Tratamentul Bolii Parkinson.docx

Tratamentul Bolii Parkinson Optiunile terapeutice pot fi clasificate astfel: A. Dopaminergice (cresc transmiterea dopaminergica prin): -cresterea concentratiei dopamineI sinaptice (Levodopa) -agonisti dopaminergici (ergolinici sau nonergolinici) -cresterea eliberarii de dopamina in fanta sinaptica -blocarea recaptarii de dopamina -inhibitia degradarii dopaminei (inhibitorii de MAO si de COMT) B. Nondopaminergice: -anticolinergice -medicamente care modifica activitatea sinaptica a altor transmitatori (serotonina, glutamat, noradrenalina, GABA) C. Neuroprotectoare D. Terapii medicamentoase in dezvoltare E. Interventii chirurgicale: -ablative -stimulare cerebrala profunda -transplant cellular (studii de cercetare) In tara noastra sunt disponibile:

1.Inhibitor selectiv MAO-B (Selegilina, Rasagilina) Selegilina -inferior levodopei si agonistilor dopaminergici -DOZA: 10 mg/zi (5 mg de 2 ori pe zi) -poate induce insomnia, nu se administreaza seara -in combinatie cu levodopa -efecte secundare ca diskinezia si tulburari psihice- se recomanda doze reduse -reactii adverse severe in asocierea de meperidina si inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei Rasagilina -efecte simptomatice similar Selegilinei dar declin functional mai lent, cee ace sugereaza effect neuroprotector

2. Agonisti dopaminergici -initierea terapiei cu agonisti dopaminergici in special nonergolinici (Pramipexol, Ropinirol, Rotigotina) -efect neuroprotector si amana introducerea Levodopei cu luni/ani. -pe parcursul evolutiei bolii, asocierea cu Levodopa amelioreaza functia motorie si reducerea dozelor de Levodopa. -in stadiile 1 si 2 de boala, monoterapia cu agonisti dopaminergici cu eliberare prelungita -efecte comparabile cu terapia cu Levodopa timp de 3-5 ani si reduce semnificativ riscul complicatiilor motorii -au durata de actiune mai lunga fata de actiunea pulsatila a Levodopa -nu sunt metabolizati pe cai oxidative ca Levodopa, nu determina stres oxidative Argumente pentru initierea terapiei cu agonisti dopaminergici: 1.In stadii precoce, efect comparabil cu Levodopa, dar reduc riscul de complicatii motorii 2. Se poate mentine monoterapia cativa ani 3.Pe parcursul evolutiei bolii, asocierea cu levodopa-beneficii fata de levodopa in monoterapie, cu reducerea riscului de complicatii motorii 4.Efecte neuroprotectoare - In introducerea unui agonist dopaminergic este in corelatie cu vechimea bolii, forma clinica si evolutia anterioara (cu sau fara tratament) - Se tine seama de varsta (sub 65-70 ani) deoarece la varstnici poate determina halucinatii, simnolenta diurna, costul tratamentului - Se incepe cu doze mici crescute progresiv -Efecte secundare: greata, varsaturi, hipotensiune ortostatica, vise stralucitoare, colorate, psihoza (halucinatii, iluzii), tendinta la adormire brusca in cursul zilei. Diskineziile pot sa apara dar au potential redus fata de levodopa. -agonistii dopaminergici ergolinici (Bromocriptina, Cabergolina) determina sindroame inflamatorii si fibrotice (pulmonare, retroperitoneale)-nu se mai prescriu in mod current. -eficienta agonistilor dopaminergici scade in timp, dupa 1-2 ani de monoterapie si trebuie introdusa levodopa -e bine ca tratamentul cu Levodopa sa fie intarziat la tineri, iar cand devine necesara sa se faca cu doze mici si gradat -daca se introduce dupa initierea cu Levodopa, doza de Levodopa poate fi redusa in timp- se recomanda amanarea reducerii dozei de Leodopa pana la aparitia efectelor adverse , reprezentate de accentuarea disknieziilor.

