Validasi Tugas Uts Nova

Validasi Validasi adalah proses dasar yang mendukung suatu komitmen perusahaan terhadap penjaminan mutu. Hal ini untuk memastikan bahwa suatu produk memenuhi kualitas spesifik yang telah ditentukan dan kualitas karakteristik. Validasi adalah seni merancang dan mempraktekkan langkah-langkah yang telah dirancang bersamaan dengan dokumentasinya. Validasi dan jaminan kualitas akan berjalan bersama, menjamin kualitas untuk berbagai produk. Validasi terhadap langkah individual manufaktur disebut sebagai validasi proses. Bentuk sediaan yang berbeda memiliki standar validasi yang berbeda. Berikut artikel validasi ini memusatkan perhatian pada persiapan proses standar validasi bentuk sediaan tablet dan dasar peraturan dari industri farmasi. Jenis Validasi a. Validasi Analytical Validasi adalah sebuah simbol kualitas produk melalui pengujian untuk menunjukkan reliabilitas yang dipertahankan dari keseluruhan proses produksi dan presisi (ketelitian) , akurasi (ketepatan), kekuatan, kemurnian dan spesifikasi belum mengalami perubahan. b. Peralatan Validasi: Studi yang tersusun dengan matang mengenai peralatan proses dan system tambahan yang mampu tetap beroperasi dalam batas yang telah ditetapkan dan memenuhi syarat.Penelitian harus mencakup spesifikasi peralatan, kualifikasi instalasi (IQ), dan kualifikasi operasional (OQ) dari semua peralatan utama yang akan digunakan dalam pembuatan batch komersial berskala. Peralatan kualifikasi harus mensimulasikan kondisi produksi yang sebenarnya, termasuk "worst case" / menekankan kondisi. c. Proses Validasi: Menciptakan bukti dokumentasi dengan jaminan tingkat tinggi, bahwa proses tertentu akan tetap menghasilkan suatu produk sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan dan sesuai dengan karakteristik kualitas produk. Validasi proses dapat berupa prospektif, bersamaan atau validasi retrospektif dan proses kualifikasi atau re- validasi

d. Cleaning validation Tindakan didokumentasikan untuk menunjukkan bahwa prosedur pembersihan untuk peralatan yang digunakan dalam fabricating / pengemasan akan berkurang pada batas yang dapat diterima semua residu (produk / dry agen) dan untuk menunjukkan bahwa proses pembersihan dan penyimpanan peralatan secara rutin dapat mencegah perkembangan mikroba. Proses Standar Validasi Proses ini adalah proses tertulis yang mencakup semua tahap yang berlangsung untuk proses pembuatan tablet. Proses ini mencakup proses pembuatan, aliran proses, bahan, alat pengemasan dan kriteria penerimaan. Standar ini memberikan kita gambaran bahwa

bagaimana proses yang akan dikerjakan. Validasi proses memberikan kita

gambaran bahwa bagaimana proses akan selesai jika perubahan akan dilakukan, maka akan dilakukan oleh tim validasi. Proses Pembuatan Bentuk Sediaan Padat Proses pembuatan bentuk sediaan padat seperti tablet melalui proses pembuatan yang kompleks, di mana bahan awal merubah karakteristik fisik bahan baku sebelum dijadikan bentuk sediaan yang akhirnya diproduksi. Tablet yang telah dibuat dengan granulasi yaitu sebuah proses yang menanamkan dua syarat utama untuk formulasi yaitu kompatibilitas dan fluiditas. Baik granulasi basah maupun granulasi kering (slugging dan roll compaction) yang digunakan. Terlepas dari apakah tablet dibuat dengan kompresi langsung atau granulasi, tahap

pertama yaitu penggilingan dan

pencampuran yang merupakan

langkah yang sama dan tahap selanjutnya berbeda. Banyak unit proses yang terlibat dalam proses pembuatan tablet, termasuk, pengurangan ukuran partikel (size reduction), pencampuran, granulasi, pengeringan, pemadatan, dan penyalutan. Berbagai faktor yang terkait dengan proses ini dapat mempengaruhi keseragaman isi, bioavailabilitas atau stabilitas. Parameter Proses Krisis a. Dispensing ( Penimbangan ) Dispensing adalah langkah pertama dalam proses pembuatan obat. Dispensing adalah salah satu langkah yang paling penting dalam pembuatan sediaan farmasi. Pada tahap ini, berat masing-masing bahan dalam campuran ditentukan sesuai dengan dosis.

