Seminario 2-parte2

FARMACOLOGÍA DE LOS RECEPTORES DE ENDOTELINAS Baiocchi Ureta, Franco Condezo Aliaga, Diana Gallardo Castro, Joseph Arturo Loli Ausejo, David Enrique Miranda Hurtado, César Jorge Obregón Rondón, Ana María Margarita Uribe Vilcara, Andrés Alonso Velásquez Ignacio, Catherine Paola

Endotelinas Receptores de Endotelinas Antagonistas y agonistas de los receptores de endotelinas Acciones farmacológicas e implicancias clínicas

ENDOTELINAS  Una familia de péptidos compuestos de 21 aminoácidos con dos puentes disulfuro.  Distribuidas en gran parte del organismo  controlan la vasoconstricción tisular.  En el ser humano se han descrito tres tipos, diferenciadas por su secuencia peptídica y por lo tanto por su acción biológica. Presenta una potente acción vasocontrictora sobre el endotelio vascular

ENDOTELINA 1 (ET-1) Sintetizadas principalmente por células endoteliales y células del músculo liso vascular en función del requerimiento del organismo: estrés, hipoxia o isquemia. Estas condiciones inducen la transcripción del mRNA de manera inmediata Principal isoforma de las endotelinas Función: vasoconstrictora --- primordialmente proliferadora de células del músculo liso vascular producción de fibroblastos proceso inflamatorio

ENDOTELINA 2 (ET-2) Producidos en el riñón y en el intestino por células aún no identificadas, también por la placenta, útero y miocardio Función: no tiene funciones fisiológicas particulares

ENDOTELINA 3 (ET-3) Produce en el cerebro, vias digestivas y en menor proporción en pulmones y riñon Función: menor efecto vasoconstrictor Estimula la producción de prostaglandinas, contribuyendo a la inhibición de la agregación plaquetaria, vasoconstricción y broncoconstricción pulmonar

RECEPTORES DE ENDOTELINA Receptor A Endotelina (ETA)

Receptor B Endotelina (ETB)

Receptor C Endotelina (ETc)

RECEPTOR A ENDOTELINA Mayormente en células de músculo liso vascular y miocardiocitos.

10 veces más afinidad por la ET-1 y ET-2 que por la ET-3

Mediadores de vasoconstricción, broncoconstricción, contracción de músculo liso uterino y secreción de aldosterona

MECANISMO DE ACCIÓN El incremento del RECEPTOR A diacilglicerol y del calcio estimula también a la proteinkinasa C  acción mitógena de la ET-1.

Activa la fosfolipasa C, induce un incremento de inositol trifosfato, diacilglicerol y del calcio intracelular  contracción del músculo liso Vasoconstricción

Proliferación celular

RECEPTOR B ENDOTELINA En células endoteliales, células del musculares liso, riñón, hígado y útero

Los tres tipos de endotelina tienen igual afinidad.

Mediadores de la relajación vascular en el endotelio por activación de la producción de óxido nítrico y prostaciclina .

MECANISMO DE ACCIÓN RECEPTOR B

RECEPTOR C ENDOTELINA • • • •

Se tiene poca información Se une a ET-3 con 3 o más veces mayor afinidad que a ET-1, En células endoteliales y músculo liso. Encontrado dentro de los melanóforos en Xenopus laevis.

Aun no se sabe si este receptor es un nuevo subtipo o un homólogo de los otros tipos de receptores con diferencias producto de la divergencia evolutiva.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ENDOTELINAS

Antagonista no selectivo Enrasentan, Bosentan, Tezosentan. Antagonista de los receptores A y B de la endotelina 1 Administrado por vía oral, se elimina por completo por excrecion biliar. Cuando ET-1 se une a algún receptor de endotelina se aprecia un aumento en la presión arterial pulmonar  Bosentan actúa y lo hace bloqueando la interacción de la endotelina a través de un antagonismo competitivo, por lo cual se tendrá como consecuencia la disminución de la presión arterial pulmonar. Mejora la capacidad de ejercicio, retrasa el deterioro clinico y la sintomatología de la enfermedad Efectos adversos: Cefalea Nasofaringitis Enrojecimiento facial Hipotensión

Antagonista selectivo de los receptores ETA Ambrisentan, Atrasentan, Sitaxentan, Avosentan, Clazosentan, Darusentan, Edonentan, entre otros.  

Administra por vía oral Eficacia muy parecida a la del bosentan, pero posee una menor hepotoxicidad. Efectos adversos: Cefalea Anormalidades en las enzimas del hígado Insomnio Infección en el tracto respiratorio superior edema Congestión nasal.

Antagonista selectivo de los receptores ETB BQ-788

Es un antagonista que se encuentra en estudio Se usa para demostrar la función endógena o exógena de las endotelinas. Inhibe completamente el incremento de CMPc inducido por ET-1 o ET-3 Inhibe la broncoconstricción inducida por la ET-1

AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ENDOTELINAS Es un agonista selectivo del receptor de ETB. Este agonista causa vasoconstricción en músculo esquelético normal, riñones y en el intestino delgado, pero no afecta el flujo sanguíneo de otros tejidos.

ACCIONES FARMACOLOGICAS E IMPLICACIONES CLÍNICAS

Cierre del Conducto Arterioso Se le a atribuido en parte a la endotelina Indometacina, ya que esta bloquea la acción de los prostanoides endógenos, los cuales son neutralizantes de la endotelina-1.

Infartos cerebrales isquémicos El uso de antagonistas de la ET-1 es vital para el manejo de accidentes cerebro vasculares, interrupción del suministro de sangre a cualquier parte del cerebro.

Insuficiencia Cardiaca Niveles altos de ET-1 están correlacionados con la severidad del desequilibrio hemodinamico y los sintomas en pacientes coninsuficiencia cardiaca • Tezosentan: Efecto Positivo • Bosentan: Efecto Negativo • Darusentan: Efecto positivo

Ateroesclerosis y Enfermedad Coronaria LDL induce la expresion de ET-1 en el endotelio y con ello la proliferación de musculo liso vascular a través de receptores Eta. Por medio del uso de Bloqueadores LU 135252 – Darusentan, bloqueador del receptor ETa , se observó menor grado de ateroesclerosis a largo plazo

Hipertensión Arterial Pulmonar USO TERAPÉUTICO

• Bosentan Bloquea de manera no selectiva los receptores de endotelina  efectos secundarios: elevacion de las enzimas hepáticas (mas grave) • Sitaxentan y Ambrisentan Bloquean de manera selectiva a los receptores de endotelina  han probado ser tratamientos que aumentan la capacidad de ejercicio de los pacientes y mejorar el funcionamiento hemodinámico de los pacientes. Efectos secundarios: Efectos toxicossobre el higado.