Agentii anticolinergici -efect mai ales asupra tremorului, se folosesc la pacientii tineri (sub 60 ani) la care domina tremorul si functiile cognitive sunt intacte. -influenteaza mai putin rigiditatea, akinezia, tulburarile de mers sau modificarile reflexelor postural -DOZA zilnica Trihexifenidil (Romparkin) si Biperiden (Akineton) 4-8 mg/zi -efecte adverse: tulburari de memorie, confuzie, halucinatii, sedarea, disforia- inainte evaluarea cognitiva, antecedente psihiatrice -efecte adverse periferice: uscaciunea gurii, tulburari de vedere, constipatie, greturi, retentie urinara, tulburari de deglutitie, tahicardie, urticarie, rash, reactii de fotosensibilitate, arsuri si roseate la expuneri solare minime. -contraindicat in glaucomul cu unghi inchis -la pacientii cu hipertrofie de prostate-retentie urinara -la varstnici sau cei cu deteriorare cognitive-stari confuzive -la cei cu astm sau BPOC-creste vascozitatea secretiilor bronsice -la pacientii cu tahicardie, aritmii cardiace, hTA, HTA, hipertiroidism, boala coronariana, insuficienta cardiaca congestive-utilizate cu atentie -precautii in ulcer gastric, reflux gastro-esofagian, hernie hiatala-scad motilitatea gastrica, reduc presiunea sfincterului efofagian inferior; in cazuri de diaree sau colita ulcerative moderata. -datorita numeroaselor efecte adverse sunt utilizati tot mai putin, mai ales la varstnici -intreruperea terapiei se face treptat

Terapia cu Amantadina -eficace in reducerea rigiditatii si bradikineziei, utilizata la debutul bolii pentru a amana tratamentul cu Levodopa si pentru efecte neuroprotectoare -util in preventia si tratamentul diskineziilor induse de Levodopa -mecanisme de actiune: creste eliberarea de dopamina din terminatiile presinaptice, efect anticolinergic, antagonizarea receptorilor pentru glutamate de tipul NMDA. -comparativ cu anticolinergicele, e mai util in reducerea rigiditatii si akineziei dar mai putin eficienta in reducerea tremorului -DOZA se initiaza cu 100 mg/zi timp de o saptamana, urmat de cresterea dozei. Doza medie la adult 100mg de 2 ori pe zi -intreruperea treptat -efecte adverse: greata, anorexie, nervozitate, fatigabilitate, depresie, iritabilitate, insomnia, psihoze, anxietate, confuzie, tulburari de memorie, halucinatii-pot determina intreruperea tratamentului

-efecte adverse la nivel periferic: livedo reticularis, edeme la nivelul gleznei -mai putin frecvent: crize epileptic, ICC, hipotensiune ortostatica, edeme, leucopenie, dermatita, fotosensibilitate, gura uscata, rash, retentive urinara, constipatie si voma. -precautii la varstnici, ICC, insuficienta renala, hepatica, tulburari psihice, crize epileptic. -asocierea cu anticolinergice poate potenta efectele adverse anticolinergice

