Hepatite Cronice

HEPATITE CRONICE CUPRINS Definitie Clasificare etiologica Noua nomenclatura Scorurile histologice Manifestari clinice comune Investigatii paraclinice Hepatita cronica virala tip B ………….pg. 5 Hepatita cronica virala tip C ………….pg. 11 Hepatite autoimune……………………..pg. 13 Hepatite criptogenetice………………...pg. 17 Hepatite medicamentoase……………..pg. 17 Hepatopatii genetice……………………pg. 19 Hepatopatia alcoolica…………………..pg.20 CBP………………………………………...pg.21 CSP………………………………………...pg.22 DEFINITIE = sindrom clinico-paologic avand multiple etiologii, caracterizat prin inflamatia cronica a parenchimului hepatic, necroza hepato-celulara si adesea fibroza hepatica care persista fara ameliorare cel putin 6 luni. CLASIFICARE ETIOLOGICA 1. HC virale tip B / B+D / C 2. Hepatita autoimuna (HAI) 3. Hepatita medicamentoasa 4. Hepatite asociate cu deficite metabolice  Boala Wilson  Deficitul de alfa 1-AT 5. Hepatita criptogenetica (idiopatica) In definirea hepatitei cronice nu intra:

•ciroza biliara primitiva (PBC) •colangita sclerozanta (PSC) •colangita autoimuna

–pot prezenta aspecte clinice si histologice de hepatita cronica Printre cauzele de hepatita cronica este inclus in mod impropriu alcoolul, care provoaca o hepatita progresiva cu particularitati histologice diferite de hepatitele cronice. NOUA TERMINOLOGIE  Se recomanda precizarea obligatorie a etiologiei care sa SPECIFIC.

permita aplicarea tratamentului

1

Biopsia hepatica este in continuare utilizata pentru determinarea gradului de activitate si a stadiului in care se afla hepatita.  Astfel incat diagnosticul final va include:  ETIOLOGIA  GRADUL  STADIUL bolii. 

Gradul - apreciaza activitatea necroinflamatorie - defineste severitatea bolii Stadiul - reflecta extinderea fibrozei - indica progresivitatea bolii. Pe mai multe biopsii seriate de la acelasi pacient, gradul HC poate creste sau scade, in timp ce stadiul HC este de obicei, dar nu invariabil, progresiv. Este necesar un sistem de scor semicantitativ ca argument ajutator in noua clasificare, de evaluare numerica a modificarilor histologice. SISTEME DE SCOR SEMICANTITATIV PENTRU HEPATITELE CRONICE o Knodell et al. 1981 o Scheuer 1991 o Ludwig 1993 o Bianchi si Godat 1994 o Ishak et al. 1995 Knodell et al. 1981 * Inflamatie periportala cu sau fara bridging necrosis * Degenerare intralobulara si necroza focala * Inflamatie portala * Fibroza * TOTAL Ishak et al. 1995 * Hepatita de interfata periportala sau periseptala * Necroza confluenta * Necroza focala, apoptoza si inflamatie focala * Inflamatie portala * Fibroza/ciroza * PUNCTAJ MAXIM POSIBIL

0 - 10 0-4 0-4 0-4 0-22

0-4 0-6 0-4 0-4 0-6 24 2

Grupul francez METAVIR 1. Necroza parcelara periportala sau periseptala ( PMN)

2.Necroza lobulara focala 3.Inflamatia portala sau septala 4.Fibroza in spatiile porte

0-3 0-2 0-3 0-4 0-3

5. Steatoza

GRADUL – se masoara prin Indexul de Activitate Histologica (HAI) ce insumeaza scorurile leziunilor necro-inflamatorii, dupa cum urmeaza: HAI 1-3 4-8 9-12 13-18

