Suprarenala Fiziologie, Insuficienta, Cah, Corticoterapia V2.pdf

Glandele suprarenale Fiziologie. Insuficienta corticosuprarenala. Hiperplazia congenitala suprarenala. Corticoterapia dr Serban Radian Sef de lucrari Endocrinologie, Inst. C.I. Parhon

Terminologie • • • • • •

Suprarenala / Adrenal Glande suprarenale / Adrenal glands Corticosuprarenala (“corticala”) Medulosuprarenala (“medulara”) Glucocorticoizi (GC) Mineralocorticoizi (MC)

Glandele suprarenale • • • • •

Anatomie Histologie Fiziologie Hormonologie Explorare functionala

Embriologie

• Glande pereche – Corticosuprarenala, derivata din mezoderm – Medulosuprarenala – ectodermica – din crestele neurale

• Suprarenalele fetale – formate la S6 de gestatie – voluminoase, contin predominant zona fetala (interna) – produce precursori pentru steroidogeneza placentara – dispare treptat dupa nastere (pana la 1 an) – zona adulta – externa este minoritara la nastere (20%)

Anatomia suprarenala • Glande pereche, circa 5 g la adult • Dimensiuni normale imagistic – grosime corp 6-8 mm, grosime brate ~ 3 mm

CT – gl. suprarenala stanga

CT – gl. suprarenala dreapta

Histologie

Steroidogeneza

Steroidogeneza suprarenala

Tesuturile tinta inactiveaza cortizolul / activeaza cortizonul moduland ef. GC

Structura receptorilor nucleari

Receptorii nucleari hormonali – domenii si homologie structurala

Receptorii nucleari tip 1: receptorul de androgeni (AR), estrogeni (ER), glucocorticoid (GR), progesteron (PR)

SERM (selective estrogen receptor modulator)

11 beta hidroxi-steroid dehidrogenaza asigura specificitatea rec. mineralocorticoid (MR) renal

Ritmul circadian al ACTH / cortizol

Efectele cortizolului 

Hormon de stress / rol metabolic  Hiperglicemiant -  insulino-rezistenta  Mobilizeaza neutrofilele  Scade limfocitele circulante / imunitatea  Efect anti-inflamator  Scade rezistenta la infectii  Retentie hidrosalina / rezistenta vasculara crescuta  Incetinerea proceselor de sinteza de colagen / reparare tisulara /

cicatrizare  Efecte cerebrale / cognitive / comportamentale  Atrofie musculara  Adipogeneza

Reglarea activității receptorilor nucleari este complexa

Teste functionale • • • • • • • • • •

Cortizolemia – bioritm Cortizolul total / liber Cortizolul liber urinar / cortizolul salivar ACTH DHEA / DHEAS Androstendion 17 HO-progesteron Aldosteron / renina Teste dinamice de stimulare – synacthen Teste de supresie - dexametazona

Patologie • Insuficienta corticosuprarenala primara – Acuta: criza addisoniana (criza adrenala) – Cronica: boala Addison

• Hiperplazia suprarenala congenitala: – deficit al enzimelor steroidogenezei, asociind deficite partiale hormonale cu exces de precursori cu efect hormonal

Insuficienta corticosuprarenala primara • Etiologie – genetica (ex. adrenoleukodistrofia – ALD, sd. poliendocrine autoimune - PGA) – distructia parenchimului • • • •

autoimuna tumori (primare / secundare) infectii (HIV, fungi) hemoragie (sd. Waterhouse-Fridericksen) – infectios, de ex. meningococemia • iatrogena (chirurgie, medicamente)

Sindroamele poliendocrine (poliglandulare) autoimune PGA1 • Autosomal recesiv • Gena AIRE (autoimmune regulator) • APECED – Candidiaza cutaneo-mucoasa – Hipoparatiroidism – b. Addison

• F. rara, uneori aparent sporadica

PGA2 • Autosomal dominanta (haplotipurile HLA-DR3 si DR4) • Penetranta variabila – Tiroidita cr Hashimoto – b. Addison – DZ 1