Tratamentul cu Levodopa In functie de inhibitorul de decarboxilaza continut: Madopar= Benserazida+Levodopa (1/4) Levodopa+Carbidopa= Nakom, Sinemet, Zimox -DOZA initial 50 mg de 3 ori pe zi inainte de mese; se creste treptat la 100 mg de 3 ori pe zi dupa 1-2 saptamani in functie de raspuns; dozele se cresc treptat in evolutia bolii -reactii adverse (depind de doza si sunt reversibile): greturi, varsaturi, anorexie, hipotensiune ortostatica, tahicardie, palpitatii, cresterea TA; rar pot sa apara: leucopenie, trombocitopenie, anemie hemolitica, scaderea hemoglobinei si hematocritului, cresterea transaminazelor, fosfatazei alkaline, uree, creatinine -interactioneaza cu aminoacizii alimentari atat in absorbtia intestinala cat si in strabaterea barierei hematoenecefalice-se reduce ingestia de proteine la mesele din timpul zilei, se concentreaza la masa de seara; administrarea se face cu o ora inainte sau dupa masa; vitamina B6 reduce eficacitatea -urmarire atenta la pacientii cu hiperfunctie tiroidiana, glaucoma cu unghi ingust netratat, disritmii post infarct miocardic, istoric de ulcer gastric, osteomalacie, psihoza, astm bronsic, emfizem pulmonar, boli severe cardiovasculare, renale, hepatice, pulmonare, endocrine -interactioneaza cu inhibitorii de MAO (cu exceptia ihibitorilor MAO-B) determinand crize hypertensive. -potenteaza efectul simpaticomimeticelor -antipsihoticele scad eficacitatea levodopei-doar Clozapina si Quetiapina sunt eficace; Olanzapina, Risperidona pot agrava simptomatologia -cele mai importante efecte sunt complicatiile motorii: Fluctuatii motorii: fenomenul “wearing-off”, fenomenul “on-off”, fenomenul “delayed-on”, fenomenul “no-on”(esec de doza) Diskinezii: de varf de doza, difazice, distonia perioadei “off” -alte efecte secundare: miscari coreice, stereotipii motorii, mioclonii, distonie, akatisie -fluctuatii non-motorii: durerea, akatisia, depresia, anxietatea, panica, disfonia, tulburari vegetative -factori de risc pentru aparitia complicatiilor motorii si non-motorii: durata bolii, doze zilnice peste 300-600 mg, severitatea bolii, debutul precoce (40-47 ani)

Fenomenul de tip wearing-off si on-off este determinat de procesul de degenerescenta continua a terminatiilor dopaminergice nigrostriate care in timp scad din ce in ce mai mult capacitatea de stocare a levodopei si transformarea ei la acest nivel in dopamine- la un moment dat durata efectului clinic al unei doze se apropie de t ½ adica 2,5 ore. Fluctuatiile de tip delayed-on si no-on sunt determinate de tulburarile de motilitate digestive cee ace determina intarzierea si scaderea absorbtiei. Diskineziile se datoreaza alterarilor metabolice neuronale si de transmisie sinaptica ce modifica sistemele de semnalizare la nivelul circuitelor strio-palido-talamo-corticale. Fluctuatiile si diskineziile-drept cauza majora stimularea discontinua pulsatila produsa de levodopa.

Terapia cu Inhibitori de COMT

-impiedica degradarea Levodopei dupa absorbtia intestinala -creste timpul de injumatatire al levodopei si prelungeste efectul sau clinic, disponibilitatea acesteia fiind marita si continua -de electie Entacapone DOZA 200mg cu fiecare doza de Levodopa, maxim 1600mg/zi -efecte adverse: diskinezie, diaree, greturi, varsaturi, hipotensiune, probleme neuropsihiatrice ce tind sa apara in primele zile ale tratamentului putand fi controlate prin scaderea dozei de levodopa cu 1530% Stalevo= Levodopa+Carbidopa+Entacapone

Strategii terapeutice in functie de stadiul evolutive al bolii si relatia cu momentul stabilirii pentru prima data a diagnosticului de boala Parkinson

1. Tratamentul in boala Parkinson recent diagnosticata -scopul de ameliorare a invaliditatii motorii si a calitatii vietii, intarzierea complicatiilor motorii si nonmotorii. Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosicate cu debut clinic recent: -la pacientii tineri (sub 65 ani): -terapie monodrog cu inhibitor de MAO-B (Rasagilina)-administrarea o data pe zi, nivel de recomandare A -terapie monodrog cu agonist dopaminergic (Pramipexol sau Ropinirol standard sau cu eliberare prelungita)-nivel A sau mai putin recomandat Bromocriptina-nivel B (complicatii fibrotice severe) -terapie monodrog cu Amantadina sau mai putin recomandata anticolinergic-nivel B -terapie monodrog cu Levodopa+inhibitor de decarboxilaza-nivel A