Grad HC minima HC usoara HC moderata HC sevara

STADIUL – este dat de scorul fibrozei: Scor 0 1 2 3 4

Stadiu Absenta fibrozei Fibroza usoara Fibroza moderata Fibroza severa Ciroza

MANIFESTARI CLINICE COMUNE Hepatitele cronice realizeaza un tablou clinic comun, cu anumite particularitati in functie de etiologie. Boala poate fi asimptomatica mult timp. Subiectiv: - sd. asteno-adinamic - sd. dispeptic de tip dispepsie gazoasa sau de staza, inapetenta, intolerante alimentare - hepatalgii postprandiale sau de efort Obiectiv: - hepatomegalie cu consistenta de organ sau usor crescuta, cu suprafata neteda, sensibila - frecvent splenomegalie - posibil: icter, sd. endocrin (stelute vasculare), manifestari hemoragipare (purpura, echimoze) INVESTIGATII PARACLINICE 1. Sd.de citoliza: Transaminaze (TGO, TGP, LDH, Sideremie) 3

2. Sd. de colestaza Bilirubina T, D, I F. Alc. GGT LAP 5NT 3. Sd. hepatopriv Albumina, TQ, Colinesteraza 4. Sd. inflamator-imunologic Gamaglobuline, Imunograma Auto Ac. 5. Sd. mezenchimal Tymol 6. Analize pt. depistarea etiologiei Markerii virali Sideremie Cupremie, Cuprurie, Ceruloplasmina Alfa 1 - AT 7. Teste imagistice 8. Punctie biopsie hepatica HEPATITA CRONICA VIRALA TIP B Virusul hepatitei B: - hepadnavirus ce contine ADN (atat dublu, cat si monocatenar) Structura - anvelopa externa unde este expus AgHBs (mic, mijlociu, mare) - nucleocapsida interna ce contine AgHBc, AgHBe (rezultat prin clivajul AgHBc), ADN viral, ADN polimeraza - AgHBx - implicat in sinteza de AND si in aparitia cc. hepatocelular Figura: virusul B ……….

4

Genomul VHB: - gene ale proteinelor structurale - gene pentru AND polimeraza - gena pentru AgHBx Regiunea pre-S din genom  proteinele pre-S apartinand AgHBs, cu rol in atasarea virusului de hepatocit. Regiunea pre-c din genom  AgHBc Semnificatia clinica a markerilor VHB AgHBs - prezent in infectia acuta sau cronica - persistenta > 6 luni indica cronicizarea - exista atat in ser cat si in hepatocit Ac. Anti-HBs - indica imunitatea AgHBc - nu exista in forma circulanta - poate fi detectat prin PBH IgM anti-HBc - crescut in infectia acuta / acutizari ale infectiei cronice Markeri ai replicarii virale si ai infectivitatii: - AgHBe, AND viral, AND-polimeraza Virusuri mutante: 5

1. Mutatii in regiunea pre-c  inhiba expresia AgHBe  pacienti infectati sunt AgHBe (-), desi pot fi infectanti Tabel 1: TEST REZULTAT INTERPRETARE Ag. HBs Susceptibil la infectie / Neinfectat Ac. HBc Ag. HBs + Infectie acuta sau cronica Ac. HBc + sau Ag. HBs + Infectie cronica (daca AgHBs=+ de peste Ac. HBc + 6 luni), foarte infectios Ac. HBs Ag. HBe + Ag. HBs + Infectie cronica (daca AgHBs=+ de peste Ac. HBc + 6 luni), mai putin infectios sau infectat cu Ac. HBs virus mutant Ag. HBe Patogenie VHB nu este direct citopatic. Afectarea hepatica este cauzata de raspunsul imun celular  distructia hepatocitelor infectate care exprima antigene ale VHB la suprafata lor. EPIDEMIOLOGIE Prevalenta infectiei cronice cu VHB:

< 2%: America de Nord, Europa de Vest, Australia, Noua Zeelanda, Partea de sud a Americii de Sud

2-7%: Europa de Est, Fosta Uniune Sovietica, Asia Centrala, Japonia, Israel, Partea de nord a Americii de Sud

