13 Hipertensiuna Pulmonara

Hipertensiunea Pulmonara Profesor Miron BOGDAN Clinica de Pneumologie UMF “Carol Davila” Bucuresti

Cuprins

2.

Clasificarea Venetia 2003

3.

Patogenia actualizata in HTP

4.

Implicatii genetice in HTP

5.

Tratament CPC prin BPOC

6.

Prostaciclina in HTP

CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII PULMONARE VENETIA 2003

Hipertensiunea arterială pulmonară Hipertensiunea venoasă pulmonară Hipertensiunea arterială hipoxemică Hipertensiunea arterială asociată cu tromboembolism cronic Hipertensiunea arterială pulmonară de cauze diverse

CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII PULMONARE VENETIA 2003 

Hipertensiunea arterială pulmonară (PAH) :

idiopatică ❋ familială ❋ asociată cu : - boli de colagen - şunturi sistemico-pulmonare congenitale - hipertensiunea portală - infecţia HIV - medicamente şi toxice - altele ( distiroidii, boli de stocaj al glicogenului, boala Gaucher, teleangiectazia hemoragică erediatră, hemoglobinopatii, boli mieloproliferative, splenectomia ) ❋ asociate cu afectare venoasă sau capilară semnificativă - maladia veno-ocluzivă pulmonară - hemangiomatoza capilară pulmonară ❋

CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII PULMONARE VENETIA 2003

Hipertensiunea venoasă pulmonară



bolile cardiace atriale sau ventricularei stâng



valvulopatii stângi

CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII PULMONARE VENETIA 2003

Hipertensiunea arterială pulmonară asociată cu hipoxemie :       

Bronho-pneumopatia obstructivă cronică Pneumopatii interstiţiale Sindromul de apnee în somn Hipoventilaţia alveolară Expunerea cronică la înaltă altitudine Boli respiratorii neo-natale anomalii de dezvoltare

CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII PULMONARE VENETIA 2003

Hipertensiunea arterială pulmonară datorată trombozei şi/sau bolii embolice cronice :



Obstrucţia trombo-embolică proximală a arterelor pulmonare



Obstrucţia trombo-embolică distală a arterelor pulmonare



Embolia pulmonară ( tumoră, paraziţi, corp străin)

CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII PULMONARE VENETIA 2003

Cauze diverse    

Sarcoidoza, Histiocitoza X, Limfangioleiomiomatoza, Compresia extrinsecă a vaselor pulmonare ( adenopatie, tumoră, fibroză mediastinală )

 Circulatia pulmonara normala Functionala - Artera Pulmonara (AP) Nutritiva - aa bronsice Circulatia AP unica circulatie de organ ce primeste intregul debit cardiac

 Sistem de joasa presiune . adanc „specializata“ in hematoza puternic influentata de factori presionali locali gravitatia – zonele West zone declive functional active presiunea negativa pleurala (miscarile respiratorii) vasele pulmonare inalt compliante sunt destinse in inspir si comprimate in expir

Structura normala a arterei pulmonare 

RAMIFICATIE EXCEPTIONALA - 21 de generatii de diviziune – Artere elastice pana la dimensiuni de 1000 de microni



Artere musculare

1000 – 100 de microni



Arteriole



STRUCTURI „CHEIE“

sub 100 de microni

Adventitia Tunica medie – fibre musculare netede Matrice extracelulara Intima - endoteliul

CIRCULATIA PULMONARA - SISTEM DE JOASA PRESIUNE MECANISME DE TAMPONARE A CRESTERII PAP 

DISTENSIBILITATE (complianta marcata) crestere de debit sanguin Expir



RECRUTARE DE NOI TERITORII VASCULARE ACTIVE



VASOMOTRICITATE MINIMA

MECANISME FIZIOLOGICE DE CONTROL A CIRCULATIEI PULMONARE 

REGLAREA NERVOASA putin importanta creste rigiditatea peretilor arteriali



HIPOXIA

reflexul hipoxic vasoconstrictor arteriolar Von Euler Liljiestrand Efector – EDRF endothelium derived relaxig factor

