Kelompok 3 Proses Produksi.docx

MAKALAH FARMASI INDUSTRI “ Proses Produksi”

Oleh : Kelompok 3 Dwi Putri Rachmawati Erina Claudya Frans Nugraha Wijaya Indah Permata Sari Kenny Maryanto Nadya Christina Herny Muhamad Aulia Akbar

(2018000044) (2018000047) (2018000057) (2018000064) (2018000067) (2018000074) (2018000129) (2018000131)

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PANCASILA 2018

A. Latar Belakang Produksi sediaan farmasi dan alat kesehatan harus dilakukan dengan cara produksi yang baik memenuhi syarat-syarat yang berlaku sesuai dalam Farmakope Indonesia atau buku standar yang lain. Maka industri farmasi dalam pembuatan obat harus menerapkan acuan standar sebagai pedoman dalam pembuatan obat yang baik sesuai dengan Keputusan Menkes No. 43/Menkes/SK/11/1988 tentang Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) yang mengharuskan pembuatan obat yang baik untuk menjamin mutu obat yang dihasilkan industri farmasi dalam seluruh aspek dan serangkaian kegiatan produksi sehingga obat jadi yang dihasilkan memenuhi syarat mutu yang telah ditentukan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. Ketentuan yang terkait proses produksi yang sesuai CPOB meliputi tahapan dari bahan awal, validasi proses, pencegahan dan pencemaran silang, system penomoran bets/lot, Penimbangan dan penyerahan, pengembalian, pengolahan, bahan dan produk kering, pencampuran dan granulasi, pencetak tablet, penyalutan, pengisian kapsul keras, penandaan tablet salut dan kapsul, cairan, krim dan salep (non-steril), bahan pengemas, kegiatan pengemasan, pra-kodifikasi bahan pengemas, kesiapan jalur, praktik pengemasan, penyelesaian kegiatan pengemasan, pengawasan selama proses, bahan dan produk yang ditolak, dipulihkan dan dikembalikkan, karantina dan penyerahan produk jadi, catatan dan pengendalian pengiriman obat, penyimpana bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi, penyimpana bahan awal dan bahan pengemas, penyimpanan produk antara, produk ruahan dan produk jadi, pengiriman dan pengankutan. Berdasarkan dari latar belakang ini maka dibuatlah makalah ini untuk memberikan pemahaman tentang aspek produksi yang perlu diperhatikan dalam memproduksi suatu produk obat yang memenuhi persyaratan kualitas, yang mana produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti proedur yang telah ditetapkan dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi kriteria dan ketentuan izin pembuatan dan izin edar atau registrasi. B. Prinsip dan Hakikat Produksi Produksi sediaan farmasi dan alat kesehatan harus dilakukan dengan cara produksi yang baik memenuhi syarat-syarat yang berlaku sesuai dalam Farmakope Indonesia atau buku standar yang lain. Maka industri farmasi dalam pembuatan obat harus menerapkan acuan standar sebagai pedoman dalam pembuatan obat yang baik sesuai dengan Keputusan Menkes No. 43/Menkes/SK/11/1988 tentang Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) yang mengharuskan pembuatan obat yang baik untuk menjamin mutu obat yang dihasilkan industri farmasi dalam seluruh aspek dan serangkaian kegiatan produksi sehingga obat jadi yang dihasilkan memenuhi syarat mutu yang telah ditentukan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) ditetapkan tidak lain sebagai wujud implementasi kebijaksanaan pemerintah untuk mendorong industri farmasi menghasilkan produk-produk yang berkualitas, berdaya saing tinggi di pasaran serta mengurangi ketergantungan akan produk-produk impor. CPOB meliputi semua proses produksi, mulai

