Aula 14 - Hiperprolactinemia

Hiperprolactinemia ULBRA/2007 CURSO DE MEDICINA CLÍNICA MÉDICA III – ENDOCRINOLOGIA Prof. Adriana Fornari e Jocely Vieira da Costa

Prolactina •

Hormônio produzido e secretado pelos lactótrofos da hipófise anterior (também nas células linfóides, na decídua placentária e nas células endometriais)

• Função principal : início da lactação • Controle da secreção: inibitório: hipotálamo → PIF (fatores inibidores da prolactina), principalmente a DOPAMINA, que atua nos receptores D2 dos lactótrofos; estimulatório: hipotálamo → PRF (fatores estimuladores da prolactina): TRH , VIP, PACAP, PHM-27

Controle Controle Hipofisário

Prolactina “small prolactin”: 23 kDa, forma monomérica, única que tem atividade biológica, 80 - 90 % do total circulante “big-prolactin”: 45 kDa, dímero, cerca de 8 - 20% “big-big-prolactin” (macroprolactina): alto peso molecular , 150-170 kDa, cerca de 5% (PRL+IgG)

Hipófise

Hiperprolactinemia  Distúrbio

hormonal mais comum do eixo hipotálamo-hipofisário (P = 0,4 a 17%).

 Pode

decorrer de fatores fisiológicos, farmacológicos ou patológicos.

Causas Fisiológicas Liberação de fatores liberadores da PRL: • Gravidez • Estímulos hormonais • Estresse • Amamentação • Exercícios • Sono • Período neonatal

Causas Farmacológicas  Drogas 

que estimulam a secreção de PRL:

estrógenos, cimetidina, tricíclicos, IRS, diazepam.

 Drogas

que bloqueiam os receptores dopaminérgicos: 

clorpromazina, metoclopramida, sulpiride, domperidona, haloperidol.

 Drogas 

que são depletoras de dopamina:

metildopa, reserpina.

Causas Patológicas 1. Causas Hipofisárias • Produção aumentada de prolactina (tumores mistos produtores de GH/PRL e TSH/PRL); • Pseudoprolactinoma : compressão da haste hipofisária; • Doença de Cushing, síndrome de Nelson; • Metástases; • Síndrome da sela vazia; • Hipofisite; • Prolactinomas: adenomas funcionantes (principal causa depois das drogas).

Causas Patológicas 2. Patologias hipotalâmicas  Produção inadequada de dopamina e/ou compressão de haste;  Tumores : craniofaringiomas, germinomas, cistos, gliomas, hamartomas;  Doenças infiltrativas : sarcoidose, tuberculose, histiocitose X;  Aneurismas;  Radioterapia craniana.

Causas Patológicas 3.Doenças sistêmicas  Insuficiência renal : redução da depuração;  Cirrose hepática: mais comum na cirrose alcóolica. 4. Doenças endócrinas:  Hipotireoidismo primário : ocorre aumento importante e prolongado TRH com aumento da hipófise que pode ser confundido com prolactinoma (40% dos hipo);  Síndrome dos ovários policísticos : o aumento da PRL seria decorrente da elevação não cíclica dos estrogênios;  Doença de Addison.

Causas Patológicas 5. Hiperprolactinemia neurogênica: ativação das vias aferentes neurais e do reflexo neuroendócrino • fisiológico : sucção mamilar ou manipulação das mamas; • patológicos : lesões da parede torácica, mastectomia, herpes zoster, piercing, prótese mamária. 6. Pós-convulsão tipo grande mal. 7. Produção ectópica : muito raro ( teratoma ovariano com tecido hipofisário ectópico, carcinoma de células renais, gonadoblastoma);

Causas Patológicas 8. Artefatos de técnica :  anticorpos heterofílicos;  macroprolactinemia ( big , big-big PRL); 9. Drogas 10. Hiperprolactinemia idiopática

Quadro Clínico Hiperprolactinemia

↓ secreção pulsátil GnRH

Estímulo da lactação

↑ secreção de androgênios adrenais

↓ secreção pulsátil LH e FSH Galactorréia

Hipogonadismo Oligo / amenorréia

Disfunção erétil

Infertilidade

Ginecomastia

↓ libido

Infertilidade

Dispareunia

↓ libido

Osteopenia

Osteopenia

Acne / hirsutismo

Galactorréia Galactorréia: espontânea , intermitente ou apenas à expressão mamilar • na mulher: presente em 30 a 90% dos casos; • no homem: presente em 10 a 20% dos casos (praticamente patognomônico de prolactinoma).

Sintomas Compressivos Podem estar presentes nos casos de macroprolactinoma ou pseudo-prolactinoma 

Cefaléia



Hemianopsia bitemporal



Atrofia do nervo óptico



Paralisia de pares cranianos



Apoplexia

Diagnóstico Valores Normais: Quimioluminescência mulher não grávida : 3 - 26 ng/mL (µg/L) homem : 2 - 13 ng/mL (µg/L)

Imunofluorimetria mulher não grávida : 2,5 – 14,6 ng/mL (µg/L) homem : 2,3- 11,5 ng/mL (µg/L)

Sempre valorizar um resultado anormal?     