NO Produs prin NOsintaza constitutionala NOSc functioneaza permanent in prezenta O2 REGLAJ FIN local V/Q -Expirul profund „automat“ la 10 – 12 respiratii normale un INSPIR PROFUND -Productie de NO de catre toate teritoriile microvasculare

MECANISME FIZIOLOGICE DE CONTROL A CIRCULATIEI PULMONARE 

CIRCULATIA PULMONARA NORMALA are tendinta intrinseca la VASOCONSTRICTIE – NO produs local intretine o VASODILATATIE ACTIVA FIZIOLOGICA – MEDIATOR LOCAL al NO este GMPc produs prin GUANILCICLAZA CITOSOLICA – NO mentine cel. Musculare netede (CMN) in „quiescenta“



DISTENSIA PERETELUI VASCULAR – Productia de PEPTIZI NATRIURETICI

ANP, NPB si NPC

– Efecte VASODILATATOARE si ANTIFACTOR DE CRESTERE – Actiune pe celulele tinta prin GMPc produs prin GUANILCICLAZA SUBMEMBRANARA

HIPERTENSIUNEA PULMONARA PRESUPUNE ALTERAREA ACESTOR MECANISME MECANISME ALTERATE prin MODIFICAREA STRUCTURII PERETELUI ARTERIAL PULMONAR 

DISTENSIBILITATE ingrosarea uneia sau a mai multor structuri din perete



RECRUTARE distructia de teritorii vasculare (mai ales microvasculare) obliterare partiala de lumen arterial



VASOMOTRICITATE MICA hiperplazia si hipertrofia fibrelor musculare netede

REPERTORIUL MODIFICARILOR PERETELUI ARTERIAL PULMONAR 1. ADVENTITIE

ingrosare colagenizare (sclerozare) infiltrare celulara

2. TUNICA MEDIE

hipertrofie musculara hiperplazie musculara modificare fenotipica ?

• benzi musculare longitudinale exterioare • benzi musculare longitudinale intimale

REPERTORIUL MODIFICARILOR PERETELUI ARTERIAL PULMONAR 3. MATRICE EXTRACELULARA nedezorganizata dezorganizata 4. INTIMA

hiperplazie fibroza

COMBINATIA STANDARD A ACESTOR MODIFICARI REPREZINTA REMODELAREA VASCULARA DIN HTP

Perete arterial pulmonar îngroşat prin proliferare intimală

Leziune plexiformă cu capilar pulmonar cu perete fin

Mecanisme patogenice ale Remodelarii vasculare 





Hipoxie alveolara cronica – modulare factor transcriere citokine/f crestere celulara – deficit NO Crestere presiune endoluminala – stimul dezorganizare matrice extracelulara – derepresie factor de crestere celulara Proces inflamator cronic al peretelui arterial – HTP primitiva – BPOC – sclerodermie (sd. CREST) – post ARDS

+ VEGF Celula + NO P II endotelial + Heparin a Vas normal sulfat

Lez. Interst sau endot.

P II

-VEGF

- NO Celula endotelial - Heparin a sulfat

Remodelare

Patogenia HTP Infectii

Genetic

Medicament Toxine

Boli autoimune

Disfunctie endoteliala Interactiuni trombocit/endoteliu/leucocit Dezechilibru Vasodilatatie Vasoconstrictie Vasoconstrictie

Tulburari coagulare

Tromboza in situ

Reducerea sectiunii patului arterial

HTP

Productiede: factori de crestere citokine Proliferare CMN cu migratie/REMODELARE VASCULARA

Noutati in genetica HTP primitiva (HTPP)

Modificarile de genotip si de fenotip in celulele endoteliale arteriale pulmonare  leziunile proliferative endoteliale din HTPP plexiforma au un caracter clonal*  mutatii genice succesive secventiale in celulele endoteliale din HTPP**: • gene tirozin-kinazice alterate

*Voelkel N.F.et al JCI, 1998, 101 **Voelkel N.F. et al ATS 2001

Date despre etiologia genetica a HTPP*  Gena

candidata pentru HTPP familiala : locus pe cromozom 2 q31-32

 la

pacientii cu HTPP familiala se produce o substitutie punctuala guanina/timina in pozitia 354, exon 3 al genei codificand bone morphogenetic protein receptor II (BMPR2)

* John H Newman N Engl J Med 2001 345,5

BMPR2 *  receptor

pentru bone morphogenetic protein (BMP), membru al superfamiliei transforming growth factor (TGF).