dari bahan awal, tempat, dan alat sampai pelatihan dan kebersihan dari pekerja. Prosedur tertulis dari tiap proses produksi adalah komponen penting yang dapat mempengaruhi kualitas akhir dari produk. Pada prinsipnya produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar (registrasi). Prinsip utama produksi adalah: a. Adanya keseragaman atau homogenitas dari bets ke bets. b. Proses produksi dan pengemasan senantiasa menghasilkan produk yang seidentik mungkin (dalam batas syarat mutu) baik bagi bets yang sudah diproduksi maupun yang akan diproduksi Sedangkan hakikat produksi adalah : a. Mutu produk obat tidak ditentukan oleh hasil akhir analisa saja, tetapi ditentukan oleh keseluruhan proses produksi (built in process). b. Adanya prosedur baku (standar) untuk setiap langkah (tahapan) proses produksi dengan persyaratan yang harus diikuti dengan konsisten. C. Aspek Produksi Aspek Produksi Secara Umum Meliputi: a. Produksi dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten. b. Penanganan bahan dan produk jadi dilakukan sesuai prosedur atau instruksi tertulis. c. Seluruh bahan yang diterima diperiksa untuk memastikan kesesuaiannya dengan pemesanannya. d. Kerusakan wadah dan masalah lain yang merugikan mutu bahan harus diselidiki, dicatat dan dilaporkan kepada bagian pengawasan mutu. e. Bahan yang diterima dan produk jadi hendaklah dikarantina secaa fisik atau administrative. f. Produk antara dan produk ruahan yang diterima hendaklah ditangani seperti penerimaan bahan awal. g. Semua bahan dan produk jadi hendaklah disimpan secara teratur pada kondisi yang disarankan dan diatur agar ada pemisahan antar bets dan memudahkan rotasi stok. h. Pemeriksaan jumlah hasil nyata dan rekonsiliasinya dilakukan sedemikian untuk memastikan tidak ada penyimpangan dari batas yang telah ditetapkan. i. Pengolahan produk yang berbeda hendaklah tidak dilakukan bersamaan atau bergantian dalam ruang kerja yang sama kecuali tidak ada resiko terjadinya campur baur ataupun kontaminasi silang. j. Tiap tahap pengolahan, produk dan bahan hendaklah dilindungi terhadap pencemaran mikroba dan pencemaran lain. k. Bila bekerja dengan bahan atau produk kering hendaklah dilakukan tindakan khusus untuk mencegah debu timbul serta penyebarannya.

l. Selama pengolahan semua bahan, wadah produk ruahan, peralatan atau mesin produksi dan ruang kerja hendaklah diberi label atau penandaan dari produ atau bahan yang sedang diolah. m. Label pada wadah, alat atau ruangan hendaklah jelas, tidak berarti ganda dan dengan format yang telah ditetapkan. n. pemeriksaan perlu dilakukan untuk memestikan pipa penyalur dan alat lain. o. penyimpangan terhadap instruksi atau prosedur sedapat mungkin dihindarkan. p. akses kebangunan dan fasilitas produksi hendaklah dibatasi hanya untuk personil yang berwenang. q. Pada umumnya pembuatan produk no-obat hendaklah dihindarkan dibuat di area dan dengan peralatan yang khusus untuk produk obat. D. Pedoman CPOB pada proses produksi Pedoman CPOB pada proses produksi meliputi : 1. Bahan Awal Pengadaan bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang telah disetujui dan memenuhi spesifikasi yang relevan. Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa hendaklah dicatat. Catatan hendaklah berisi keterangan mengenai pasokan, nomor bets/lot, tanggal penerimaan atau penyerahan, tanggal pelulusan dan tanggal kadaluwarsa bila ada. Sebelum diluluskan untuk digunakan, tiap bahan awal hendaklah memenuhi spesifikasi dan diberi label dengan nama yang dinyatakan dalam spesifikasi. Singkatan, kode ataupun nama yang tidak resmi hendaklah tidak dipakai Tiap pengiriman atau bets bahan awal hendaklah diberi nomor rujukan yang akan menunjukkan identitas pengiriman atau bets selama penyimpanan dan pengolahan. Nomor tersebut hendaklah jelas tercantum pada label wadah untuk memungkinkan akses ke catatan lengkap tentang pengiriman atau bets yang akan diperiksa. Apabila dalam satu pengiriman terdapat lebih dari satu bets maka untuk tujuan pengambilan sampel, pengujian dan pelulusan, hendaklah dianggap sebagai bets yang terpisah. Pada tiap penerimaan hendaklah dilakukan pemeriksaan visual tentang kondisi umum, keutuhan wadah dan segelnya, ceceran dan kemungkinan adanya kerusakan bahan, dan tentang kesesuaian catatan pengiriman dengan label dari pemasok. Sampel diambil oleh personil dan dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian Pengawasan Mutu. Wadah dari mana sampel bahan awal diambil hendaklah diberi identifikasi. Sampel bahan awal hendaklah diuji pemenuhannya terhadap spesifikasi. Dalam keadaan tertentu, pemenuhan sebagian atau keseluruhan terhadap spesifikasi dapat ditunjukkan dengan sertifikat analisis yang diperkuat dengan pemastian identitas yang dilakukansendiri. Hendaklah diambil langkah yang menjamin bahwa semua wadah pada suatu pengiriman berisi bahan awal yang benar, dan melakukan pengamanan terhadap kemungkinan salah penandaan wadah oleh pemasok. Bahan awal yang diterima hendaklah dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk pemakaian oleh kepala bagian Pengawasan Mutu.

