Seminario 2 - 2006

Seminario 2: Patogénesis viral a nivel celular

Patogénesis Espectro de eventos desencadenados por un virus que conducen a daño y enfermedad

HPV: coilocitos Rabia: corpúsculo de Negri

HBV: apoptosis en hepatocitos Sarampión: sincicio

Algunos términos de utilidad... Virulencia: capacidad comparativa de producir enfermedad respecto de otros virus cercanamente relacionados. Depende de factores virales (inóculo, puerta de entrada) y del huésped (edad, sexo, estado inmune). Ejemplos: citomegalovirus (baja) vs. Sarampión (alta) Tropismo: Capacidad de un virus de infectar una población determinada de células de un órgano o tejido. Está influenciada por factores virales (puerta de entrada) y del huésped (cofactores celulares, correceptores) Î la presencia del receptor viral específico no implica el desarrollo de una infección productiva Susceptibilidad vs. Permisividad Distribución de los receptores celulares

Presencia de proteínas celulares requeridas por el virus para completar una infección productiva

Etapas de ciclo de replicación viral

Todos los caminos conducen a ... RNA mensajero

Replicación de virus con genoma RNA

Replicación de virus con genoma RNA (II)

Replicación de virus con genoma DNA

RECEPTORES VIRALES

RECEPTORES VIRALES (II)

Cómo ingresa un virus a una célula ?

Cómo ingresa un virus a una célula (II)?

Retrovirus, Paramixovirus, Rotavirus, Herpes simplex

Influenza A Adenovirus

Cómo ingresa un virus a una célula (III)?

Cómo ingresa un virus a una célula (IV)? Ejemplo de Herpes simplex

Cómo ingresa un virus a una célula (V)?

Paramixovirus: uso de la proteína de fusión (F)

Cómo ingresa un virus a una célula (VI)? Adenovirus

Poliovirus

Transporte intracelular de commponentes virales Entrada al núcleo

Salida de la célula

Transporte intracelular de componentes virales (II) Ej:Adenovirus, Poliomavirus, Influenza

Transporte intracelular de componentes virales (III) Ej: HIV

Polaridad celular y liberación de la progenie

Rotavirus: liberación por polo apical de enterocitos Virus Sarampión: predominio de liberación en el polo basolateral de células del epitelio respiratorio

Diseminación viral: polaridad como determinante mayor del patrón de infección Infección localizada: la progenie viral que se libera infecta células adyacentes, desde el sitio primario de replicación. Infección diseminada: la infección se disemina más allá del sitio primario de replicación. Cuando varios órganos son afectados se habla de infección sistémica. Diseminación célula-célula (sincicio por HIV en la membrana mucosa de adenoides)

Ej: Herpes simplex (nótese el intercambio triple de membranas)

Adquisición de la envoltura viral

Ej: Poxvirus, coronavirus, bunyavirus

Diseminación viral en una infección localizada

Diseminación viral en una infección diseminada por vía hemática

Diseminación viral en una infección diseminada por vía neural

APOPTOSIS vs NECROSIS Principales hallazgos

Patrón de muerte Tamaño celular

Membrana plasmática

Mitocondria

Aspecto de las organelas

Apoptosis

Necrosis

Célula única

Grupos de células vecinas

Contraído Fragmentación

Hinchazón

Continuidad preservada Con burbujas

Lisis temprana

Permeabilidad de membrana incrementada Contenido liberado en el citoplasma: Citocromo c; Apaf1 Estructura relativamente conservada

Estructura desordenada

Contraído y con Formación de "Cuerpos apoptóticos"

Disrupción

Núcleo

Cromatina Condensada y fragmentada

Disrupción de la membrana

Degradación del DNA

Fragmentado Clivaje Internucleosomal Extremos 3' libres Laddering DNA aparece en citoplasma

Degradación celular

Fagocitosis Sin inflamación

Difuso y al azar

Inflamación Invasión macrofágica

Mecanismos de lesión por virus Respuesta inmune

Infección viral

DAÑO DIRECTO •Inducción / inhibición de la apoptosis •Cesación de procesos esenciales (traducción, sintesis de RNA – DNA, transporte vesicular) •Incremento en la permeabilidad de membranas •Liberación del contenido lisosomal

CTL

INDIRECTO •Mediado por CD8 (ej: Coxsackie B, HBV, HIV) •Mediado por CD4 TH1 (ej: sarampión, HSV) •Mediado por CD4 TH2 (ej: RSV) •Mediado por Ac (ej: dengue)

Algunos ejemplos de alteraciones inducidas por virus en las células del huéped Proteína viral

Virus Polio

Efecto

Blanco

2A

Inhibición de la traducción

eIF-4G

2B, 3A

Inhibición del tráfico proteico REÆGolgi

?

2C, 2BC

Acumulación de vesículas en membrana

?

3C

Inhibición de la transcripción

Tbp, complejo TfIIc

Paramixovirus F

Fusión de membranas celulares, formación de sincicios

Membrana plasmática

Adenovirus

E1B, E4

Acumulación de RNAm celulares en citoplasma

Proteína celular involucrada en el transporte de RNAm?

Herpesvirus

Producto del gen vhs (RNAsa)

Desensamblaje de polirribosomas

RNAm del huésped

Muchos virus

?

Despolimerización del citoesqueleto

Filamentos de actina, microtúbulos.

Tipos de infección Infección productiva: ciclo de replicación completo con producción de progenie viral Infección abortiva: el virus infecta una célula susceptible pero no completa su ciclo de replicación por carecer de algún gen viral esencial o, celular no expresado

No necesariamente resulta benigna para el huésped: •Eventos relacionados a reconocmiento en membranas (daño en membrana, lisis de endosomas, apoptosis, interferones) •Citotoxicidad por péptidos expresados en membrana

Infección aguda: de curso breve con rápida producción de virus seguida de rápida resolución y elimación del virus en el huésped Infección persistente: la presencia del virus perdura por períodos prolongados de tiempo y puede producir virus continuamente o, intermitentemente. En algunos casos, perdura el genoma viral sin detección de proteínas. Crónica

Latente

Lenta

Transformante: virus promueve cambios en el “comportamiento” celular

Tipos de infección