Repurposing Propranolol As A Drug For The Treatment Of Retinal Haemangioblastomas In Von Hippel-lindau Disease

REPURPOSING PROPRANOLOL AS A DRUG FOR THE TREATMENT OF RETINAL HAEMANGIOBLASTOMAS IN VON HIPPEL-LINDAU DISEASE Virginia Albiñana, Rosa María Jiménez Escribano, Isabel Soler, Luis Rodríguez Padial, Karina Villar Gómez de las Heras and Luisa María Botella, Lucia Recio-Poveda

PENINJAUAN KEMBALI PROPRANOLOL SEBAGAI OBAT UNTUK PENGOBATAN HEMANGIOBLASTOMA RETINA PADA PENYAKIT VON HIPPEL-LINDAU Virginia Albiñana, Rosa María Jiménez Escribano, Isabel Soler, Luis Rodríguez Padial, Karina Villar Gómez de las Heras and Luisa María Botella, Lucia Recio-Poveda

DISUSUN OLEH :

LAQUA VINDY MARETHA SASTRI 1704087

ABSTRAK Von Hippel-Lindau (VHL) adalah penyakit kanker langka dengan kejadian 1: 36.000, dan ditandai oleh pertumbuhan berbagai jenis tumor. Penyakit Von Hippel-Lindau adalah penyakit langka yang diturunkan secara genetik, penyakit ini merupakan penyakit mematikan yang dapat menyebabkan kematian dini . Hemangioblastoma dalam sistem saraf pusat (SSP) dan retina, karsinoma ginjal dan pheochromocytomas adalah tumor yang paling umum. Tidak adanya pengobatan untuk VHL, maka dilakukanlah operasi berulang sebagai satusatunya pilihan bagi para penderitanya. Upaya lain yang dilakukan adalah dengan memberikan obat-obatan yang memiliki efek samping paling minimum untuk menghindari terjadinya operasi VHL berulang.

Laporan terbaru telah menunjukkan bahwa propranolol, sebuah B - blocker digunakan untuk pengobatan hipertensi, penyakit jantung dan penyakit neurologis, merupakan pilihan terbaik untuk hemangioma infantil (IH). Propranolol bisa menjadi pengobatan yang efisien untuk mengendalikan pertumbuhan haemangioblastoma pada penyakit VHL yang dapat memberikan efek antiangiogenic. Tujuan utama dari penelitian ini adalah penilaian efikasi dan keamanan dari propranolol pada haemangioblastoma retina pada penyakit von Hippel-Lindau (VHL).

Sebanyak 50% penderita VHL mengidap hemangioblastoma retina. Usia rata-rata pada saat diagnosis adalah 25 tahun (kisaran: 1 - 68 tahun), namun hal ini dapat terjadi juga pada masa bayi. Tumor ini dapat berupa tumor ganda yang merupakan hasil dari mutasi . Kondisi patologis yang muncul berupa penyerangan terhadap perifer. Kedua hemangioma perifer dapat menyebabkan eksudatif dan ablasi retina tractional, perdarahan, glaukoma dan katarak, serta dapatmenyebabkan kebutaan.

Kebanyakan tumor retina perifer dapat diobati dengan fotokoagulasi laser (tumor perifer kecil) atau cryotherapy (tumor yang lebih besar), tetapi ini pengobatan saat ini tidak dapat digunakan ketika tumor dekat saraf optik. Dalam kasus ini, pendekatan terapi yang paling umum adalah hanya pengawasan, mengingat risiko tinggi merusak saraf optik .

Sebelumnya bukti dalam literatur menunjukkan bahwa propranolol merupakan obat yang digunakan untuk mengobati aritmia, migrain, hipertensi. Efeknya ditemukan secara kebetulan pada tahun 2008 dan propranolol adalah pengobatan pilihan untuk tumor pembuluh darah ini. Propranolol baru-baru ini mulai diuji pada kanker payudara. Dengan latar belakang pemikiran ini, kita hipotesis berikut: 1.Hipotesis nol untuk akhir primer: perubahan ukuran hemangioblastoma retina dari awal sampai akhir masa pengobatan di bulan ke-12. 2.Hipotesis alternatif: hemangioblastoma retina telah menurun atau tetap setelah selesainya masa pengobatan.