Bahan awal di area penyimpanan hendaklah diberi label yang tepat. Label hendaklah memuat keterangan paling sedikit sebagai berikut: a. nama bahan dan bila perlu nomor kode bahan; b. nomor bets/kontrol yang diberikan pada saat penerimaan bahan; c. status bahan (misal: karantina, sedang diuji, diluluskan, ditolak); d. tanggal daluwarsa atau tanggal uji ulang bila perlu; e. jika digunakan sistem penyimpanan dengan komputerisasi yang divalidasi lengkap, maka semua keterangan di atas tidak perlu dalam bentuk tulisan yang terbaca pada label. Label yang menunjukkan status bahan awal hendaklah ditempelkan oleh personil yang ditunjuk oleh kepala bagian Pengawasan Mutu. Bahan awal, terutama yang dapat mengalami kerusakan karena terpapar pada panas, hendaklah disimpan di dalam ruangan yang suhu udaranya dikendalikan dengan ketat; bahan yang peka terhadap kelembaban dan/atau cahaya hendaklah disimpan dengan benar di dalam ruangan yang dikendalikan kondisinya Penyerahan bahan awal untuk produksi hendaklah dilakukan hanya oleh personil yang berwenang sesuai dengan prosedur yang telah disetujui. Catatan persediaan bahan hendaklah disimpan dengan baik agar rekonsiliasi persediaan dapat dilakukan. Alat timbang hendaklah diverifikasi tiap hari sebelum dipakai untuk membuktikan bahwa kapasitas, ketelitian dan ketepatannya memenuhi persyaratan sesuai dengan jumlah bahan yang akan ditimbang. Semua bahan awal yang ditolak hendaklah diberi penandaan yang menyolok, ditempatkan terpisah dan dimusnahkan atau dikembalikan kepada pemasoknya. 2. Validasi Proses Studi validasi hendaklah memperkuat pelaksanaan CPOB dan dilakukan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan. Hasil validasi dan kesimpulan hendaklah dicatat. Sebelum suatu Prosedur Pengolahan Induk diterapkan, hendaklah diambil langkah untuk membuktikan prosedur tersebut cocok untuk pelaksanaan produksi rutin, dan bahwa proses yang telah ditetapkan dengan menggunakan bahan dan peralatan yang telah ditentukan, akan senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu. Perubahan yang berarti dalam proses, peralatan atau bahan hendaklah disertai dengan tindakan validasi ulang untuk menjamin bahwa perubahan tersebut akan tetap menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu. Dilakukan validasi dan/atau peninjauan ulang secara kritis terhadap proses dan prosedur produksi untuk memastikan bahwa proses dan prosedur tersebut tetap mampu memberikan hasil yang diinginkan. 3. Pencegahan pencemaran silang Bahan awal atau produk oleh bahan atau produk lain harus terhindar dari pencemaran. Pencemaran silang dapat terjadi karena tidak terkendalinya debu, gas, uap, percikan atau organisme dari bahan atau produk yang sedang diproses, dari sisa yang tertinggal pada alat dan pakaian kerja operator. Pencemar yang berbahaya adalah bahan yang dapat menimbulkan sensitasi kuat, preparat biologis yang mengandung mikroba hidup, hormone tertentu, bahan sitotoksik, dan bahan lain yang berpotensi tinggi. Produk yang paling mudah mengalami pencemaran adalah sediaan parenteral, sediaan yang

diberikan dalam dosis besar dan/atau sediaan yang diberikan dalam jangka waktu yang panjang. Pencemaran silang dapat dihindari dengan tindakan teknis atau pengaluran yang tepat, misalnya: a. Produksi dilakukan dalam gedung yang terpisah untuk produk seperti penisilin, hormon seks, sitotoksik tertentu, vaksin hidup dan sediaan yang mengandung bakteri hidup dan produk biologi lain serta produk darah. b. Menyediakan ruang penyangga udara dan penghisap udara. c. Mengurangi resiko pencemaran yang disebabkan oleh udara yang disirkulasi ulang atau masuknya udara yang tidak diolah atau udara yag diolah secara tidak memadai. d. Penggunaan pakaian pelindung yang sesuai dengan area dimana produk beresiko tinggi terhadap pencemaran silang. e. Melakukan pembersihan dan dekontaminasi yang terbukti efektif, karena pembersihan alat yang tidak efektif dapat menjadi sumber pencemaran silang. f. Penggunaan sistem self contained g. Pengujian residu dan menggunakan label status kebersihan pada alat 4. Sistem Penomoran bets/lot Batch/Bets adalah sejumlah produk obat yang mempunyai sifat dan mutu yang seragam yang dihasilkan dalam satu siklus pembuatan atas suatu perintah pembuatan tertentu. Esensi suatu batch adalah homogenitasnya. Nomor Batch/Bets adalah penandaan yang terdiri dari angka atau huruf atau gabungan keduanya, yang merupakan tanda pengenal suatu batch, yang memungkinkan penelusuran kembali riwayat lengkap pembuatan batch tersebut, termasuk tahap-tahap produksi, pengawasan dan distribusi. Beberapa berikut yang perlu diperhatikan dalam sistem penomoran bets/lot : a. Hendaklah tersedia sistem yang menjelaskan secara rinci penomoran bets/lot dengan tujuan untuk memastikan bahwa tiap bets/lot produk antara, produk ruahan atau produk jadi dapat diidentifikasi. b. Sistem penomoran bets/lot yang digunakan pada tahap pengolahan dan tahap pengemasan hendaklah saling berkaitan. c. Sistem penomoran bets/lot hendaklah menjamin bahwa nomor bets/lot yang sama tidak dipakai secara berulang. d. Alokasi nomor bets/lot hendaklah segera dicatat dalam suatu buku log. Catatan tersebut hendaklah mencakup tanggal pemberian nomor, identitas produk dan ukuran bets/lot yang bersangkutan. 5. Penimbangan dan penyerahan Penimbangan atau penghitungan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dan memerlukan dokumentasi serta rekonsiliasi yang lengkap. Pengendalian terhadap pengeluaran bahan dan produk tersebut untuk produksi, dari gudang, area penyerahan, atau antar bagian produksi, adalah sangat penting. Cara penanganan, penimbangan, penghitungan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan hendaklah tercakup dalam prosedur tertulis. Semua pengeluaran bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk

ruahan termasuk bahan tambahan yang telah diserahkan sebelumnya ke produksi, hendaklah didokumentasikan dengan benar. Sebelum penimbangan dan penyerahan, tiap wadah bahan awal hendaklah diperiksa kebenaran penandaan, termasuk label pelulusan dari Bagian Pengawasan Mutu. Kapasitas, ketelitian dan ketepatan alat timbang dan alat ukur yang dipakai hendaklah sesuai dengan jumlah bahan yang ditimbang atau ditakar. Ruang timbang dan penyerahan hendaklah dijaga kebersihannya. Kegiatan penimbangan dan penyerahan hendaklah dilakukan dengan memakai peralatan yang sesuai dan bersih. Bahan awal, produk antara dan produk ruahan yang diserahkan hendaklah diperiksa ulang kebenarannya dan ditandatangani oleh supervisor produksi sebelum dikirim ke area produksi. Sesudah ditimbang atau dihitung, bahan untuk tiap bets hendaklah disimpan dalam satu kelompok dan diberi penandaan yang jelas. 6. Pengembalian Semua bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang dikembalikan ke gudang penyimpanan hendaklah didokumentasikan dengan benar dan direkonsiliasi. Bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan hendaklah tidak dikembalikan ke gudang penyimpanan kecuali memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan. 7. Operasi Pengolahan–Produk Antara Dan Produk Ruahan Semua bahan yang dipakai di dalam pengolahan hendaklah diperiksa sebelum dipakai. Kegiatan pembuatan produk yang berbeda tidak boleh dilakukan bersamaan atau berurutan di dalam ruang yang sama kecuali tidak ada risiko terjadinya kecampurbauran atau pencemaran silang. Sebelum kegiatan pengolahan dimulai hendaklah diambil langkah untuk memastikan area pengolahan dan peralatan bersih dan bebas dari bahan awal, produk atau dokumen yang tidak diperlukan untuk kegiatan pengolahan yang akan dilakukan. Semua peralatan yang dipakai dalam pengolahan hendaklah diperiksa sebelum digunakan. Peralatan hendaklah dinyatakan bersih secara tertulis sebelum digunakan. Semua kegiatan pengolahan hendaklah dilaksanakan mengikuti prosedur yang tertulis. Semua produk antara dan ruahan hendaklah diberi label. Semua pengawasan selama-proses yang dipersyaratkan hendaklah dicatat dengan akurat pada saat pelaksanaannya. Hasil nyata tiap tahap pengolahan bets hendaklah dicatat dan diperiksaserta dibandingkan dengan hasil teoritis. Penyimpangan yang signifikan dari hasil standar hendaklah dicatat dan diinvestigasi. Dalam semua tahap pengolahan perhatian utama hendaklah diberikan kepada masalah pencemaran silang. Batas waktu dan kondisi penyimpanan produk dalam-proses hendaklah ditetapkan. Untuk sistem komputerisasi yang kritis hendaklah disiapkan sistem pengganti manakala terjadi kegagalan. 8. Bahan Dan Produk Kering Sistem penghisap udara yang efektif hendaklah dipasang dengan letak lubang pembuangan sedemikian rupa untuk menghindarkan pencemaran dari produk atau proses lain. Sistem penyaringan udara yang efektif atau sistem lain yang sesuai