• Mai frecventa • Sinonim sd. Schmidt

Boala Addison – manifestari clinice • • • • • •

Astenie Scadere ponderala Greata, varsaturi Hiperpigmentarea tegumentelor si mucoaselor Hipotensiune arteriala ortostatica / hTA / colaps Alte semne – Vitiligo (depigmentare tegumentara de cauza autoimuna) – Candidoza orofaringiana – Cicatrici postsuprarenalectomie

Manifestari clinice

Hiperpigmentarea tegumentelor si mucoaselor: ACTH  - MSH  (h melanocitostimulator – derivat din POMC

Debutul clinic • Brusc – insuficienta cortico-suprarenala acuta (Criza Addisoniana) – mortalitate semnificativa, daca nu este tratata adecvat si prompt

• Lent/ insidios – insuficienta CSR cronica (de ex cea autoimuna) • Factori precipitanti ai crizei Addisoniene – Infectii – Traumatisme – Chirurgie

Diagnosticul de laborator • Analize generale – – – – –

Hiperkaliemie Hiponatremie Hipoglicemie Hipoproteinemie Neutropenie cu relativa limfocitoza / eozinofilie

• Hormonal – recoltare inainte de a administra substitutie (HHC creste cortizolemia, supreseaza ACTH) – cortizolemie scazuta - la un pacient in stress acut este semn de insuficienta, indiferent de ora recoltarii ! – ACTH mult crescut (creste cu mult timp inainte de scaderea cortizolului – in insuf CSR cronica)

Cortizolemia (cortizol total) • Maxim ora 8-9 – 5-25 ug/dL – CBG (corticosteroid binding globulin)

• Ora 23 – < 3 ug/dL

• Cortizol liber urinar (urina /24 ore) – 30-100 ug/24 ore

• Test la synacthen 250 ug i.v. sau i.m. – cortizolemie la 30 min > 18 ug/dL exclude insuf CSR primara / secundara. Cea secundara raspunde tardiv (60 min sau 24 ore dupa 1 mg synacthen depot i.m.)

ACTH • ACTH (recoltare pe EDTA, transport imediat pe amestec apa/gheata (0 oC), centrifugare la rece) – 3-66 pg/mL – in b. Addison este  prin feedback neg. – in insuf. CSR secundara (hipofizara) este 

Teste diagnostice suplimentare • Anticorpii anti-adrenali • Imagistica CT / RMN – dg diferential intre tumori / infectii (suprarenale mari) si forma autoimuna (suprarenale atrofice)

• Dg bolilor autoimune endocrine asociate – tiroidita cronica autoimuna Hashimoto – diabetul zaharat tip 1 – insuficienta ovariana primara

• Diagnosticul factorilor precipitanti (infectie, IMA, expunere la frig, ocluzie intestinala, etc.)

CT suprarenal - nativ

CT suprarenal - contrast

Tratamentul crizei Adisonniene • Principii – imediat, pe baza suspiciunii clinice (nu se asteapta confirmarea dg) • Repletie volemica si de sodiu – PEV (perfuzie endovenoasa) cu ser fiziologic 3-6 L, glucoza 10% (pt hipoglicemie) • Doze de glucocorticoizi de stress – 100 mg hemisuccinat de hidrocortizon (HHC) in bolus i.v. – apoi 100 mg la 6 ore pt primele 24 ore, fie continuu (injectomat) fie in perfuzie – dupa faza acuta (chirurgie / traumatism / infectie, etc) – scadere la 50 mg la 6 ore, apoi stop - suprapunere si apoi continuarea cu substitutia orala cronica - Tratamentul factorilor precipitanti

Substitutia gluco- si mineralo-corticoida cronica • Principii – doza minima eficienta (evitarea sd. Cushing iatrogen) – hidrocortizon cp 15-20 mg/zi (2-3 prize) sau prednison 5 -7.5 mg/zi – fludrocortizon cp 100 mcg/zi (mineralocorticoid) – androgeni nu