b. Milling / Blending Proses ini adalah proses di mana obat secara bersamaan dicampur bersama-sama. Dalam pembuatan tablet yang dicetak langsung , pencampuran dari beberapa bahan obat padat lebih mudah dan lebih seragam jika bahan-bahan memiliki ukuran yang sama. Hal ini memberikan keseragaman dosis yang lebih tinggi. Ukuran partikel halus sangat penting dalam hal pencampuran pelicin dengan granulat untuk fungsi yang tepat. c. Granulasi Yaitu proses Pengurangan ukuran partikel dan pencampuran formula yang dapat digranulasi, sehingga menghasilkan keseragaman distribusi obat dalam campuran. Proses ini juga sangat penting untuk memperoleh kualitas granul yang baik sebelum dicetak menjadi tablet, ukuran granul menentukan kualitas granul dan berpengaruh pada saat pencetakan tablet. d. Granulasi Basah Dalam proses Granulasi Basah sebuah larutan pengikat digunakan untuk membentuk massa pada saat pencampuran serbuk. Pengikat adalah beberapa jenis bahan basah yang digunakan untuk mengikat campuran bahan bersama-sama menjadi massa homogen. Pada saat bahan pengikat digunakan harus tepat dan tidak boleh berlebih, atau jika ditambahkan berlebih maka massa akan tertinggal atau tersisa pada mess, tetapi Jika bahan pengikat yang ditambahkan kurang akan membentuk granul yang tidak seragam. Bahan pengikat dapat berbasis air atau pelarut lainnya. e. Granulasi kering Dalam proses granulasi kering campuran serbuk dikempa menjadi massa padat tanpa melalui proses pengeringan dan penambahan pengikat. Proses ini adalah yang paling sering digunakan dari semua metode granulasi. Dua prosedur dasar yang membentuk masa padat dengan kompresi dan kemudian disaring untuk mendapatkan granul yang seragam. Adapun metode yang digunakan untuk granulasi kering adalah slugging, di mana campuran serbuk ( zat aktif dan bahan tambahan) dikempa menjadi masa padat, kemudian massa padat disaring atau digiling untuk menghasilkan granulat.

f. Pengeringan Pengeringan merupakan langkah yang paling penting dalam pembuatan suatu sediaan farmasi . Hal ini penting untuk mengontrol kelembaban untuk mencegah kerusakan produk dan memastikan daya alir sediaan mengalir bebas. Pengering yang biasa digunakan meliputi Fluidized - bed dryer, Vacuum tray dryer, Microwave dryer, Spray dryer, Freeze dryer, Turbo - tray dryer, pan dryer, dan lain-lain g. Cetak Langsung Metode ini digunakan ketika sekelompok bahan dapat dicampur dan dimasukkan ke dalam mesin cetak untuk membuat tablet tanpa bahan harus melalui proses granulasi terlebih dahulu . metode ini tidak dapat digunakan untuk semua tablet karena banyak tablet memiliki bahan-bahan aktif obat yang tidak memungkinkan untuk cetak langsung karena karakteristik dari zat aktif atau eksipien yang digunakan dalam formulasi yang tidak sesuai untuk cetak langsung. Pengujian Tablet yang Dibuat di Industri

1. Penampilan: Tablet harus diperiksa untuk berbagai masalah seperti tablet bintik-bintik, picking, bridging dan filling, variasi warna,cracking. 2. Pengujian Logam: Tes ini akan menentukan apakah benar atau tidak produk tersebut mengandung jumlah obat yang tertera pada label. 3. Keseragaman bobot: Sampel diambil dari profil batch (awal, tengah dan akhir) dan dianalisis untuk memastikan bahwa bentuk sediaan sesuai dengan standar (15% dari Jumlah berlabel) .Ini akan menunjukkan apakah batch harus dipisahkan atau tidak selama proses granulasi. 4. Kekerasan Tablet : Sebuah parameter penting untuk bentuk sediaan penanganan dan kinerja. 5. Kerapuhan Tablet : Friabilita merupakan karakteristik penting pada kemampuan tablet untuk mencegah keretakan maupun debu selama operasi pengemasan dan pengiriman 6. Disolusi: Pelarutan penting untuk memastikan karakteristik pelepasan obat yang tepat (secara in vitro) dan batch ke batch yang seragam.