8-15%: Asia de sud-est, China, Orientul mijlociu, Africa 6,5%: Constanta (donatori sgv.) Mod de transmitere: - sange sau produse sangvine - contact sexual - droguri i.v. - mama-fat Riscul de a face Hepatita acuta B dupa un contact infectant depinde de: - marimea inoculului - starea de infectivitate a inoculului (prezenta sau nu a markerilor de replicare virala si de infectivitate) La adult, infectia cu VHB determina o hepatita acuta care nu are o expresie clinica in 60-70% dintre subiectii infectati. Restul pacientilor fac forme simptomatice care sunt de obicei autolimitate si rareori pun probleme deosebite. 6

Probabilitatea cronicizarii dupa HA tip B: • 90% la nastere • 5-10% la adulti • la adulti, c.m.m. cazuri apar la pacienti fara HA clinic recunoscuta in antecedente Infectia cronica cu VHB poate imbraca formele: 1. Hepatita cronica B (de diferite grade histologice) 2. Purtatori cronici asimptomatici de AgHBs - aproximativ 10-30% din HC tip B progresează catre ciroza, desi acest fapt este de obicei insidios si poate dura 5-20 ani. Ceilalti realizeaza seroconversia partiala si raman purtatori de AgHBs. Pe fondul cirozei sau la purtatori se dezvolta intr-o proportie nedeterminata carcinom hepatocelular. Poza cu evolutia markerilor virali dupa infectia acuta: ………………………………………

HEPATITA CRONICA B DEFINITIE: inflamatia cronica a parenchimului hepatic, necroza hepato-celulara si adesea fibroza hepatica care persista fara ameliorare cel putin 6 luni, cu potential evolutiv/asociere cu ciroza hepatica determinata de infectia cu VHB. 7

Gradul afectarii hepatice = variabil • absent - purtatori asimptomatici • usor – (HC persistenta) • sever – (HC activa) Manifestari clinice - spectru clinic variabil: infectie asimptomatica ==> afectare severa - debut insidios - oboseala - stare de rau, inapetenta - icter intermitent / persistent - complicatii: - CH (ascita, edeme, HDS prin efractie de varice, E-p hep, hipersplenism), Cc. Hep. - depunere de CIC extrahepatic (artralgii, artrite, purpura, GN, vasculita generalizata - PAN) Manifestari paraclinice • Sd. de citoliza: TGP, TGO • Sd. de colestaza: Bilirubina, FA • Sd. hepatopriv: hipoalbuminemie, prelungirea TQ • Sd. imunologic: H.gamaglobulinemie, AutoAc. (dar nu asa frecventi ca in HAI) • Markeri virali PARTICULARITATI: Φanamneza (expunere virala) Φmanifestari clinice variabile Φhepato +/- splenomegalie Φaminotransferaze crescute ΦAP: “ground glass hepatocytes” (hepatocite “in sticla mata”) CRITERIU DE DIAGNOSTIC: SEROLOGIE VHB POZITIVA (AgHBs, Ag HBe, AND-VHB) Tratament 1. Interferon alfa, 5 M.U. pe zi sau 10 M.U. x 3 / sapt. (4 luni) Rezultat: seroconversia in 40% cazuri; concomitent: ameliorare histologica. Recaderile sunt rare (1-2%). Complicatii ale terapiei cu interferon: sd. pseudogripal, supresie medulara (L-p, Tb-p), labilitate emotionala (iritabilitate, depresie), reactii autoimune (tiroidita autoimuna), diaree, alopecie etc. 2. Corticosteroizii - contraindicati 8