hendaklah dipasang untuk menyaring debu. Pemakaian alat penghisap debu pada pembuatan tablet dan kapsul sangat dianjurkan. Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk melindungi produk terhadap pencemaran serpihan logam atau gelas. Pemakaian peralatan gelas sedapat mungkin dihindarkan. Ayakan, punch dan die hendaklah diperiksa terhadap keausan atau kerusakan sebelum dan setelah pemakaian. Hendaklah dijaga agar tablet atau kapsul tidak ada yang terselip atau tertinggal tanpa terdeteksi di mesin, alat penghitung atau wadah produk ruahan.  Pencampuran dan Granulasi Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk hendaklah dilengkapi dengan sistem pengendali debu, kecuali digunakan sistem tertutup. Parameter operasional yang kritis (misal: waktu, kecepatan dan suhu) untuk tiap proses pencampuran, pengadukan dan pengeringan hendaklah tercantum dalam dokumen produksi induk, dan dipantau selama proses berlangsung serta dicatat dalam catatan bets. Kantong filter yang dipasang pada mesin pengering fluid bed tidak boleh dipakai untuk produk yang berbeda tanpa pencucian lebih dahulu. Untuk produk yang berisiko tinggi atau yang dapat menimbulkan sensitisasi hendaklah digunakan kantong filter khusus bagi masing-masing produk. Udara yang masuk ke dalam alat pengering ini hendaklah disaring. Hendaklah dilakukan tindakan pengamanan untuk mencegah pencemaran silang oleh debu yang keluar dari alat pengering tersebut. Pembuatan dan penggunaan larutan atau suspensi hendaklah dilaksanakan sedemikian rupa sehingga risiko pencemaran atau pertumbuhan mikroba dapat diperkecil.  Pencetakan Tablet Tiap kali sebelum dipakai, punch dan die hendaklah diperiksa keausan dan kesesuaiannya terhadap spesifikasi. Catatan pemakaian hendaklah disimpan. Tiap mesin hendaklah ditempatkan dalam ruangan terpisah. Kecuali mesin tersebut digunakan untuk produk yang sama atau dilengkapi sistem pengendali udara yang tertutup maka dapat ditempatkan dalam ruangan tanpa pemisah. Untuk mencegah kecampurbauran perlu dilakukan pengendalian yang memadai baik secara fisik, prosedural maupun penandaan. Hendaklah selalu tersedia alat timbang yang akurat dan telah dikalibrasi untuk pemantauan bobot tablet selama-proses. Tablet yang diambil dari ruang pencetak tablet untuk keperluan pengujian atau keperluan lain tidak boleh dikembalikan lagi ke dalam bets yang bersangkutan. Tablet yang ditolak atau yang dising-kirkan hendaklah ditempatkan dalam wadah yang ditandai dengan jelas mengenai status dan jumlahnya dicatat pada Catatan Pengolahan Bets.  Penyalutan Udara yang dialirkan ke dalam panci penyalut untuk pengeringan hendaklah disaring dan mempunyai mutu yang tepat. Larutan penyalut hendaklah dibuat dan digunakan dengan cara sedemikian rupa untuk mengurangi risiko

pertumbuhan mikroba. Pembuatan dan pemakaian larutan penyalut hendaklah didokumen tasikan.  Pengisian Kapsul Keras Cangkang kapsul hendaklah diperlakukan sebagai bahan awal. Cangkang kapsul hendaklah disimpan dalam kondisi yang dapat mencegah kekeringan dan kerapuhan atau efek lain yang disebabkan oleh kelembaban.  Penandaan Tablet Salut dan Kapsul Bilamana dilakukan penandaan pada produk atau bets yang berbeda dalam saat yang bersamaan hendaklah dilakukan pemisahan yang memadai. Tinta yang digunakan untuk penandaan hendaklah yang memenuhi persyaratan untuk bahan makanan. Hendaklah diberikan perhatian khusus untuk menghindarkan kecampurbauran selama proses pemeriksaan, penyortiran dan pemolesan kapsul dan tablet salut. 9. Produk Cair Krim dan Salep  Cairan, Krimdan Salep (Non-steril) o Produk berupa cairan, krim dan salep hendaklah dibuat sedemikian rupa agar produk terlindung dari pencemaran mikroba dan pencemaran lain. Sistem pembuatan dan pemindahan secara tertutup sangat dianjurkan. Daerah produksi dimana produk dan juga wadah-wadah bersih tanpa tutup terpapar ke lingkungan hendaklah diventilasi secara efektif dengan udarayang disaring. o Peralatan tanki, wadah, pipa dan pompa yang digunakan hendaklah dirancang dan dipasang sedemikian rupa sehingga memudahkan pembersihan dan sanitasi. Hindari bagian-bagian di mana kotoran dapat terkumpul danmenumbuhkan mikroba. o Peralatan gelas sedapat mungkin dihindarkan penggunaannya. Baja tahan karat berkualitas tinggi adalah bahan pilihan untuk bagian peralatan yang bersentuhan denganproduk yang sedang diproses. o Kualitas kimiawi dan mikrobiologi air yang digunakan hendaklah ditetapkan dan selalu dipantau. Air hendaklah memiliki bilangan kuman dalam batas ambang yang dapat diterima. o Perhatian hendaklah diberikan pada sistempemindahan bahan melalui pipa untuk memastikan bahan tersebutpindah ke tujuan yang tepat. o Apabila jaringan pipa digunakan untuk mengalirkan bahan baku atau produk ruahan, hendaklah diusahakan agar sistem tersebut mudah dibersihkan. Jaringan pipa hendaklah dirancang dan dipasang dengan tepat sehinga mudah dibongkar dan dibersihkan. o Ketelitian suatu sistem pengukur hendaklah diverifikasi. Tongkat pengukur hanyaboleh digunakan untuk wadah tertentu dan telah dikalibrasi untuk wadah yang bersangkutan. Tongkat ini hendaklah dibuat dari bahan yang tidak bereaksi dan tidak menyerap.

