Clase 10. Síndrome Metabolico, Enf. Cardiovascular

ND. Doricela Diazgranados

Digestión Tipo I: Sólo solubilización micelar Colesterol y vitaminas liposolubles (D,E,K,A) Tipo II: Sólo hidrólisis Triglicéridos con ácidos de cadena mediana (MCFA, C6-C12) (ej.: aceite de coco) Tipo III: Hidrólisis y solubilización micelar Triglicéridos, fosfolípidos y ésteres de co-

Estomago Emulsificación Causada por motilidad gástrica Formación de partículas lipídicas < 2 nm: Aumenta razón superficie/volumen (emulsión de 10μm de diametro representa una superficie de 1.4m2/g) Emulsión estabilizada por AGL y PL

• Digestión • Lipasa gástrica es resistente a pepsina y funciona a amplio rango de pH (pH 2-6) • Lipasa actúa sobre enlace éster γ de los TG, generando ácidos grasos libres y diglicéridos. Da cuenta de 10-30% de la digestión lipídica

Intestino Estabilización de la emulsión lipidica proveniente del estomago por los sales biliares Secreción de enzimas pancreáticas: Lipasa, Colipasa, PLA2, Lipasa activable por SB

Solubilización de lípidos Sales Biliares

Contiene AGL, MG, lisoFL, CS, y vitaminas

Solubilidad (mM)

Micela discoidal

MG

AG

2 mM SB DG CE TG Sales Biliares (mM)

Se requiere la presencia de sales biliares para la máxima eficiencia de absorción intestinal de lípidos (Concepto de Concentración micelar crítica)

TG Lipasas

DG

DIF. PASIVA TRANSPORTE TRANS. ACTIVO ACTIVO ENTEROCITO TG

QUILOMICRONES

LINFA

Duodeno y yeyuno proximal

LUMEN INTESTINAL

AGL

Captación de AGL y DG en lumen intestinal

Digestión y absorción absorción de TG-LCFA Eventos Luminales Emulsificación Lipólisis Micelarización Difusión

Eventos Mucosos

Digestión y de TG-MCFA Eventos Luminales Lipólisis Difusión • Sin emulsificación • No se micelarizan Eventos Mucosos Captación

Captación Resíntesis lipídica Formación de QM Secreción a linfa

Difusión Sangre portal • No se activan por CoA • No se incorporan a TG • No forman QM

Captación de CS por el epitelio intestinal

Formación de quilomicrones y traspaso a la linfa Lipoproteínas de mayor tamaño y menor densidad Composición: 95% lípidos, resto proteínas Triglicéridos >>> FL, ColE, Col Apos: Apo B48, A-I, A-IV, CII, E Síntesis en RE rugoso Secreción a intersticio ducto torácico

Golgi

Ves. secretoras

vasos linfáticos intestinales sangre

 Absorción en el ileo terminal por:  transporte activo (ácidos biliares conjugados)  difusión pasiva (ácidos biliares no conjugados)

 Transportados por la vena porta hasta el higado  Extraidos por los hepatocitos  Resecretados en la bilis

Enterocitos

Malabsorción de lípidos : Alteración de los “ácidos biliares” • Alteración síntesis: Daño hepátocelular (Cirrosis). • Alteración secreción: Colestasia (hepatocelular u obstructiva) • Inactivación ácidos biliares: Sobrecrecimiento bacteriano • Pérdidas ácidos biliares: Enfermedades del íleon o resección>1 mt

Malabsorción de lípidos : Alteración de las enzimas “pancreáticas”. • Deficiencia de enzimas: Enfermedades pancreáticas • Inactivación de enzimas (lipasas): Hipersecreción ácida (Síndrome de Zollinger Ellison) • Desincronía de la secreción enzimática o inadecuada mezcla: Gastrectomia tipo Billroth II

Malabsorción de lípidos : Alteración de la superficie absortiva Mecanismo Inflamatorias Enfermedad celiaca fisiopatológico

Carenciales y tóxicas Infecciosas

Infiltrativas y tumorales

Causas

Enteritis regional (E. De Crohn) Enteritis actínica Otras: mastocitosis, Enteritis eosinofilica, yeyunoileítis ulcerativa, alergia alimentaria, duodenitis péptica. Desnutrición Hipovitaminosis Drogas (colchicina, AINEs, neomicina, quimioterapia, colestiramina. Alcohol Giardia Lamblia Cryptosporidium Isospora Tropheryma whippelii (enfermedad de Whipple) Strongyloides Mycobacterium avium y TBC VIH Amiloidosis Esclerodermia Linfoma Enteritis colágena Resección intestinal o bypass Abetalipoproteinemia, Enfermedad de Hartnup, Cistinuria, etc.

Consecuencias fisiopatológicas de la malabsorción de lípidos • Desnutrición calórica - ↓ peso • Malabsorción de vitaminas liposolubles (ADEK) • Diarrea secretora colónica (ácidos grasos no absorbidos son oxidados por bacterias = secretagogo) • Esteatorrea

Agentes interfiriendo con la absorción de CS

(Wang Ann Rev Physiol-

Secuestradores de acidos biliares (Resinas: colestiramina, colestipol  La droga más antigua …) que se usa para disminuir el CS; en conjunto con estatinas. 