-la pacientii peste 65 ani: -levodopa+inhibitor de decarboxilaza in monoterapie Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate dar intr-un stadiu mai avansat de evolutie -se incepe cu Rasagilina, agonist dopaminergic sau Levodopa+inhibitor de decarboxilaza, urmarindu-se ameliorarea simptomelor prin cresterea progresiva a dozelor si asocieri de medicamente daca este nevoie -terapia cu Levodopa se poate institui precoce si daca celelalte alterantive terapeutice nu sunt sufficient de eficiente sau daca induc reactii secundare greu de tolerat -pentru tremor-Pramipexol si Ropinirol, Propranolol 40-120mg

2.Tratamentul in boala Parkinson avansata a.Pacienti tratati initial cu inhibitor de MAO-B, anticolinergic sau amantadina: -se introduce un agonist dopaminergic (tineri) sau Levodopa (varstnici) b.Pacienti tratati initial cu un agonist dopaminergic: -cresterea progresiva a dozelor, schimbarea agonistului dopaminergic sau daca nu se obtine efect terapeutic, asocierea de Levodopa+inhibitor de decarboxilaza la cele mai mici doze eficiente -daca nu-se asociaza Entacapone si se ajusteaza dozele de Levodopa-daca este eficienta, aceasta combinatie se poate inlocui cu Stalevo -se poate asocia Rasagilina -daca apar fluctuatii motorii si non-motorii si/sau diskinezii, se reduc dozele de Levodopa sau se divizeaza in mai multe prize si se asociaza Entacapone si cresterea dozei sau schimbarea agonistului dopaminergic -pentru tratamentul diskineziilor-asocierea amantadinei-nivel A c.Pacientii tratati initial cu Levodopa: -daca simptomatologia se agraveza, se asociaza Entacapone, daca raspunsul terapeutic devine insuficient se asociaza agonist dopaminergic cu reducerea dozelor de levodopa -se poate asocia amantadine-nivel A d.Pacientii in stadiu avansat in care apar fluctuatii motorii si/sau non-motorii associate sau nu cu diskinezii: -levodopa+inhibitor de decarboxilaza si entacapone, cu agonist dopaminergic si eventual rasagilina, ajustarea dozelor si orarului de administrare -daca nu exista raspuns-indicatie de terapie chirurgicala sau gel intestinal levodopa/carbidopa -daca apare rezistenta terapeutica-inlocuirea preparatului de levodopa cu o forma dispersabila orala de levodopa, sau administrarea parenterala de agonist dopaminergic(Apomorfina) un timp limitat -tulburarile de initiere a mersului, de blocaj motor, tulburarile de echilibru si caderile frecvente nu sunt ameliorate de nici o forma de tratament medicamentos sau chirurgical.

e.Pacienti cu boala Parkinson si depresie asociata: -se asociaza antidepresiv triciclic sau inhibitor selectiv de recaptare a serotonineicontraindicatie asocierea acestuia cu inhibitor de MAO-B f.Pacientii cu boala Parkinson si dementa: -inhibitori de colinesteraza (Rivastigmina) -nivel A sau Donepezil, Galantamina-nivel C -se elimina medicamentele care dau tulburari cognitive (anticoliergice, amantadine, antidepresivele triciclice, benzodiazepinele) g.Pacientii cu boala Parkinson care dezvolta tulburari psihotice: -Clozapina 25-100mg/zi-nivel A sau Quetiapina-nivel B -se pot folosi inhibitori de colinesteraza (Rivastigmina)-nivel B sau Donepezil-nivel C h.Pacienti cu boala Parkinson si tulburari ale somnului: -levodopa+inhibitor de decarboxilaza+inhibitor de COMT sau agonisti dopaminergici -pentru somnolenta diurna- suplimentarea de cofeina, Metilfenidat sau Modafinil