3. Transplant hepatic - la pacientii in stadiu terminal HC TIP B+D HDV = virus defectiv care necesita prezenta HBV pentru replicare (foloseste proteinele de suprafata ale HBV pentru invelisul virionului delta) DEFINITIE - HEPATITA CRONICA B+D: inflamatia cronica a parenchimului hepatic, necroza hepato-celulara si adesea fibroza hepatica care persista fara ameliorare cel putin 6 luni, cu potential evolutiv/asociere cu ciroza hepatica determinata de infectia cu VHB si D Dg. infectiei - detectarea HDV-RNA sau AgHD in ser sau in tesutul hepatic; screening: Anti-HDV seric. Gravitatea infectiei cu HDV depinde de momentul infectiei: - coinfectia cu HBV / HDV ==> infectia acuta are curs variabil; cronicizare in 2% cazuri - suprainfectia HDV la un pacient deja infectat cu HBV ==> infectie ac. severa cu HDV; cronicizare = 70-80% pacienti Manifestari clinice + paraclinice = similare cu HC tip B De regula este o HC activa + / - ciroza Evolutia HC tip D poate fi foarte rapida ΦPARTICULARITATI Φanamneza (expunere virala) Φmanifestari clinice variabile Φhepato +/- splenomegalie Φaminotransferaze crescute Φelemente de insuficienta hepatica CRITERIU DE DIAGNOSTIC: SEROLOGIE VHD+VHB POZITIVA Tratament: imprecis definit - Interferon alfa in doze mari (9 M.U. x 3 / sapt., 12 luni) Rezultat: pana la 50% cazuri raspuns sustinut - CS: contraindicati - Transplant hepatic: in stadiul terminal HEPATITA CRONICA VIRALA TIP C Virusul hepatic C -

identificat in 1989 9

-

este raspunzator de 90% din hepatitele posttransfuzionale NANB

Structura: - virus ARN monocatenar din fam. Flaviviridae - anvelopa lipidica - mai multe tipuri cu raspandire diferita, raspuns terapeutic diferit Depistarea (diagnosticul) infectiei: - Ac. AntiVHC (ELISA generatia a II-a, III-a, RIBA generatia a II-a, III-a) - ARN viral (PCR) Cai de transmitere si grupe de risc: - parenteral - sexual (rar) - perinatal (rar) - intrafamilial (?) Prevalenta infectiei: - Europa de Nord, SUA: 0-1,6% - Europa de Sud, Asia: 0-1,9% - Africa: 1,7-5,2% Hepatita acuta C: - in general asimptomatica - risc de cronicizare > 60%  din care 40-60% vor dezvolta CH in 7-20 ani  din care 20% vor face Cc. Hepatic. DEFINITIE: Inflamatie cronica determinata de infectia cu VHC, cu potential evolutiv/asociere cu ciroza hepatica Cronicizare dupa hepatita acuta C > 60% cazuri. Multe cazuri identificate la pacienti asimptomatici, fara istoric de HA. Dintre pacientii asimptomatici cu Ac. anti-HCV +, chiar cand transaminazele sunt normale, 30-50% au aspect de HC pe PBH. HC tip C tinde sa aibe o evolutie foarte lenta si insidioasa. MANIFESTARI CLINICE - similare cu cele descrise la HC tip B - oboseala = c.m. frecvent simptom - icterul = rar - complicatiile extrahepatice = mai rare, cu exceptia crioglobulinemiei mixte “esentiale“ MANIFESTARI PARACLINCE - similare cu cele descrise la HC tip B - transaminazele au o evolutie mai fluctuanta (caracteristica) si au valori mai mici - Auto Ac. (anti-LKM) 10