      

Resinas intercambiadoras de aniones, cargadas positivamente, que se unen a los acidos biliares cargados negativamente (de los cuales el 95% se reabsorben normalmente), inibiendo su reabsorción. Disminución del CS hepático El higado tiene que resintetizar nuevos AB y a expensa del pool circulante de CS Aumento de la sintesis de receptores de LDL Disminución dosis dependiente del LDL-CS Aumento de la clearence de VLDL remnants Inocuas, no se aborben Interfieren con la absorción de Vit. y drogas liposolubles

Esteroles & Estanoles

• Esteroles: – Menos procesados – Más absorbidos – Posibles efectos sistemicos de tipo hormonal

Sitosterol Sitostanol

HO

• Estanoles: – Esteroles hidrogenados – No absorbidos – Sin efectos sistemicos

hidrogenación

HO

esterificación      

     

O  C ­ O

   Sitostanol fatty acid ester (PSE) 

El contenido en fitoesteroles es subestimado en alimentos

4. 25-35% de los fitoesteroles presentes en la dieta son glicosilados y no son tomados en cuenta por los ensayos convencionales.

2. Los fitoesteroles glicosilados pueden explicar la disminución de LDL inducida por alimentos conteniendo proteinas de soya (>90% glicosilados)

Mecanismos de Acción

Major pathways in the absorption and intracellular traffic of cholesterol and plant sterols in the mucosa cell. ABCG5/G8 adenosine triphosphate– binding cassette G5/G8; ACAT acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase; apo apolipoprotein; CE cholesterol esters; LXR liver X receptor; MTP microsomal triglyceride transfer protein; NPC1L1 Niemann-Pick C1Like 1 protein; TG triglycerides.

Concentration of deuterated sterols in the mucosa of the upper part of the small intestine in mice 15 to 240 minutes after gastric gavage. (Adapted from J Lipid Res.17)

Absorción de Fitoesteroles en humanos Campesterol

Absorption %

2

1

Sitosterol

1

2

Days

3

4

Absorción de los esteroles en humanos determinada con isótopos estables

Colesterol

56 ± 12 %

Sitosterol (esterol)

0.51 ± 0.04 %

Sitostanol (estanol)

0.04 ± 0.004 %

Bioactividad de los fitoesteroles - Fiotoesteroles insolubles en agua y poco soluble en grasa. - Esteres de fitoesteroles son muy solubles en grasa. (Benecol). - Fitoesteroles pueden ser emulsificados con lecitina o monoglicerido. - Fitoesteroles emulsionados pueden ser adicionados a alimentos no grasos como yogurt, jugo, clara de huevo etc.

Reducción de LDL por fitoesteroles en aceite

Aumento de la absorción de colesterol después de la eliminación de fitoesteroles de galletas

Plasma Tracer Enrichment Mol / mMol

0.5

*

0.4

0.3

0.2

0.1

Original

-

+ Phytos Phytos

Orlistat (XENICAL®) Davidson MH et al JAMA 1999; 281: 235-42)

• inhibe las lipasas gástrica y pancreatica • no absorbido (<1%) • reduce la absorción de grasa en un 30% • adverse effects: hinchazon (bloating) 40% deposición aceitosa 33% emergencia fecal 30%

El concepto Fabuless y la regulación de la saciedad

Obesidad y enfermedad cardiovascular

• El perfil lipídico más común observado en el paciente obeso: – Un incremento de los triglicéridos (TG) expresado en un aumento de las cifras de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), y una disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL);

• Este perfil por sí solo es un gran promotor de daño vascular: – El gran flujo de AGL que provocan la obesidad y la IR, – El incremento de la lipólisis y en el no proporcional incremento de la lipogénesis que se produce en el estado de resistencia insulinita, – Hígado frente a una gran disponibilidad de fuente energética, y estos AGL estimulan entonces la síntesis de VLDL, ricas en TG

• Este aumento de las VLDL trae consigo una disminución de las HDL, porque en presencia de la proteína de transferencia de esteres de colesterol (CETP) está estimulada la transferencia de TG de las VLDL a las HDL en intercambio con el colesterol de estas. • Las HDL resultantes, enriquecidas en TG, son un buen sustrato para la lipasa hepática que hidroliza los TG, y quedan unas HDL pequeñas que en ese proceso se desprendieron de la Apo A-1 (proteína pequeña filtrada por riñon y degradada por el túbulo renal).

• A su vez, el encuentro VLDL con las lipoproteínas de baja densidad (LDL) favorece el intercambio de TG de las VLDL por los esteres de colesterol de las LDL. La posterior hidrólisis de las LDL-TG genera LDL pequeñas y densas. • Las VLDL pueden atravesar la pared vascular y acumularse en la placa de ateroma, y al ser ricas en colesterol, liberar más colesterol por partícula a la pared.

• La disminución de las HDL y ApoA-1 significa menor cantidad de HDL involucradas en el reflujo desde la periferia, que es el primer paso reverso en el transporte de colesterol y significa, además, que las HDL no pueden cumplir su función antiaterogénica y antioxidante en el endotelio. • Las LDL pequeñas y densas son más aterogénicas que igual número de LDL grandes (más ricas en colesterol), al penetrar más fácilmente la pared vascular y al ser también más fácil su oxidación (importante esta en el desarrollo de placa de ateroma).

• Si a todas estas circunstancias se añade el estado procoagulante que es favorecido por la obesidad y la IR, podríamos explicarnos el motivo del incremento del riesgo de la enfermedad coronaria que se produce con la obesidad