Validasi Metode Analisa Tujuan dari pelaksanaan Validasi Metode Analisa (VMA) adalah untuk menunjukkan bahwa semua metode tetap yang digunakan sesuai dengan tujuan penggunaannya dan selalu memberikan hasil yang dapat dipercaya. Jadi, dalam Validasi metode analisa yang diuji atau divalidasi adalah PROTAP (prosedur tetap) pengujian yang bersangkutan. Misalnya, “Validasi Metode Analisa Penetapan Kadar Zat Aktif Paracemol dalam Tablet Biogesic® dengan Metode Spektrofotometri UV/Vis”, maka yang divalidasi atau diuji validitasnya adalah Prosedur Tetap “Penetapan

Kadar

Zat

Aktif Paracemol dalam

Tablet

Biogesic®

dengan

Metode

Spektrofotometri UV/Vis”. PROTAP tersebut bisa disusun oleh Bagian QC atau oleh Bagian R&D. Apabila PROTAP-nya belum tersedia maka harus dibuat terlebih dahulu, baru divalidasi. PROTAP metode analisa tersebut, bisa jadi disusun berdasarkan : 1. Diambil (di-adopsi) dari berbagai literatur resmi, misalnya Farmakope Indonesia (FI), Unite State Pharmacopea (USP), British Pharmacopea (BP) dan lain-lain (kompendial) 2. Berasal dari pengembangan sendiri (Eksporasi) 3. Modifikasi dari prosedur pengujian yang telah ada (Modifikasi). Ruang Lingkup Validasi Metode Analisa dilakukan untuk SEMUA metoda analisa yang digunakan untuk pengawasan kegiatan produksi, termasuk metode analisis yang digunakan dalam menetapkan residu zat aktif pada validasi prosedur pembersihan. Validasi metode analisa umumnya dilakukan terhadap 4 jenis, yaitu : 1. uji identifikasi; 2. uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity); 3. uji batas impuritas; dan 4. uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan aktif obat atau obat atau komponen tertentu dalam obat.

Parameter Uji Dalam bahasa yang sederhana, dalam vma ini kita akan menguji cara-cara pemeriksaan atau pengujian yang kita lakukan (misalnya identifikasi, penetapan kadar zat aktif, menguji sisa/residu, dan sebagainya) agar kita yakin bahwa pengujian yang kita lakukan tersebut sudah benar dan hasil pengujian yang dilakukan benar-benar terpercaya. untuk melakukan pengujian tersebut, kita menggunakan apa yang disebut dengan PARAMETER UJI. Parameter uji ini meliputi, antara lain : 

akurasi (Accuracy)



presisi (precision)



ripitabilitas (repeatibilty)



Presisi antara (intermediate precision)



reprodusibilitas/keterulangan (reproducibility)



spesivisitas (specify)/Selektifitas (selectivity)



batas deteksi (limit of detection/LOD)



batas kuantitasi (limit of quantitation/LOQ)



linearitas (Linearity)



rentang (range).

Penentuan Parameter uji yang dilakukan, sangat tergantung dari jenis Pengujian yang dilakukan serta sumber dari prosedur pengujian tersebut. Lihat tabel berikut :

Pengertian Parameter Uji Spesifitas/Selektifitas Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan senyawa yang diuji dengan derivat/metabolitnya. Adanya perbedaan nyata antara resolusi antara dua puncak yang berdampingan dan kemurnian tiap puncak dalam kromatogram. Untuk HPLC, Rs : 1,2 – 1,5. Untuk Spektrofotometer UV/Vis: jarak dua puncak berdampingan: resolution factor (Rf) > 2,5. Lakukan scanning (pemindaian) sampel yang diuji lihat kromatogram dari dua puncak yang berdekatan (Rs) harus tidak kurang dari 1,5 atau terlihat adanya puncak yang terpisah dari scanning dengan spektrofotometer UV/Vis. Pemisahan dua puncak yang berdekatan dalam kromatogram, resolusi (R) ditentukan dengan persamaan :

Di mana t2 dan t1 adalah waktu retensi dua komponen, W1 dan W2 adalah lebar puncak. Komponen pertama dan komponen kedua yang diukur dengan jalan ekstrapolasi sisi puncak yang relatif lurus sampai garis dasar (base line).