PATICULARITATI: Φanamneza (expunere virala) Φmanifestari clinice variabile, indolente Φhepato +/- splenomegalie Φaminotransferaze +/- crescute ΦAP: modificari inflamatorii blande, steatoza, colangita non-supurativa, agregate limfoide CRITERIU DIAGNOSTIC: SEROLOGIE VHC POZITIVA: Ac anti-VHC, ARN-VHC (RT-PCR) ↓ Overlap HAI Imunodeprimati anti-VHC negativi+anamneza evocatoare TRATAMENT - Interferon alfa, 3 M.U. x 3 / sapt, 12-18 luni Raspuns: 50% cazuri ==> recaderi = 50% ==> Raspuns sustinut = 25% cazuri - CS = contraindicati - Transplant hepatic: stadiile terminale HEPATITA CRONICA CU ETIOLOGIE VIRALA MIXTA DEFINITIE Inflamatie cronica determinata de infectia cu VHC, cu potential evolutiv/asociere cu ciroza hepatica PARTICULARITATI Variate caracteristici, posibil mixte, determinate de asocierea virala Φmanifestari clinice variabile, Φaminotransferaze crescute, Φhis: infiltrat inflamator Φmodularea cursului evolutiv datorita asocierii virale CRITERIU DIAGNOSTIC: SEROLOGIE POZITIVA PENTRU ASOCIEREA VIRALA (VHB+VHC+VHD; VHB+VHC) HEPATITA AUTOIMUNA

11

DEFINITIE Inflamatie idiopatica predominant periportala determinata de pierderea tolerantei imune pentru antigene tisulare hepatice autologe, asociata, de regula, cu hiper-gamaglobulinemie si prezenta autoanticorpilor, cu raspuns favorabil la tratamentul imunosupresor. DEFINITIE Afectiune cronica, caracterizata prin inflamatie si necroza hepatocelulara, de obicei si fibroza, ce tinde sa progreseze catre CH si I. Hep.; alte caracteristici sunt: - H.gamaglobulinemie si Auto Ac. Specifici - predomina la femei - raspunde la tratament imunosupresor - teren genetic (HLA B8, DR 3 sau DR4) - absenta infectiei virale PARTICULARITATI: ∗ sex feminin ∗ conditii extrahepatice autoimune asociate ∗ absenta Ag HBs ∗ anamneza negativa pentru etanol, droguri hepatotoxice, afectiuni metabolice genetic-determinate ∗ icter, febra, hepatosplenomegalie ∗ gamaglobuline crescute ∗ aminotransferaze crescute ∗ AP: infiltrat plasmocitar, “rozete” CRITERIU DE DIAGNOSTIC: PREZENTA AUTOANTICORPILOR TIP 1 (“lupoida”): ANA, SMA TIP 2 - 2a: anti-LKM I - 2b: anti-LKM1+anti-HCV (5%) OVERLAP HCV TIP 3: anti-SLA TIP 4: anti-LKM III+anti-HDV OVERLAP HDV CLASIFICAREA HAI - in functie de tipul de Auto Ac. 

HAI tip I:  HAI clasica (femei tinere, H.gama-globulinemie marcata)  Ac. Anti Nucleari (AAN)  Ac. Anti fibra musculara neteda  Se poate asocia si cu alte boli autoimune  Raspund bine la tratamentul imunosupresor (Prednison ± Imuran)



HAI tip II: IIa. 12

  

Ac. Anti LKM 1 Ac. Anti “liver cytosol” 1 (10-20%) Raspund bine la tratamentul cu steroizi

     

Titru mic de autoAc.(LKM ?) Ac. Anti “liver cytosol” 1 absenti Ac. Anti GOR prezenti Se asociaza cu infectie cu virus C Nu raspund la tratamentul cu steroizi Raspund la tratamentul cu interferon

IIb.



HAI tip III:  Ac. Anticytosol prezenti (=SLA)  Raspunde la tratamentul cu corticoizi  Are multe caracteristici comune cu HAI tip I

HAI tip IV:  Ac LKM3 + antiHDV (suprapunere Hepatita D) Cauza bolii: necunoscuta. Mecanismul patogenic: autoimunitatea. 