Estresse da punção; Falta de repouso; Manipulação mamária; Secreção episódica (pool ?); Artefatos:  Ac heterofílicos;  Efeito “ Hook ”;  Macroprolactinemia.

Anticorpos Heterofílicos

Efeito Gancho (hook effect)  Níveis

falsamente baixos de PRL quando se empregam imunoensaios contendo 2 sítios;  Macroprolactinomas volumosos podem cursar com níveis de PRL < 200 ng/ml pelo efeito gancho;  Pode ocorrer c/ IRMA, quimioluminescência ou enzima-imunoensaios;

Efeito Gancho (hook effect) Concentração extremament e alta de Ag satura ambos os Ac de captura e sinalizadores, impedindo a formação do “sanduíche”.

Efeito Gancho (hook effect)  Pode

ser desmascarado através de uma nova dosagem de PRL após diluição do soro 1:100 (observa-se aumento significativo dos níveis);  Se PRL persistir < 100 ng/ml em paciente com macroadenoma hipofisário, suspeitar de pseudoprolactinoma!

Macroprolactinemia    







Quando suspeitar: ↑ PRL sem sintomas típicos ou sem evidência de tumor hipofisário à RMN; Cromatografia líquida em gel Precipitação em polietinonoglicol (PEG) 250mL de soro + 250mL de uma solução de PEG/ agitação 1 minuto, centrifugação por 5 minutos. A quantidade de prolactina no sobrenadante é medida e a recuperação calculada com base no valor inicial da amostra Recuperações > 65% classificam a amostra como tendo predomínio de formas monoméricas, e recuperações < 30% como predomínio de formas de alto peso molecular, pois o PEG precipita a macroprolactina. Valores intermediários: cromatografia em gel.

Exames de Imagem 

R-X simples de sela túrcica : alterado nos tumores maiores  aumento do volume  destruição das clinóides  duplo contorno do assoalho  calcificação supraselar é sugestivo de craniofaringioma



TC e RMN: permitem visualização de praticamente todos os macroprolactinomas (diâmetro > 10 mm) e de quase todos os microprolactinomas (diâmetro < 10 mm).  

Cuidado: incidentalomas hipofisários (10% pop.) e pseudoprolactinomas! Como evitar? Primeiro afastar outras causas.

Exames de Imagem Macroprolactinoma

Microprolactinoma

Prováveis diagnósticos Sintomas

PRL

Imagem

Diagnóstico

+

100-200

microadenoma

microprolactinoma

+

<100

microadenoma

microprolactinoma

+

>200

macroadenoma

macroprolactinoma

+

<100

macroadenoma

pseudo-prolactinoma

+

100-200

macroadenoma

efeito gancho

+

<100

negativa

drogas/hipotireoidismo

-

<100

negativa

macroprolactinemia

Prolactinoma : quem deve ser tratado ? Microprolactinomas: Macroprolactinomas:

• não tendem a crescer com o tempo;

todos devem ser tratados devido a possibilidade de complicações pela massa tumoral!

• devem ser tratados quando os sintomas forem importantes; • PRL < 40 ng/ml : em 5 anos = 2/3 dos casos houve cura espontânea .

Tratamento da Hiperprolactinemia • Induzida por drogas    

Hipotiroidismo Idiopática Pseudoprolactinomas Prolactinomas 1ª opção 2ª opção 3ª opção

Suspensão da medicação L -tiroxina Agonistas dopaminérgicos Cirurgia Agonistas dopaminérgicos Cirurgia Radioterapia

Agonistas dopaminérgicos ♦ Bromocriptina 



   

 

Atua sobre receptores D2 da dopamina, inibindo síntese e secreção de PRL normaliza PRL em 80-90% dos casos redução do tumor micro : 90% dos casos macro : 55-70% dos casos efeitos colaterais: 40-70% (náuseas, cefaléia, tontura, fadiga) intolerância : 10-15% tumor resistente : 4-18%

Nome comercial: • Parlodel, Bagren comp. 2,5 mg • Parlodel SRO caps. 2,5 e 5,0mg Dose usual: 5,0 mg ÷ em 2 ou 3 tomadas/dia iniciar com 1,25 mg ao deitar com uma leve refeição ( evitar efeitos colaterais )

Agonistas dopaminérgicos ♦ Cabergolina • vantagens : maior tolerabilidade e maior eficácia em normalizar a prolactina • administrada 1 ou 2 vezes por semana

♦ Nome comercial • Dostinex comp. 0,5 mg ♦ Dose usual : 0,25 mg duas vezes na semana (microprl), podendo chegar a 3,5 mg/semana (macroprolactinoma)

Cirurgia e/ou radioterapia ♦Tratamento cirúrgico • apresenta alto índice de recidiva • indicações : → intolerância ou resistência às drogas → invasão do seio esfenoidal pelo tumor (hemorragia, rinoliquorréia) → opção do paciente

♦ Radioterapia

• indicado na recidiva pós – cirúrgica • inconvenientes : → 5 anos para alcançar efeito máximo sobre os níveis de PRL → pode levar ao hipopituitarismo após 2 a 15 anos