Resolusi harus lebih besar dari 1,5

Hasil Kromatogram Uji Selektifitas/Spesifitas yang memenuhi persyaratan

Hasil Kromatogram uji selektifitas yang tidak memenuhi persyaratan

Linearitas 

Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan hubungan secara langsung atau proporsional antara respons detektor dengan perubahan konsentrasi analit



Diuji secara statistik, yaitu Linear Regression (y = a + bx); dimana b adalah kemiringan slope garis regresi dan a adalah perpotongan dengan sumbu y. ∑ (x – Xbar)(y- Ybar) Koefisien korelasi (r) = ——————————– √[ ∑ (x –Xbar)∑ (y- Ybar)] x adalah pengukuran individual dalm N pengukuran x (bar) adalah nilai rata-rata pengukuran; y adalah nilai individual sebenarnya dalam N nilai sebenarnya dan y (bar) adalah nilai rata-rata sebenarnya.



Pengujian dilakukan paling tidak dengan menggunakan 5 kadar yang berbeda, kemudian dilihat apakah memberikan respons yang linear apa tidak, yang ditunjukkan dengan nilai r ≥ 0,98.

Pegujian Linearitas

Akurasi (ketepatan) 

Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh nilai yang sebenarnya (ketepatan pengukuran).



Terdapat 5 metode penentuan akurasi untuk penetapan kadar bahan aktif obat dalam bahan baku dan produk obat, yaitu :

1. Menggunakan metode analisis untuk menetapkan kadar analit dalam bahan baku berkhasiat yang diketahui kemurniannya (misalnya bahan baku pembanding sekunder). 2. Bahan baku berkhasiat atau cemaran dalam jumlah yang diketahui ditambahkan kedalam plasebo. Metode analisis ini akan digunakan untuk penetapan kadar bahan baku berkhasiat/cemaran dalam produk obat. 3. Bila plasebo tidak bisa diperoleh, verifikasi akurasi metode dapat dilakukan dengan teknik standar adisi, yaitu dengan menambahkan sejumlah tertentu analit kedalam produk obat yang telah diketahui kadarnya. Metode analisis ini digunakan untuk penetapan kadar bahan baku berkhasiat/cemaran dalam produk obat 4. Menambahkan cemaran dalam jumlah tertentu ke dalam bahan baku berkhasiat/produk obat. Metode analisis ini digunakan untuk penetapan kadar cemaran dalam bahan baku berkhasiat dan produk obat 5. Membandingkan dua metode analisis untuk mengetahui ekivalensinya, yaitu membandingkan hasil yang diperoleh dari metode analisis yang divalidasi terhadap hasil yang diperoleh dari metode analisis yang valid (akurasi metode analisis yang valid ini telah diketahui). Metode analisis ini digunakan untuk penetapan kadar bahan baku berkhasiat dalam bahan baku berkhasiat, produk obat dan penetapan kadar cemaran. 

Akurasi dinyatakan sebagai prosentase (%) perolehan kembali (recovery).



Akurasi dinilai dengan menggunakan sedikitnya 9 penentuan dengan sedikitnya 3 tingkat konsentrasi dalam rentang pengujian metode analisis tersebut (misalnya 3 konsentrasi/3 replikasi untuk tiap prosedur analisis lengkap).



Ketepatan metode analisa dihitung dari besarnya rata-rata (mean, x) kadar yang diperoleh dari serangkaian pengukuran dibandingkan dengan kadar sebenarnya. Hasil analisis

Recovery = —————– Nilai sebenarnya Syarat recovery : 98 – 102 %

x 100%

Presisi (Ketelitian) 

Merupakan kemampuan suatu metode analisis untuk menunjukkan kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen.



Terdapat 3 kategori pengujian presisi, yaitu :

1. Keterulangan (repeatability), dinilai dengan menggunakan minimum 9 penentuan dalam rentang penggunaan metode analisis tersebut (misalnya 3 konsentrasi/3 replikasi). 2. Presisi Antara, yaitu perbedaan antar operator/analis dengan sumber reagensia dan hari yang berbeda. 3. Reprodusibilitas, dengan menggunakan beberapa laboratorium untuk validasi metode analisis, agar diketahui pengaruh lingkungan yang berbeda terhadap kinerja metode analisis.