IMUNOPATOGENEZA - mec. imun celular (procesele intrahepatice) - mec. imun umoral (procesele extrahepatice: artralgii, artrite, vasculite cutanate, GN) SIMPTOMATOLOGIE - in general similara cu cea din HC virale - debut insidios / abrupt - femeie cu HAI, tanara + H.globulinemie marcata + AAN = hepatita “lupoida“ (alte manif. autoimune = frecv.) - oboseala, anorexie, amenoree, artralgii, icter - frecvent - artrite, eruptii maculopapulare (inclusiv de tip vasculitic), eritem nodos, colita, pleurezie, pericardita, anemie, azotemie, sd. sicca (keratoconjunctivita, xerostomie) - ocazional - uneori se prezinta cu complicatii ale CH: ascita, edeme, E-p, H.splenism, coagulopatie, sangerare variceala - alte boli autoimune: tiroidiene, AR, sd. Guillain-Barre, lichen plan, sd. CREST, PTI EVOLUTIE - variabila (remisiuni si exacerbari spontane) - la pacientii cu leziuni histologice limitate (80% cazuri) (ex: piecemeal necrosis fara bridging), progresiunea catre CH este limitata - la pacientii cu HC activa severa (20% cazuri), simptomatica, cu transaminaze > 10xN, Hgamaglobulinemie marcata, leziuni histologice “agresive“ - bridging necrosis sau colaps mmultilobular, ciroza), Mo. la 6 luni = 40% (in absenta terapiei)

13

Decesul survine prin: I.Hep., coma hep., sangerare variceala, infectii intercurente PARACLINIC - similar cu HC virale - multi pacienti au Bilirubina, FA, Globuline = N - in alte cazuri  Cresterea AST, ALT = 100 - 1000 u.  Bilirubina = 3 - 10 mg/dl; cresterea FA  hipoalbuminemie; TQ adeea perlungit - H.gamaglobulinemia (> 2.5 g/dl) = frecventa - FR, CIC = frecvente - Auto Ac. TRATAMENT - CORTICOTERAPIE raspuns: ameliorare clinica, biochimica si histologica; scaderea Mo. (80% cazuri). Prednison. Initial: 20 mg/zi sau 60 mg/zi cu scadere progresiva in decurs de 1 luna pana la 20 mg/zi Durata terapiei = 12 - 18 luni Dupa intreruperea terapiei, recaderi = 50% cazuri Majoritatea pacientilor necesita doze de intretinere pe timp nelimitat. Alternativa: Prednison (30 mg/zi) + Azathioprina (50 mg/zi), 18 luni Avantaj: scaderea RA ale CS-terapiei Azathioprina singura nu este eficace in obtinerea remisiunii. Transplant hepatic: in stadiile terminale HEPATITA CRONICA NECLASIFICABILA CA VIRALA/AUTOIMUNA DEFINITIE Inflamatie cronica determinata viral sau autoimun, fara a se putea distinge elementele de diagnostic caracteristice celor doua afectiuni “criptogenetica”? posibil alte virusuri (VHG)? PARTICULARITATI Variate caracteristici, posibil mixte, determinate de asocierea virala Φmanifestari clinice variabile, Φaminotransferaze crescute, Φhistologic: infiltrat inflamator Φmodularea cursului evolutiv datorita asocierii virale

14

CRITERIU DE DIAGNOSTIC: SEROLOGIE NEGATIVA ATAT PENTRU DETEMINANTII VIRALI CAT SI PENTRU AUTOANTICORPI HC INDUSE DE MEDICAMENTE DEFINITIE Boli inflamatorii ale ficatului cu durata mai mare de 6 luni care au ca mecanism actiunea toxica directa a medicamentelor sau prin intermediul unor metaboliti, precum si o reactie idiosincrazica la medicamente si metaboliti. PARTICULARITATI Φanamneza pozitiva Φmanifestari clinice variabile Φdisparitia manifestarilor la intreruperea tratamentului Φbiochimic: colestaza, aminotransferaze crescute Φhistologic: colestaza, granuloame non-cazeoase, steatoza CRITERII DE DIAGNOSTIC: ANAMNEZA POZITIVA TRATAMENTULUI