• La stres: se creste doza GC de 2-3 x la febra, extractii dentare, efort fizic sustinut, traumatisme usoare • Prevenirea crizei addisoniene – card pacient cu informatii privind diagnosticul si necesitatea substitutiei in caz de urgenta – tratament de acoperire parenteral cu doze ca in criza addisoniana pentru chirurgie, traumatisme majore, infectii severe, febra prelungita

• Hidratare parenterala – pentru boli intercurente cu varsaturi / pierderea starii de constienta

Diferente in substitutie si corticoterapie • • • •

Preparate (potenta, timp de ½) Efect mineralocorticoid (HC > prednison > DXM Doza (substitutiv / antiinflamator / puls-terapie) Calea de administrare (oral, topic – cutanat / infiltratii, i.v.) • Respectarea ritmului circadian • Durata administrarii

Preparate glucocorticoide folosite in terapie Preparat

Potenta GC Efect MC

Doza echivalenta

Hidrocortizon (acetat / HHC) 1 x

1x

20 mg

Prednison

4x



5 mg

Prednisolon

5x



4 mg

Dexametazona

20 x



1 mg

Betametazona (diprophos) Preparate topice (cutanat) GC inhalatori

Efecte adverse / complicatii in corticoterapie • Acute / cronice (sd. Cushing iatrogen) – – – – – – – – – – – – –

HTA secundara DZ secundar Retentie hidrosalina (efect MC) Hipokaliemie / hipernatremie Efecte psihice (pana la psihoza) Hipertensiune oculara (glaucom indus medicamentos) Osteoporoza glucocorticoida Hepatotoxicitate Susceptibilitate crescuta la infectii Efect pro-trombotic Vindecarea lenta a plagilor / risc de sangerare Echimoze / striuri purpurice Insuficienta corticosuprarenala (prin supresia CRH / ACTH)

Cazuri particulare • Cushing iatrogen de la preparate topice (cutanate) – in dermatologie • Cushing iatrogen dupa corticosteroizi inhalatori • Supresia cortizolemiei dupa preparate locale (preparate nazale cu dexametazona)

Osteoporoza gluco-corticoida • • • •

Doza si durata minima: 5-10 mg prednison / zi, 3 luni Mecanism: efect inh. pe osteoblaste Preventie / tratament - bisfosfonati Diagnostic – screening fracturi vertebrale / osteodensitometrie

Puls-terapia cu metilprednisolon • • • •

Doze: 250-1000 mg in PEV Frecventa de administrare: zilnic – saptamanal 1-5 pana la 12 administrari Avantaje – eficienta (raspuns imediat), efecte adverse mai reduse • Indicatii: oftalmopatia Graves, lupus eritematos sistemic, glomerulo-nefrite, scleroza multipla, pemfigus, epidermoliza buloasa

Hiperplazia suprarenala congenitala Congenital adrenal hyperplasia (CAH) • • • •

Deficit enzimatic steroidogenic Mecanism genetic Transmitere AR Semne clinice si de laborator de deficit hormonal, concomitent cu semne de exces hormonal (precursori hormonal activi in cantitate crescuta)

Clasificare Enzima

Frecventa

Precursor () GC

ACTH

MC

Androgeni

21-hidroxilaza

95%

Progesteron, 17 HOprogesteron

/N

 relativ





11betahidroxilaza

5%

DOC, 11deoxicortizol

/N

 relativ





3beta-HSD

Rar

Pregnenolon,  17 HOpregnenolon DHEA







17alfahidroxilaza

Rar

Pregnenolon,  / N progesteron 17 HOprogesteron







20,22desmolaza (StAR)

Rar

Cholesterol  ( transport mitocondrial)







Alterarea steroidogenezei adrenale in def. de 21alfa hidroxilaza

Forme clinice de boala • Formele depinde de severitatea deficitului enzimatic • Clasice (activitate enzimatica minima sau absenta) – Simpla virilizanta – predomina excesul de androgeni • DSD (disorders of sexual differentiation) – ambiguitate sexuala a OGE la nastere, la fetite, accelerare a cresterii in copilarie, virilizare pubertara, statura finala mica, tulburari menstruale, infertilitate

– Cu pierdere de sare – deficit MC semnificativ, risc vital – Insuficienta GC severa (ACTH , hiperpigmentare severa)

