Envelhecimento Aspectos Gerais.pptx

ENVELHECIMENTO Curso de Medicina 3º Semestre Módulo 3 Prof. Sandra L. B. Mendes Coutinho

Definições 

Envelhecimento: Redução da capacidade adaptativa e diminuição da reserva funcional

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Senescência : efeitos anatômicos e funcionais naturais do processo de envelhecimento. Ex: osteopenia

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Senilidade: Alterações produzidas pelas inúmeras afecções que podem acometer o idoso. Ex: fratura por queda.

Expectativa de vida

Obs: Muitos morrem por senescência

Por que envelhecemos ?

Teorias biológicas 

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Classificadas geralmente em dois grupos: Teorias programadas - “relógios biológicos” que regulam o crescimento, a maturidade, a senescência e a morte Teorias estocásticas - identificação de agravos que induzem aos danos moleculares e celulares, aleatórios e progressivos.

Mecanismos Gerais

Alterações nas células senescentes 

Alterações morfológicas nas células senescentes    

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Alterações funcionais    

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Núcleos irregulares Mitocôndrias vacuolizadas Retículo endoplasmático reduzido Aparelho de Golgi distorcido Redução da fosforilação oxidativa pelas mitocôndrias Redução na síntese de ácidos nucléicos Redução da síntese de proteínas Redução dos receptores nucleares e de fatores de transcrição

Consequências das alterações celulares    

Acúmulo constante de lipofuscina – peroxidação lipídica Evidência de lesão oxidativa Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas Mutações, fadiga e morte celular

Envelhecimento do Processo de Multiplicação Células em cultura apresentam capacidade limitada de replicação

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Leonard Hayflick foi o primeiro a propor a teoria do envelhecimento baseado na capacidade replicativa limitada de células em cultura

Senescência

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FIGURE 1-37 Finite population doublings of primary human fibroblasts derived from a newborn, a 100-year-old person, and a 20-year-old patient with Werner syndrome. The ability of cells to grow to a confluent monolayer decreases with increasing population-doubling levels. (From Dice JF: Cellular and molecular mechanisms of aging. Physiol Rev 73:150, 1993.)

Síndrome de Werner - Trissomia do 8 Síndrome Progeroide

Síndrome de Werner - Trissomia do 8 

A Síndrome de Werner (WS) é uma síndrome rara, hereditária, caracterizada por envelhecimento prematuro, com início na terceira década de vida e com características clínicas cardinais, incluindo catarata bilateral, baixa estatura, embranquecimento e enfraquecimento do cabelo, doenças de pele características e início precoce de alterações adicionais relacionadas com a idade.

Encurtamento de Telômeros

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Telômeros Sequências repetitivas de DNA não codificante Conferem proteção contra possíveis danos no DNA Sofrem encurtamento a cada ciclo de divisão celular em função do antiparalelismo da fitas Entre 50 e 200 pares de bases são perdidos a cada ciclo de divisão

Encurtamento de Telômeros

O encurtamento é entendido como dano ao DNA e se não for reparado a célula morre por apoptose.

Telomerase – Reparo dos telômeros

The role of telomeres and telomerase in replicative senescence of cells. A, Telomerase directs RNA template-dependent DNA synthesis, in which nucleotides are added to one strand at the end of a chromosome. The lagging strand is filled in by DNA polymerase. B, Telomeretelomerase hypothesis and proliferative capacity of cells. Telomere length is plotted against the number of cell divisions. Germ cells and stem cells both contain active telomerase, but only the germ cells have sufficient levels of the enzyme to stabilize telomere length completely. In normal somatic cells there is no telomerase activity, and telomeres progressively shorten with successive cell divisions until growth arrest, or senescence, occurs. Telomerase activation in cancer cells counteracts the telomere shortening that limits the proliferative capacity of normal somatic cells. (A, Data from Alberts BR, et al: Molecular Biology of the Cell. New York, Garland Science, 2002. B, Modified and redrawn with permission from Holt SE, et al: Refining the telomere-telomerase hypothesis of aging and cancer. Nat Biotechnol 14:836, 1996. Copyright 1996, Macmillan Magazines Limited.)

Telomerase 

A expressão da telomerase ocorre nas células de linhagem germinativa, nas células-tronco e nas células neoplásicas,

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As células humanas somáticas apresenta pouca ou nenhuma atividade de telomerase. Quando os telômeros chegam a um comprimento mínimo, específico para cada célula, ocorre a sinalização que determina a senescência celular, submetendo-a ao limite de Hayflick.

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Encurtamento dos telômeros leva a ativação do checkpoint de dano

Manutenção das extremidades teloméricas

A ovelha Dolly  

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Clonada a partir de células mamárias em 1996 Aos 5 anos apresentava artrite Foi sacrificada em 2003 por apresentar uma série de doenças associadas ao envelhecimento

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Dolly nasceu com telômeros “velhos”

Acúmulo de Danos Genéticos e Metabólicos 

O tempo de vida da célula também pode ser determinado pelo equilíbrio que existe entre:

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o dano celular resultante de eventos metabólicos que ocorrem na célula e as respostas moleculares que podem repará-los.

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Acúmulo de Danos Genéticos e Metabólicos

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A extensão do dano oxidativo, que aumenta conforme o organismo envelhece, pode ser componente importante da senescência, e o acúmulo de lipofuscina nas células é considerado como uma indicação de tal dano.

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Assim, parte do mecanismo que determina o envelhecimento pode ser o dano cumulativo que é gerado por subprodutos tóxicos do metabolismo, tais como radicais de oxigênio.

Lipofucsina

Acúmulo de Danos Genéticos e Metabólicos  

Radicais livres Dano ao material genético e perda de células • Dos mecanismos respiratório e inflamatório agudo não há como fugir da produção de radicais livres. • Se não houver reparo há um acumulo de dano e morte celular.

Radicais Livres 

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Danos ambientais levam a um aumento da produção de radicais livres Em grandes quantidades podem provocar: Peroxidase lítica, alterando as membranas e função das organelas Os proteoglicanos retém menos água o que explica a perda de turgor Perda de elasticidade por fragmentação de fibras elásticas

Radicais Livres

Estudos científicos 

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Por questões éticas, as pesquisas experimentais não podem ser realizadas em seres humanos e têm sido desenvolvidas em modelos animais, destacando-se os roedores e outros como Caenorhabditis elegans, A mosca da fruta Drosophila melanogaster e A levedura Saccharomyces cerevisiae.

Estudos científicos  

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Vantagens para o estudo: vida curta, genoma completamente sequenciado, biologia bem caracterizada e custo baixo para estudos em cultura.

Genes que Influenciam o Processo de Envelhecimento 

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Um grupo de genes envolve a via insulina/fator de crescimento semelhante à insulina do tipo 1. A redução da sinalização através do IGF-1 resultante da redução da ingestão calórica ou mutações no receptor resultam no prolongamento da vida do C. elegans.

Restrição calórica e sirtuínas   

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Estabilidade genética Ativa o dobramento de histonas Reduz stress oxidativo Reduz perda neuronal Melhor resposta inflamatória Melhor resposta a insulina e aumento da produção Aumenta mitocôndrias nos músculos e fígado Redução do crescimento neoplásico Fígado melhor perfil lipídico Diminui o número de adipócitos e a quantidade de gorduras Efeito cardioprotetor

Envelhecimento 

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Ocorrem alterações fisiológicas e estruturais em praticamente todos os sistemas do corpo. Porém o envelhecimento é individual.