0

Concentración sérica

2,4

ss2

C max

CMT ss1

C max 1,8

1,2

Inhibidor enzimático 0,6

0,0

1 3

5

7

9

11 13 15 17

19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41

Tiempo (días)

Metabolismo Fármacos: Inhibición

Tolbutamida + sulfafenazol

MEDICAMENTOS METABOLIZADOS POR EL CYP P450 1 A2

CLOZAPINA CICLOBENZAPRINA FLUVOXAMINA HALOPERIDOL IMIPRAMINA MEXILETINA OLANZAPINA TEOFILINA ZOLMITRIPTAN

2 B6

BUPROPION CICLOFOSFAMIDA IFOSFAMIDA

2 C19

AMITRIPTILINA CITALOPRAM CLOMIPRAMINA DIAZEPAM IMIPRAMINA LANSOPRAZOL NELFINAVIR OMEPRAZOL FENITOINA PANTOPRAZOL

2 C9

CELECOXIB DICLOFENAC FLURBIPROFENO IBUPROFENO LOSARTAN NAPROXEN FENITOINA PIROXICAM TOLBUTAMIDA WARFARINA

2 D6

3A

AMITRIPTILINA CARVEDILOL CLOMIPRAMINA CODEINA DESIPRAMINA DEXTROMETORFANO FLUOXETINA METOPROLOL NORTRIPTILINA ONDANDETRON OXICODONA PAROXETINA RISPERIDONA TIMOLOL

ALPRAZOLAM BUSPIRONA BLOQUEANTES CANALES CALCIO CARBAMAZEPINA CICLOSPORINA EFAVIRENZ HALOPERIDOL INHIBIDORES PROTEASA HIV ESTATINAS MIDAZOLAM NEVIRAPINA TACROLIMUS TRIAZOLAM ZOLPIDEN

AMIODARONA CLORFENIRAMINA FLUOXETINA HALOPERIDOL INDINAVIR PAROXETINA RITONAVIR TERBIMAFINA TICLOPIDINA

AMIODARONA DILTIAZEM VERAPAMIL JUGO DE GRAFFEFRUIT INHIBIDORES PROTEASA HIV ITRACONZAZOL KETOCONAZOL ANTIBIOTICOS MACROLIDOS NAFEZODONA

INHIBIDORES

CIMETIDINA CIPROFLOXACINA FLUVOXAMINA LEVOFLOXACINA

TIOTEPA

CIMETIDINA FELBAMATO FLUOXETINA FLUVOXAMINA ISONIAZIDA KETOCONAZOL LANSOPRAZOL OMEPRAZOL TICLOPIDINA

AMIODARONA FLUCONAZOL FLUOXETINA FLUVASTATINA METRONIDAZOL PAROXETINA ZAFIRLUKAST

INDUCTORES

CARBAMAZEPINA COMIDA ASADA A LA PARRILLA RIFAMPICINA TABACO

FENOBARBITAL FENITOINA RIFAMPICINA

CARBAMAZEPINA RIFAMPICINA

FENOBARBITAL RIFAMPICINA

CARBAMAZEPINA EFAVIRENZ NEVIRAPINA RIFAMPICINA RITONAVIR ST. JHON´S WORT

FU TU RO S DE LA MEDI CI NA PER SONALI ZADA TERAPIA FARMACOGENÓMICA Terapia individualizada que entre algunos tópicos considerará, las deficienciencias y/o alteraciones actividades enzimáticas y otros aspectos metabólicos de cada paciente. Ver siguiente lámina

“The Right Dose of The Right Drug for The Right Indication for The Right Patient at The Right Time”