+

REZOLUTIA

MANIFESTARILOR

LA

INTRERUPEREA

Esential: orice pacient cu icter sau functie hepatica alterata trebuie chestionat cu privire la expunerea la substante chimice sau medicamente Sunt recunoscute 2 tipuri majore de hepatotoxicitatea chimica: (1) toxicitate directa (2) idiosincrazie HEPATITELE PRIN TOXICITATE DIRECTA - apar cu o regularitate previzibila la pacienti expusi la agentul toxic - este dependenta de doza - perioada de latenta dintre expunere si aparitia injuriei hepatice = scurta (ore) - exemple: CCl4, acetaminophen, tetraciclina, citostatice HEPATITELE PRIN IDIOSINCRAZIE - sunt imprevizibile - nu sunt dependente de doza - pot apare in orice moment al tratamentului sau putin dupa expunerea la agentul toxic - pot apare manifestari extrahepatice de H.sensibilitate (rash, artralgii, febra, L-citoza, eozinofilie). - mecanism imunologic (?) HEPATITELE ASOCIATE CU DEFICITE GENETICE METABOLICE 1. BOALA WILSON 15

DEFINITIE Afectiune metabolica autosomal recesiva ( chr 13) caracterizata prin anomalii ale metabolismului cuprului ce determina tezaurizarea acestuia in tesuturi; depunerea hepatica a cuprului este asociata cu modificari de steato-hepatita cu potential evolutiv catre ciroza hepatica sau insuficienta hepatica fulminanta PARTICULARITATI / tineri / Antecedente HC pozitive pentru afectiuni hepatice/neuropsihice / manifestari clinice variabile (icter, hepatomegalie, manifestari neuro-psihiatrice) / inel Kayser-Fleischer / aminotranferaze si gamaglobuline crescute / hist: depozite granulare de cupru (rodanina+), modificari inflamatorii, steatoza

CRITERII DE DIAGNOSTIC: INEL KAYSER-FLEISCHER GRANULE RODANIN + Cu > 250 micrograme/gram tesut hepatic uscat 2. DEFICITUL DE ALFA 1-AT Defect genetic in metabolismul proteic cu transmitere autosomal recesiva. Nivelul seric al alfa 1-AT = foarte scazut. Poate determina hepatita cronica si ciroza hepatica. DEFINITIE Afectiune genetic determinata (AR legat de chr 14), caracterizata printr-o anomalie a metabolismului proteic ce determina scaderea alfa-1 antitripsinei serice (potenta anti-proteaza), afectare hepatica si respiratorie cronica PARTICULARITATI Φafecteaza copii/tineri Φmanifestari clinice: colestaza, hepato-splenomegalie, afectiuni respiratorii cronice (pneumopatie cronica obstructiva, emfizem Φvalori serice scazute ale alfa-1 AT (<25 micromoli/l) Φhis: granule PAS + in citoplasma hepatocitelor CRITERII DE DIAGNOSTIC: VALORI ALFA-1 AT SCAZUTE MODIFICARI HISTOLOGICE CARACTERISTICE HEMOCROMATOZA DEFINITIE