 Rol

fiziologic al BMP-BMPR2: antiproliferativ pe CMN in circulatia pulmonara

 in

HTPP, mutantul BMPR2 ineficient dereprima migratia si proliferarea CMN din peretele arterial *J Loscalzo, N Engl J Med 2001 345,5

Proposed Mechanism of Action of Bone Morphogenetic Proteins on Pulmonary Circulatory Cells.

John H Newman N Engl J Med 345,5

BMPR2* mutanta induce:  Proliferare

CMN  creste rezistenta vasculara pulmonara  activare cu mitoza si leziuni a endoteliului arterial

 REMODELARE

VASCULARA HIPERTENSIVA

*J Loscalzo, N Engl J Med 2001 345,5

INVESTIGATII CPC prin BPOC 

Uzuale: – Rgrafie toracica – EKG – EFR – Gaze sanguine – Echocardiografie

Electrocardiograma CPC

Modificari ecocardiografice de CPC

RV

RV LV

LV

Hipertrofie ventriculara dreapta

INVESTIGATII 

Speciale VD: – Ventriculografie izotopica – Scintigrafie miocardica (Thaliu, Tc)

 Speciale circulatie pulmonara – Cateterism AP/angiografie de contrast – Scintigrafie perfuzie/inhalatie – Biopsie pulmonara

Clasificare clinica a CPC



Latent



Compensat



Decompensat

TRATAMENTUL CPC prin BPOC 1. Boala de fond 2. Digitalice 3. Diuretice 4. Antibiotice 5. Oxigenoterapie cronica 6. Anticoagulante 7. Antiaritmice 8. Transplant pulmonar

Boala de fond BPOC  

renuntarea la fumat (sevraj tabagig) bronhodilatatoare – anticolinergice (bromura de ypratropium) – beta 2 agonisti de lunga durata (salmeterol, formoterol) – teofilina retard

 

corticosteroizi inhalatori (cel putin 3 exacerbari la 2 ani) ventilatie noninvaziva pe masca (de necesitate? cronica?)

Digitalice



In principiu NU



eventual la pacientii cu IVS asociata



doze mici (5-6 cp digoxin/saptamana)

Diuretice



Saluretice si antialdosteronice



evitare doze mari



risc alcaloza hipocloremica (depresie suplimentara a centrului respirator)

Antibiotice



Numai in exacerbari

Despre oxigenoterapia cronica



indicatie ESENTIALA concentratoare de O2 debit: 2-3 l/min 15-16 h/zi



Rezultate:

  

– – – –

creste calitatea vietii scade rata de moarte subita scade agravarea progresiva a HTP probabil creste supravietuirea

Anticoagulante



Daca se suspicioneaza tromboze venoase profunde sau agravare prin tromboze in situ

Antiaritmice 

Aritmiile simptomatice



tratament profilactic la pacienti cu tahiaritmii supraventriculare recurente



propafenona, amiodarona, verapamil

Transplant pulmonar 

Putin indicat in BPOC



metoda costisitoare



calitatea vietii mediocra



mortalitate mare (supravietuire de 40% la 5 ani)

Vasodilatatoarele moderne    

Prostaciclina - administrare cronica iv sau inhalatorie (ILOPROST) Treprostinil - administrare subcutana Bosentan - administrare po, blocant de receptori de endotelina Sildenafil – administrare po, inhibitor de fosfodiesteraza V



eficienta in HTPP, mai putin eficienta in HTP secundara grava



inca foarte costisitoare