METODE PENELITIAN Uji klinis untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan propranolol diberikan selama periode 1 tahun, untuk pengobatan pasien dengan penyakit von Hippel-Lindau dan hemangioblastoma retina perifer terhadap pasien yang menolak terapi standar. Sebanyak 7 pasien VHL yang memenuhi kriteria inklusi direkrut. Penelitian ini melibatkan kunjungan klinik di Salud Rumah Sakit Virgen dela (Toledo), pada awal dan pada bulan 1, 3, 6, 9 dan 12 pengobatan. Kunjungan dijadwalkan setelah sekitar 30 hari untuk pasien yang ditarik dari penelitian ini.

Titik akhir primer dari penelitian ini adalah pengukuran jumlah dan ukuran hemangioblastoma. Titik akhir sekunder adalah ketajaman visual, eksudasi dan ablasi retina eksudatif. Studi biomarker bisa berfungsi untuk memeriksa kemungkinan hubungan antara individe dan evolusi penyakit. Kriteria inklusi: pasien yang didiagnosis dengan penyakit von Hippel-Lindau menyajikan keterlibatan okular karena hemangioblastoma khas muncul di retina. Dalam penelitian ini, pasien dipilih jika mereka memiliki salah satu dari dua kriteria: 1. Papiler untuk pengobatan standar (fotokoagulasi laser atau cryotherapy) karena risiko tinggi kehilangan penglihatan. 2. Peripheral hemangioblastoma retina yang pasien telah menolak perawatan standar.

Bentuk sediaan farmasi yang digunakan adalah propranolol 40 mg, film dilapisi tablet, 1x setiap 8 jam sampai dengan dosis total 120 mg /hari. Pada dosis ini, keamanan dan tolerabilitas obat ini dapat diterima. Pada penelitian ini dilengkapi oleh seorang ahli jantung yang telah berpengalaman dalam menangani propranolol, serta dalam pengobatan dan respon pasien selalu dimonitor. Dalam setiap kunjungan, darah pasien akan diambil dan kemudian di ekstraksi untuk diidentifikasi secara kuantitatif dalam penelitian.

HASIL PENELITIAN Tujuh pasien sukarela untuk penelitian. Beberapa dari mereka memutuskan untuk berpartisipasi karena tumor mereka terus berkembang meskipun telah melakukan pengobatan dengan fotokoagulasi laser . Empat pasien memiliki efek sebelumnya yang parah, termasuk gangguan penglihatan, sebagai akibat dari eksudasi karena tumor aktif. Dua pasien memiliki diagnosis penyakit VHL baru-baru ini. Satu pasien hilang untuk menindak lanjuti karena dia harus menjalani operasi dan tidak melanjutkan penelitian setelah itu.

Sebagai hasil klinis utama, jumlah dan ukuran dari semua tumor yang terdapat pada retina, pada semua pasien, tetap stabil selama uji klinis, tanpa perawatan lainnya, terlepas dari administrasi propranolol. Ukuran tumor diukur pada awal dan pada setiap kunjungan . Tidak ada perubahan signifikan dalam ukuran yang dicatat. Namun, tidak ada tumor baru muncul selama masa tindak lanjut. Hasil yang paling luar biasa adalah reabsorpsi eksudat dalam 2 pasien dengan eksudasi retina. Para pasien tidak menerima pengobatan lain yang dapat mengganggu hasil dari uji klinis kami.

Satu-satunya efek samping yang diamati adalah tekanan darah rendah pada pasien 4. Dalam hal ini, dosis 120 mg / hari dicapai lebih lambat, dengan peningkatan progresif selama lebih dari 1 minggu dibandingkan dengan pasien lain, di bawah kontrol dokter ahli jantung.

KESIMPULAN Fakta bahwa semua tumor retina tetap stabil dan tidak ada tumor baru muncul selama periode penelitian, tanpa pengobatan lain menunjukkan bahwa propranolol adalah obat terapi yang menjanjikan untuk hemangioblastoma retina, dan mungkin untuk patologi okular lain dengan eksudasi retina dan tinggi kadar VEGF (degenerasi makula). Ini akan menjadi patokan untuk mengeksplorasi penggunaan dosis yang lebih tinggi.

TERIMA KASIH