16

Afectiune metabolica autosomal recesiva (chr 6) caracterizata prin anomalii ale metabolismului fierului: absorbtia excesiva a acestuia determina tezaurizarea tisulara si injuria tesuturilor interesate. Tezaurizarea hepatica este asociata cu modificari inflamatorii si fibroza, cu potential evolutiv catre ciroza hepatica. PARTICULARITATI ⌠ manifestari clinice sugestive: hepatomegalie, hiperpigmentare, diabet zaharat, insuficienta gonadica, insuficienta cardiaca ⌠ sideremie > 160 micrograme/dl ⌠ saturatia transferinei > 90% ⌠ aminotransferaze si teste functionale hepatice cvasi-normale ⌠ TC: hepatomegalie si tomodensitate > UH ⌠ his:depozite de fier (coloratia Perls), fier tisular crescut, leziuni de fibroza, modofocari inflamatorii blande CRITERII DE DIAGNOSTIC: SIDEREMIE, SATURATIA TRANSFERINEI CRESCUTE MODIFICARI HISTOLOGICE CARACTERISTICE HEPATITA ETANOLICA DEFINITIE Necroza hepatocitara, inflamatie caracterizata prin infiltrat neutrofilic si fibroza cu distributie predilecta in zona peri-centrovenulara determinate de consumul cronic de etanol. PARTICULARITATI ν face parte din spectrul “alcoholic liver disease” ce cuprinde steatoza si ciroza hepatica ν consum cronic de etanol (>80g/zi, >8-10 ani) ν stigmate etilism cronic ν manifestari clinice variabile ν his: infiltrat acut neutofilic PMN intralobular, necroza hepatocitara ν fibroza perisinusoidala, pericelulara si perivenulara, corpii Mallory CRITERII DE DIAGNOSTIC: - ANAMNEZA POZITIVA - ABSENTA MARKERILOR SEROLOGICI - MODIFICARI HISTOLOGICE SPECIFICE

PENTRU

INFECTIA VIRALA

B,

C,

D

Mecanisme patogenice in HEPATITA ALCOOLICA - efect toxic direct al alcoolului sau al produsilor sai intermediari (acetaldehida) - activarea imunitatii - stress oxidativ Aspecte histologice particulare: - steatoza - corpusculi Mallory - megamitocondrii etc.

17

COLANGITA CRONICA DISTRUCTIVA NON-SUPURATIVA (std. I si II) (“CIROZA BILIARA PRIMITIVA”) DEFINITIE Afectiune inflamatorie cronica idiopatica, cu patogenie autoimuna, distructiva si colestatica, interesand ductele biliare septale si interlobulare, cu potential evolutiv/asociere cu ciroza hepatica PARTICULARITATI ∗ sex feminin (90%) ∗ varsta medie (40-45 ani) ∗ asocierea cu afectiuni autoimune extrahepatice (70%) ∗ markeri serologici virali negativi, anamneza negativa pentru etanol, medicamente hepatotoxice, afectiuni metabolice genetic-determinate ∗ markeri subclinici: HLA-B8, DR3, DRw52, DR7 ∗ lunga perioada asimptomatica apoi manifestari clinice variabile (prurit, icter), hepato-splenomegalie ∗ aminotransferaze crescute variabil, teste colestaza (FALC), IgM crescut ∗ his: inflamatie portala si periportala, distructie ductala-ductopenie CRITERII DE DIAGNOSTIC: PRURIT + ICTER FAL + IgM CRESCUTE ANTICORPII ANTI-MITOCONDRIALI MODIFICARI HISTOLOGICE SPECIFICE (inflamatia granulomatoasa periductala - ductopenia) COLANGITA SCLEROZANTA PRIMITIVA DEFINITIE Afectiune progresiva idiopatica, cu patogenie autoimuna, caracterizata prin inflamatia cronica si fibroza ductelor biliare intra- si extrahepatice,obliterarea si distructia acestora, conducand in stadiile finale la ciroza biliara si insuficienta hepatica. PARTICULARITATI _ sex masculin _ varsta tanara (25-40 ani) _ asociere cu IBD (RCUH) (2/3 pacienti) _ clinic: astenie, icter, prurit, febra, hepatomegalie (50%) _ teste colestaza (FALC) _ colangiografia: stenoze/dilatatii ductale _ his: inflamatie, fibroza si distructie de ducte biliare (“colangita obliteranta fibrozanta”) CRITERIUL DE DIAGNOSTIC: COLESTAZA, MODIFICARI COLANGIOGRAFICE SI HISTOLOGICE CARACTERISTICE MARKERI SEROLOGICI VIRALI SI AMA NEGATIVI ANCA POZITIVI (75%)

18

19