o Proses pencampuran dan pengisian hendaklah divalidasi. Perhatian khusus hendaklah diberikan pada awal, sesudah penghentian dan pada akhir proses pengisian untuk memastikan produk selalu dalam keadaan homogen. o Apabila produk ruahan tidak akan segera dikemas maka waktu paling lama produk boleh disimpan dan kondisi penyimpanan produk hendaklah ditetapkan dan diikuti.  Produk Steril o Produk steril hendaklah dibuat dengan pengawasan khusus dan memperhatikan hal-hal terinci dengan tujuan untuk menghilangkan pencemaran mikroba dan partikel lain. o Menurut cara produksi, produk steril dapat digolongkan dalam dua kategori utama yaitu yang harus diproses dengan cara aseptik pada semua tahap, dan yang disterilkan dalam wadah akhir yang disebut juga sterilisasi akhir. Bila mungkin, produk steril hendaklah disterilisasi akhir. o Semua produk steril hendaklah dibuat pada kondisi yang terkendali dan dipantau dengan teliti. Pelaksanaan proses akhir atau pengujian akhir tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin mutu produk akhir dalam hal kandungan mikroba dan partikel. o Untuk mendapat keyakinan terhadap sterilisasi produk steril yang dibuat secara aseptik tanpa sterilisasi akhir diperlukan tindakan khusus. o Untuk membuat produk steril diperlukan suatu ruangan terpisah yang khusus dirancang. Memasuki ruangan ini hendaklah melalui suatu ruang penyangga udara atau jalan terusan lain yang sesuai. Tekanan udara dalam ruangan hendaklah lebih tinggi dari ruangan di sebelah. Penghitungan rutin mikroba dalam ruangan hendaklah dilakukan sebelum dan selama proses pengolahan. Hasil perhitungan hendaklah dibandingkan dengan standar yang telah ditetapkan. Data perhitungan mikroba hendaklah didokumentasikan. 10. Bahan pengemas Tiap penerimaan atau tiap bets bahan pengemas primer hendaklah diberi nomor yang spesifik atau penandaan yang menunjukan identitasnya. Bahan pengemas primer, bahan pengemas cetak atau bahan cetak lain yang tidak berlaku lagi atau obsolete hendaklah dimusnahkan dan pemusnahanya dicatat. Untuk menghindari campur baur, hanya satu jenis bahan pengemas cetak atau bahan cetak tertentu saja yang diperbolehkan diletakkan di tempat pada saat yang sama. Hendaklah ada sekat pemisah yang memadai antar tempat kodifikasi tersebut. 11. Kegiatan pengemasan Kegiatan pengemasan berfungsi mengemas produk ruahan menjadi produk jadi. Pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah pengendalian yang ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan mutu produk akhir yang dikemas. Semua kegiatan pengemasan hendaklah dilaksanakan sesuai dengan instruksi yang diberikan dan menggunakan bahan