Macam-macam Presisi 

Presisi dinyatakan dalam bentuk RSD (relative standart deviation) atau SRB (sebaran baku relatif) .



Persyaratan RSD sebagai berikut :

Batas Deteksi (Limit of Detection/LOD) Merupakan jumlah analit terkecil yang masih bisa dideteksi namun tidak perlu dapat terukur. Beberapa pendekatan yang dapat digunakan untuk menentukan batas deteksi tergantung pada jenis metode analisis apakah metode analisis instrumental atau noninstrumental. Berdasarkan evaluasi visual Evaluasi visual dapat digunakan untuk metode analisis noninstrumental, tapi dapat juga digunakan untuk metode analisis instrumental. Batas deteksi ditentukan dengan melakukan analisis terhadap sampel yang diketahui konsentrasinya dan menetapkan kadar terendah yang dapat dideteksi dengan baik. Berdasarkan rasio signal terhadap noise Pendekatan ini hanya dapat diterapkan pada metode analisis yang memberikan baseline noise. Penentuan signal to noise dilakukan dengan membandingkan pengukuran signal sampel yang diketahui mengandung analit dalam konsentrasi rendah dan blanko, kemudian dapat ditetapkan konsentrasi minimum analit yang dapat dideteksi dengan baik. Rasio signal to noise sama dengan 3 atau 2 : 1 umumnya dianggap dapat diterima untuk memperkirakan batas deteksi. 

Simpangan

respon

dan

kemiringan

Batas deteksi dapat dinyatakan sebagai :

(“slope”)

kurva

kalibrasi

:

Batas Kuantitasi (Limit of Quantitation/LOQ) 

Merupakan jumlah analit terkecil yang yang masih bisa diukur dengan akurat (tepat) dan

presisi (teliti)/reprodusible. 

Beberapa pendekatan yang dapat digunakan untuk penentuan batas kuantitasi

tergantung pada jenis metode analisis instrumental atau noninstrumental. 1. Berdasarkan evaluasi visual Evaluasi visual dapat digunakan untuk metode analisis noninstrumental, tapi dapat juga digunakan untuk metode analisis instrumental. Batas kuantitasi ditentukan dengan melakukan analisis terhadap sampel yang diketahui konsentrasinya dan menetapkan kadar terendah analit yang dapat ditentukan secara kuantitatif dengan akurasi dan presisi yang dapat diterima 2. Berdasarkan rasio signal terhadap noise : Pendekatan ini hanya dapat digunakan pada metode analisis yang memberikan baseline noise. Penentuan rasio signal terhadap noise dilakukan dengan membandingkan signal yang diukur dari sampel yang mempunyai konsentrasi analit yang rendah dan blankonya, kemudian ditentukan konsentrasi terendah analit yang dapat ditetapkan secara kuantitatif dengan baik, umumnya pada rasio signal terhadap noise 10:1. 3. Simpangan

baku

dari

respon

dan

Batas kuantitasi dapat dinyatakan sebagai :

kemiringan

(slope)

kurva

kalibrasi

:

Ketegaran (robustness) 

Merupakan kapasitas suatu metode analisis untuk TIDAK terpengaruh oleh variasi-variasi kecil dalam parameter metode analisa.



Contoh variasi kecil dalam metode analisa secara HPLC, antara lain: pH fase gerak, suhu, tekanan, stabilitas, jumlah pelarut organik yang dimodifikasi, konsentrasi buffer, konsentrasi additive, flow rate, suhu kolom, dan lain-lain.

Kriteria Penerimaan Metode Analisa dinyatakan memenuhi syarat (valid), jika : 

Seluruh parameter uji (Spesifitas/selektifitas, Linearitas, Akurasi, Presisi, LOD, LOQ dan Robustness) memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan.



Tidak ada perbedaan bermakna antar analis atau antar dosis yang diuji atau antar lab. (t uji < t tabel).

Validasi Ulang Validasi ulang mungkin diperlukan pada kondisi sebagai berikut: a.

perubahan sintesis bahan aktif obat;

b.

perubahan komposisi produk jadi; dan

c.

perubahan prosedur analisis.

Tingkat validasi ulang yang diperlukan tergantung pada sifat perubahan. Perubahan tertentu lain mungkin juga memerlukan validasi ulang.