Resistenza Agli Antibiotici

RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI

RESISTENZA NATURALE Penicillina G

Batteri Gram negativi

Glicopeptidi

Batteri Gram negativi

Macrolidi

Enterobatteri (G-)

Aminoglicosidici

Streptococchi (G+)

RESISTENZA ACQUISITA

Comparsa della resistenza acquisita in alcuni patogeni umani

La resistenza agli antibiotici nello Staphylococcus aureus

• 1945, introdotta in terapia la Penicillina

• 1950, comparsa della resistenza alla Penicillina

• 1960, introdotta in terapia la METICILLINA

• 1970, comparsa della resistenza alla METICILLINA (MRSA)

• 1970, introdotta in terapia la VANCOMICINA

• 1997, comparsa della resistenza alla VANCOMICINA (VISA e VRSA)



Ceppi di S. aureus resistenti alla Meticillina (MRSA) Ceppi di Enterococcus faecium resistenti alla VANCOMICINA

1992, 60% in Giappone, 1990, 20-40% Stati Uniti e Europa

1989: 0.9% 1993: 7.9%

S.aureus aCeppi disensibilità intermedia Vancomicina (VISA)

alla

Ceppi di S.aureus

1997, Giappone 1999, Europa

resistenti

alla Vancomicina (VRSA)

2001, Stati Uniti

La  Repubblica, 1999

Basi genetiche della resistenza 1. Mutazione e selezione naturale 2. Scambio e acquisizione di geni per la resistenza tra ceppi e specie

Mutazione e selezione naturale Mutante resistente

Popolazione sensibile

Introduzione dell’antibiotico

Batteri sensibili morti

Mutazione= 1/10

-7

divisioni

Popolazione resistente

Scambio e acquisizione di geni per la resistenza tra ceppi e specie Trasmissione genetica orizzontale

Meccanismi biochimici di resistenza Inattivazione dell’antibiotico

della struttura Alterazione bersaglio di un bersaglio Espressione alternativo Modificazione della  permeabilità di membrana

Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici : Produzione di Enzimi capaci di DISTRUGGERE O INATTIVARE L’ANTIBIOTICO

 

                                                                                       

Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici : Produzione di Enzimi capaci di DISTRUGGERE O INATTIVARE L’ANTIBIOTICO

Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici : ALTERAZIONE DEL BERSAGLIO MOLECOLARE DELL’ANTIBIOTICO

 

                                                                                               

Espressione di un bersaglio alternativo d’qzione Meccanismo della Vancomicina

Meccanismo di resistenza alla Vancomicina

 

Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici : ALTERAZIONE DELLA PERMEABILITA’ DI MEMBRANA

                                                                                                       

Il batterio produce delle porine modificate che impediscono l’accesso dell’antibiotico. Esempio: resistenza di P.aeruginosa a IMIPENEM

Aminoglicosidi (e.g.gentamicina)

(e.g.,aac,aph)

Acetiltrasferasi, fosfotrasferasi

Acetilando e / o fosforilando gli enzimi modificano gli aminoglicosidi

Pl.Pl:Tn

TrimetoprimSulfametossazolo (TMP-SMZ)

1)Sulfonamide: sulA

1) Diidropteroato Sintetasi

1) C

2) TMP:dfrB

2) Diidrofolato riduttasi (DHFR)

1) Sovrapproduzione di acido p-aminobenzoico 2) Riduzione dell’affinità per DHFR

Ossazolidinoni

rrn

23S rRNA

Mutazioni nel dominio V di 23S rRNA componente del ribosoma 50S. Interferisce con il legante ribosomiale

Chinupristinadalfopristina

1) Q:ermA,ermB, ermC

1) Metilasi ribosomiale

2) D: vat, vatB

2)Acetiltrasferasi

1) Riduce il legame alla subunità ribosomiale 23S 2) Modificazione enzimatica della dalfopristina

1) Pl,C

2) Pl

Basi genetiche della resistenza alla vancomicina OPERONE VAN

Meccanismo di resistenza agli antimicrobici di S. aureus Antibiotico

Gene/i della resistenza

Prodotto/i genici

Meccanismo/i di resistenza

Locazione/i

β-Lattamici

1) blaZ

1) β-Lattamasi

1) Pl:Tn

2) mecA

2) PBP2a

1) Idrolisi enzimatica del nucleo β-Lattamico 2) Ridotta affinità per PBP

1) VISA

1) Peptidoglicano alterato

1) C

2) VRSA

2) D-Ala-D-Lac

1) Intrappolamento della vancomicina nella parete cell 2) Sintesi di un dipeptide con ridotta affinità per la vancomicina

1) parC

1) ParC (o GrlA) Componente della Topoisomerasi IV 2) GyrA o GyrB componenti della girasi

1,2) Mutazioni nella reg. QRDR, riducendo l’affinità del complesso enzima-DNA per i chinoloni

1) C

Glicopeptidi

Chinoloni

2) gyrA o gyrB

2) C:SCC mec

2) Pl:Tn

2) C

Resistenza alla Vancomicina

MODIFICAZIONE DELLA PERMEABILITA’ DI MEMBRANA

alla Resistenza tetracicline: Proteine tetefflux

in ceppi multi-farmaco Pompe di efflusso resistenti

Come contrastare l’antibiotico-resistenza • Associazione di antibiotici con inibitori della resistenza (esempio Augmentin) • Uso razionale degli antibiotici • Interferire con i processi di trasferimento genetico orizzontale +



Amoxicillina

Acido clavulanico

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI NEI BIOFILM Crescita lenta per cambiamenti chimico-fisici nel biofilm

Crescita lenta per riduzione di nutrienti

Barriera meccanica

Sviluppo di un fenotipo biofilm specifico

Nel biofilm possono esprimersi meccanismi di resistenza diversa Cellule superificiali

Protette dallo SLIME

 Cellule intermedie

Crescita rallentata

Cellule più profonde

Esprimono un fenotipo biofilm specifico

Fenomeni di resistenza in netta crescita

Individuazione di nuovi bersagli

Sintesi di nuovi antibatterici

Sviluppo di antibiotici Vecchie strategie

Sviluppo di antibiotici Nuove strategie

CARATTERISTICHE DI UN ANTIBIOTICO IDEALE

 ALTA TOSSICITA’ SELETTIVA

EFFETTI COLLATERALI E INDESIDERATI TRASCURABILI AMPIO SPETTRO D’AZIONE INATTIVO CONTRO I MICROBIOTI ATTIVO SUI BIOFILM MICROBICI INCAPACE DI PROVOCARE L’INSORGERE DI RESISTENZA

CONSIDERAZIONI SUL RAPPORTO MICRORGANISMI-OSPITE IL RAPPORTO E’ INFLUENZATO DAI COMPORTAMENTI E DALL’AZIONE DELL’UOMO CORRETTO DEGLI USO NON ANTIBIOTICI

METODI DI PRODUZIONE DEI CIBI COMPORTAMENTI PERSONALI SU GRANDI VIAGGI/COMMERCI DISTANZE CAMBIAMENTI CLIMATICI INNOVAZIONI TECNOLOGICHE

RESISTENZA BSE AIDS MALARIA FORME VIRALI BIOFILM BATTERICI, LEGIONELLA

The Millenium Development Goals, WHO/OMS

http://www.who.int/mdg/goals/en