pengemas yang tercantum dalam prosedur pengemasan induk. Rincian pelaksanaan pengemasan hendaklah dicatat dalam catatan pengemasan bets. Rincian pelaksanaan kegiatan hendaklah dicatat dalam Catatan Pengemasan Bets. Hanya produk yang berasal dari satu bets dari 1 kegiatan pengemasan saja yang boleh ditempatkan pada 1 palet. Setelah proses rekonsiliasi, kelebihan bahan pengemas dan produk ruahan yang akan disingkirkan hendaklah diawasi dengan ketat agar hanya bahan dan produk yang dinyatakan memenuhi syarat saja yang dapat dikembalikan ke gudang untuk dimanfaatkan kembali. Setelah rekonsiliasi disetujui, produk jadi hendaklah ditempatkan di area karantina produk jadi sambil menunggu pelulusan dari kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). 12. Pengawasan Selama Proses Untuk memastikan keseragaman bets dan keutuhan obat, prosedur tertulis yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian atau pemeriksaan yang harus dilakukan selama proses dari tiap bets produk hendaklah dilaksanakan sesuai dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan hasilnya dicatat. Pengawasan tersebut dimaksudkan untuk memantau hasil dan memvalidasi kinerja dari proses produksi yang mungkin menjadi penyebab variasi karakteristik produk selama proses berjalan. Prosedur tertulis untuk pengawasan selama-proses hendaklah dipatuhi. Prosedur tersebut hendaklah menjelaskan titik pengambilan sampel, frekuensi pengambilan sampel, jumlah sampel yang diambil, spesifikasi yang nharus diperiksa dan batas penerimaan untuk tiap spesifikasi. Selama proses pengolahan dan pengemasan bets hendaklah diambil sampel pada awal, tengah dan akhir proses oleh personil yang ditunjuk. Hasil pengujian/inspeksi selama proses hendaklah dicatat, dan dokumen tersebut hendaklah menjadi bagian dari catatan bets. Spesifikasi pengawasan-selama-proses hendaklah konsisten dengan spesifikasi produk. Spesifikasi tersebut hendaklah berasal dari hasil rata-rata proses sebelumnya yang diterima dan bila mungkin dari hasil estimasi variasi proses dan ditentukan dengan menggunakan metode statistis yang cocok bila ada. 12. Bahan Dan Produk Yang Ditolak, Dipulihkan Dan Dikembalikan Bahan dan produk yang ditolak hendaklah diberi penandaan yang jelas dan disimpan terpisah di “area terlarang” (restricted area). Bahan atau produk tersebut hendaklah dikembalikan kepada pemasoknya atau, bila dianggap perlu, diolah ulang atau dimusnahkan. Langkah apa pun yang diambil hendaklah lebih dulu disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan dicatat. Pengolahan ulang produk hanya diperbolehkan jika mutu produk akhirnya tidak terpengaruh, bila spesifikasinya dipenuhi dan prosesnya dikerjakan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan dan disetujui setelah dilakukan evaluasi terhadap risiko yang mungkin timbul. Catatan pengolahan ulang hendaklah disimpan.  Produk Kembalian Produk yang dikembalikan dari peredaran dan telah lepas dari pengawasan industri pembuat hendaklah dimusnahkan. Produk tersebut dapat dijual lagi,

diberi label kembali atau dipulihkan ke bets berikut hanya bila tanpa keraguan mutunya masih memuaskan setelah dilakukan evaluasi secara kritis oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) sesuai prosedur tertulis. Evaluasi tersebut meliputi pertimbangan sifat produk, kondisi penyimpanan khusus yang diperlukan, kondisi dan riwayat produk serta lama produk dalam peredaran. Bilamana ada keraguan terhadap mutu, produk tidak boleh dipertimbangkan untuk didistribusikan atau dipakai lagi, walaupun pemrosesan ulang secara kimia untuk memperoleh kembali bahan aktif dimungkinkan. Industri hendaklah menyiapkan prosedur untuk penahanan, penyelidikan dan pengujian produk kembalian serta pengambilan keputusan apakah produk kembalian dapat diproses ulang atau harus dimusnahkan setelah dilakukan evaluasi secara kritis. Berdasarkan hasil evaluasi, produk kembalian dapat dikategorikan sebagai berikut: o produk kembalian yang masih memenuhi spesifikasi dan karena itu dapat dikembalikan ke dalam persediaan; o produk kembalian yang dapat diproses ulang; dan o produk kembalian yang tidak memenuhi spesifikasi dan tidak dapat diproses ulang. Prosedur hendaklah mencakup : o Identifikasi dan catatan mutu produk kembalian; o penyimpanan produk kembalian dalam karantina; o penyelidikan, pengujian dan analisis produk kembalian oleh bagian Pengawasan Mutu; o evaluasi yang kritis sebelum manajemen mengambil keputusan apakah produk dapat diproses ulang atau tidak; dan o pengujian tambahan terhadap persyaratan dari produk hasil pengolahan ulang. Produk kembalian yang tidak dapat diolah ulang hendaklah dimusnahkan. Prosedur pemusnahan bahan atau pemusnahan produk yang ditolak hendaklah disiapkan. Prosedur ini hendaklah mencakup tindakan pencegahan terhadap pencemaran lingkungan dan penyalahgunaan bahan atau produk oleh orang yang tidak mempunyai wewenang (CPOB, 2012).  Dokumentasi Penanganan produk kembalian dan tindak lanjutnya hendaklah didokumentasikan dan dilaporkan. Bila produk harus dimusnahkan, dokumentasi hendaklah mencakup berita acara pemusnahan yang diberi tanggal dan ditandatangani oleh personil yang melaksanakan dan personil yang menyaksikan pemusnahan (CPOB,2012). 13. Karantina Dan Penyerahan Produk Jadi Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan. Sebelum diluluskan untuk diserahkan ke