Pentru ameliorarea tulburarilor motorii si nonmotorii induse de Levodopa -tratament individualizat Tratamentul fluctuatiilor: -fenomenul de deteriorare de sfarsit de doza (“wearing-off”): cresterea frecventei dozelor de levodopa, preparate de levodopa cu eliberare controlata, utilizarea agonistilor dopaminergici, asocierea inhibitorilor de MAO-B, asocierea inhibitorilor de COMT, utilizarea apomorfinei, tratament chirurgical. -raspunsul de tip “delayed-on/no-on” :medicatie inainte de masa, scaderea cantitatii de protein din alimentatie, asocierea de domperidone, folosirea de antiacide, forme lichide, dispersabile de levodopa, utilizarea apomorfinei -fenomenul de “off”: cresterea dozei si frecventei administrarii levodopa, administrarea inainte de mese, folosirea formelor lichide, dispersabile de levodopa, utilizarea apomorfinei, stimulare cerebrala profundal -fenomenele de “on-off”: agonisti dopaminergici, medicatie dopaminergica parenterala(apomorfina) sau duodopa -fenomenul de “freezing”: cresterea dozelor de levodopa, folosirea agonistilor dopaminergici, folosirea inhibitorilor de MAO-B, reeducarea functionala a mersului, tratament chirurgical Tratamentul diskineziilor: -diskinezia de varf de doza: reducerea fiecarei doze de levodopa, agonisti dopaminergici cu scaderea dozelor de levodopa, amantadina, clozapina, antagonisti de glutamat, toxina botulinica, tratament chirurgical-stimulare cerebrala profunda

-diskineziile difazice: cresterea fiecarei doze de levodopa, agonisti dopaminergici, toxina botulinica, tratament chirurgical Tratamentul efectelor secundare proprii induse de levodopa: -periferice: -greata, varsaturi, anorexie: domperidone, suplimentarea dozelor de carbidopa, eliminarea anticolinergicelor -hipotensiune ortostatica: midodrina, fludrocortizon, suplimentarea NaCl in alimentatie, suplimentarea dozelor de carbidopa, ciorapi elastici medicali -centrale: -coree, stereotipii: reducerea dozelor de levodopa, reducerea sau excluderea anticolinergicelor, introducerea amantadinei, asociere de antagonisti de glutamat, tratament chirurgical -distonie: reducerea dozelor de levodopa-daca apare ca manifestare a distoniei difazice se creste doza, levodopa cu eliberare controlata, utilizare de anticolinergice, antidepresive triciclice, baclofen, tizanidina, mexiletine, agonisti dopaminergici, litiu, toxina botulinica, tratament chirurgical -mioclonusul: reducerea dozelor de levodopa, utilizarea clonazepamului, valproatului -akathisia: utilizarea anxioliticelor, propranolol -halucinatiile: reducerea dozelor de levodopa, clozapina, ondansetrona Tratamentul chirurgical -leziuni ablative si/sau stimulare cerebrala profunda ;a nivelul talamusului, globus pallidus intern, nucleul subtalamic -transplant de mezencefal fetal uman sau porcin, alte surse-celule stem sau celule din corpul carotidian, cu sau fara factori trofici -de elective-stimularea cerebrala profunda la nivelul nucleului subtalamic-pacientii tineri, cu complicatii motorii severe, care nu mai pot fi controlati farmacologic, levodopa responsive, fara afectare cognitiva si psihologica -unii pot renunta complet la tratamentul cu levodopa, altii pot reduce semnificativ dozele -efectul nu e evident pe tulburarile de vorbire, instabilitate si freezing -ameliorarea perioadelor off si diskineziilor-nivel B -in present se folosesc rar interventiile lezionale, interventiile de transplant cellular-studii clinice, stimularea cerebrala profunda bilaterala-sunt din ce in ce mai mult folosite-atentie la tulburari cognitive si modificari de comportament.