• Non-clasice (activitate enzimatica partiala) sau latenta / tardiva – debut pubertar: tulburari menstruale, hirsutism infertilitate - mimeaza SOPC (dg diferential) sau pseudopubertate precoce (la baieti – dezvoltare peniana fara dezv. testiculara)

CAH forma simpla virilizanta F, 42 ani

Dg la nastere – hipertrofie clitoridiana, ulterior rezectie clitoridiana Trat cu DXM in copilarie Poliglobulie (Hb 17 g/dL), Na, K normale, TA normala, talie 136 cm Test 17 HO-P testosteron E2 LH FSH DHEA-S

valoare > 20 9.42 39.75 0.4 0.3 582.5

Interval referinta < 1.33 ng/mL < 0.75 ng/mL 20-200 pg/mL 5-15 mU/mL 5-15 mU/mL < 250 ug/dL

Teste de diagnostic • Pt forma frecventa de boala – deficitul de 21hidroxilaza – dozarea 17 HO-progesteron • mult crescut in formele clasice (> 10 ng/mL) • usor crescut in formele non-clasice (> 2 -10 ng/mL) • uneori testare dinamica – stimularea cu ACTH sintetic (Synacthen) duce la crestere exagerata a 17 HO-P (> 15 ng/mL)

• Dg genetic e important - 2 parinti purtatori asimptomatici / cu forma non-clasica de boala pot avea copii cu forme clasice (severe) de boala

Forme particulare • Cu exces de MC – asociaza HTA secundara endocrina! – dificil de diagnosticat: dozarea 11 DOC (deoxicortizol) – precursor MC

Clasificare Enzima

Frecventa

Precursor () GC

ACTH

MC

Androgeni

21-hidroxilaza

95%

Progesteron, 17 HOprogesteron

/N

 relativ





11betahidroxilaza

5%

DOC, 11deoxicortizol

/N

 relativ





3beta-HSD

Rar

Pregnenolon,  17 HOpregnenolon DHEA







17alfahidroxilaza

Rar

Pregnenolon,  / N progesteron 17 HOprogesteron







20,22desmolaza (StAR)

Rar

Cholesterol  ( transport mitocondrial)







Tratament • Scopuri – prevenirea virilizarii – corectarea insuficientei MC – prevenirea staturii mici finale

• Mijloace – substitutie MC – supresia ACTH – adm. de DXM in doza substitutiva seara – in formele non-clasice – contraceptive orale combinate: regularizeaza menstrele si reduc hiperandrogenismul

Medulosuprarenala

Partea centrala a glandei suprarenale Morfologic este un ganglion vegetativ simpatic si face parte din componenta periferica a sistemului catecolaminergic periferic Are origine neuroectodermala Formata din celule cromafine – feocromocite care secreta catecolamine: epinefrină și norepinefrină

Biosinteza catecolaminelor Biosinteza epinefrinei: incepe cu tirozina şi presupune patru etape fiecare catalizate enzimatic. Prima enzimă - tirozin hidroxilază - reglează rata sintezei. • Conversia tirozinei la dihidroxifenilalanina (DOPA) este catalizată de tirozinhidroxilază. • Conversia rapidă a DOPA în dopamină sub acţiunea dopadecarboxilazei. • Transformarea dopaminei în norepindefrină: dopamin-hidroxilază. • Norepindefrina este convertită în epinefrină de către PNMT (feniletanolamin-N-metil-transferaza), enzimă dependentă de cortizol. – Primele trei etape se desfăşoară şi în neuronii simpatici, ultima aproape exclusiv în feocromocit – Eliberarea epinefrinei: exocitoza granulelor de secreție, declanşată de influxul nervos, cu mediaţia acetilcolinei şi receptori nicotinici, în prezenţa ATP, Ca2+ şi Mg2+

Diagnosticul de laborator • Metanefrine și normetanefrine – ser și urina/24 ore • Epinefrina și norepinefrina – crescute doar în criză • AVM (acidul vanilmandelic) – lipsit de sensibilitate, nu se mai folosește