gudang, pengawasan yang ketat hendaklah dilaksanakan untuk memastikan produk dan catatan pengemasan bets memenuhi semua spesifikasi yang ditentukan. Selama menunggu pelulusan dari bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu), seluruh bets/lot yang sudah dikemas hendaklah ditahan dalam status karantina. Kecuali sampel untuk pengawasan mutu, tidak boleh ada produk yang diambil dari suatu bets/lot selama produk tersebut masih ditahan di area karantina. Area karantina merupakan area terbatas hanya bagi personil yang benar-benar diperlukan untuk bekerja atau diberi wewenang untuk masuk ke area tersebut. Produk jadi yang memerlukan kondisi penyimpanan khusus hendaklah diberi penandaan jelas yang menyatakan kondisi penyimpanan yang diperlukan, dan produk tersebut hendaklah disimpan di area karantina dengan kondisi yang sesuai. Pelulusan akhir produk hendaklah didahului dengan penyelesaian yang memuaskan dari paling tidak hal sebagai berikut: o produk memenuhi persyaratan mutu dalam semua spesifikasi pengolahan dan pengemasan o sampel pertinggal dari kemasan yang dipasarkan dalam jumlah yang mencukupi untuk pengujian di masa mendatang; o pengemasan dan penandaan memenuhi semua persyaratan sesuai hasil pemeriksaan oleh bagian Pengawasan Mutu; o rekonsiliasi bahan pengemas cetak dan bahan cetak dapat diterima; dan o produk jadi yang diterima di area karantina sesuai dengan jumlah yang tertera pada dokumen penyerahan barang. Setelah pelulusan suatu bets/lot oleh bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu), produk tersebut hendaklah dipindahkan dari area karantina ke gudang produk jadi. Sewaktu menerima produk jadi, personil gudang hendaklah mencatat pemasukan bets tersebut ke dalam kartu stok yang bersangkutan (CPOB,2012). 14. Catatan Pengendalian Pengiriman Obat Sistem distribusi hendaklah didesain sedemikian rupa untuk memastikan produk yang pertama masuk didistribusikan lebih dahulu. Sistem distribusi hendaklah menghasilkan catatan sedemikian rupa sehingga distribusi tiap bets/lot obat dapat segera diketahui untukmempermudah penyelidikan atau penarikan kembali jika diperlukan. Prosedur tertulis mengenai distribusi obat hendaklah dibuat dan dipatuhi. Penyimpangan terhadap konsep first-in first-out (FIFO) atau first-expire first-out (FEFO) hendaklah hanya diperbolehkan untuk jangka waktu yang pendek dan hanya atas persetujuan manajemen yang bertanggung jawab. 15. Penyimpanan Bahan Awal, Bahan Pengemas, Produk Antara, Produk Ruahan Dan Produk Jadi Semua bahan dan produk hendaklah disimpan secara rapi dan teratur untuk mencegah risiko kecampurbauran atau pencemaran serta memudahkan pemeriksaan dan pemeliharaan. Bahan dan produk hendaklah diletakkan tidak langsung di lantai dan dengan jarak yang cukup terhadap sekelilingnya. Bahan dan produk hendaklah disimpan

dengan kondisi lingkungan yang sesuai. Penyimpanan yang memerlukan kondisi khusus hendaklah disediakan. Kondisi penyimpanan obat dan bahan hendaklah sesuai dengan yang tertera pada penandaan berdasarkan hasil uji stabilitas. Data pemantauan suhu hendaklah tersedia untuk dievaluasi. Alat yang dipakai untuk pemantauan hendaklah diperiksa pada selang waktu yang telah ditentukan dan hasil pemeriksaan hendaklah dicatat dan disimpan. Semua catatan pemantauan hendaklah disimpan untuk jangka waktu paling tidak sama dengan umur bahan atau produk yang bersangkutan ditambah 1 tahun, atau sesuai dengan peraturan pemerintah. Pemetaan suhu hendaklah dapat menunjukkan suhu sesuai batas spesifikasi di semua area fasilitas penyimpanan. Disarankan agar alat pemantau suhu diletakkan di area yang paling sering menunjukkan fluktuasi suhu. Penyimpanan di luar gedung diperbolehkan untuk bahan yang dikemas dalam wadah yang kedap (misalnya drum logam) dan mutunya tidak terpengaruh oleh suhu atau kondisi lain. Kegiatan pergudangan hendaklah terpisah dari kegiatan lain. Semua penyerahan ke area penyimpanan, termasuk bahan kembalian, hendaklah didokumentasikan dengan baik. Tiap bets bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi yang disimpan di area gudang hendaklah mempunyai kartu stok. Kartu stok tersebut hendaklah secara periodik direkonsiliasi dan bila ditemukan perbedaan hendaklah dicatat dan diberikan alasanbila jumlah yang disetujui untuk pemakaian berbeda dari jumlah padasaat penerimaan atau pengiriman. Hal ini hendaklah didokumentasikan dengan penjelasan tertulis.