Efficacy And Safety Of Lebrikizumab Idd.docx

Effikasi dan keamanan lebrikizumab (anti-IL-13 monoclonal antibody) pada pasien dewasa dengan dermatitis atopik sedang-berat yang tidak adekuat dengan pengobatan topikal kortikosteroid: A randomized, placebo-controlled phase II trial (TREBLE) Eric L. Simpson, MD,a Carsten Flohr, MD, PhD,b Lawrence F. Eichenfield, MD,c Thomas Bieber, MD, PhD, MDRA,d Howard Sofen, MD,e Alain Ta€ıeb, MD,f Ryan Owen, PhD,g Wendy Putnam, PhD,g Marcela Castro, MD,g Kendra DeBusk, PhD,g Chin-Yu Lin, PhD,g Athina Voulgari, PhD,h Karl Yen, MD,i and Theodore A. Omachi, MDg Portland, Oregon; London and Welwyn Garden City, United Kingdom; San Diego, Los Angeles, and South San Francisco, California; Bonn, Germany; Bordeaux, France; and Basel, Switzerland Latar Belakang: Interleukin (IL)-13 memeiliki peran penting pada inflamasi tipe 2 dan merupakan mediator patogenik pada dermatitis atopik (AD). Objektif: Kami telah meninvestigasi ekefasi dan kemanan dari lebrikizumab, IL-13 monoclonal antibody, sebagai tambahan terapi dari topikal kortikosteroid (TCS). From the Department of Dermatology, School of Medicine, Oregon Health & Science University, Portlanda; St. John’s Institute of Dermatology, King’s College London and Guy’s & St Thomas’ NHS Foundation Trust, Londonb; Department of Dermatology, University of California San Diegoc; Department of Dermatology and Allergy, University Medical Center, Bonn, Germanyd; University of California Los Angeles School of Medicinee; Department of Dermatology and Pediatric Dermatology, Bordeaux Hospital University Center, Francef; Genentech, South San Franciscog; Global Product Development Clinical Science, Roche Products Limited, Welwyn Garden Cityh; and Roche, Grenzacherstrasse, Basel, Switzerland.i Drs Simpson and Flohr contributed to this manuscript equally. Funding sources: Funded by Genentech, a member of the Roche Group. Editorial assistance was provided by Wemimo Omotosho, PhD, of MediTech Media, funded by Genentech. Dr Flohr is funded through a National Institute for Health Research (NIHR) Career Development Fellowship (CDF-2014-07-037), and also supported by the NIHR Biomedical Research Centre based at Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust and King’s College London. Conflicts of interest: Dr Simpson reports grants, personal fees, and nonfinancial support from Roche-Genentech during the conduct of the study; personal fees from AbbVie, Celgene, Dermira, Galderma, LEO Pharma, Menlo Therapeutics, Sanofi Genzyme, andValeant Pharmaceutical; grantsand personal feesfromAnacor Pharma, GlaxoSmithKline, and Regeneron Pharmaceuticals; grants from MedImmune, Novartis, Roivant Sciences, Tioga Pharmaceuticals, and Vanda Pharmaceuticals; and grants and personal fees from Eli Lilly outside the submitted work. Dr Flohr reports personal fees from Sanofi Regeneron outside the submitted work. The views expressed are those of the author(s), and not necessarily those of the UK NIHR or the UK Department of Health. Dr Eichenfield reports personal fees and nonfinancial support from Roche-Genentech during the conduction of the study and the following activities: Sanofi Regeneron (investigator, consultant,

speaker); Cutanea (consultant); Dermavant (investigator); Eli Lilly (consultant); Galderma (investigator, consultant); Anacor/Pfizer (investigator, consultant); Novartis (consultant); LEO (investigator, consultant); Medimetriks (consultant); and Valeant (investigator, consultant). Dr Bieber has the following declaration of interests: Roche (consultant); Sanofi Regeneron (investigator, consultant, speaker); Eli Lilly (investigator, consultant, speaker); Galderma (investigator consultant): Pfizer (investigator, consultant); Novartis (investigator, consultant); GlaxoSmithKline (consultant, speaker); LEO (investigator, consultant, speaker); and AbbVie (consultant). Dr Sofen reports personal fees from Genentech during the conduction of the study and personal fees from Regeneron and LEO outside the submitted work. Dr Ta€ıeb has nothing to disclose. Drs Owen, Putnam, DeBusk, Lin, and Omachi are employees of Genentech, a member of the Roche group, and have a patent pending. Dr Yen is an employee of Roche and has a patent pending. Dr Voulgari is an employee of Roche Products Ltd. Previously presented: Data from this study were presented at the European Academy of Dermatology and Venereology in Vienna, Austria on October 1, 2016. Accepted for publication January 9, 2018. Reprints not available from the authors. Correspondence to: Theodore A. Omachi, MD, Genentech, Inc, 1 DNA Way, MS 452a, South San Francisco, CA 94080. E-mail: [email protected]. Published online January 15, 2018. 0190-9622 2018 by the American Academy of Dermatology, Inc. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). https://doi.org/10.1016/j.jaad.2018.01.017

Metode: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 2 study. Orang dewasa dengan AD sedang hingga berat diharuskan untuk menggunakan TCS dua kali sehari dan kemudian secara acak (1: 1: 1: 1) untuk lebrikizumab 125 mg dosis tunggal, lebrikizumab 250 mg dosis tunggal, lebrikizumab 125 mg setiap 4 minggu selama 12 minggu, atau plasebo setiap 4 minggu selama 12 minggu, setelah run-in TCS 2 minggu. Titik akhir primer adalah persentase pasien yang mencapai Eczema Area dan Severity Index (EASI) -50 pada minggu ke 12. Hasil: Secara total, 209 pasien menerima obat penelitian. Pada minggu ke 12, secara signifikan lebih banyak pasien mencapai EASI-50 dengan lebrikizumab 125 mg setiap 4 minggu (82,4%; P = .026) dibandingkan dengan plasebo setiap 4 minggu (62,3%); pasien yang menerima dosis tunggal lebrikizumab menunjukkan tidak ada peningkatan yang signifikan secara statistik pada EASI-50 dibandingkan dengan plasebo. Efek samping serupa antara kelompok (66,7% semua lebrikizumab vs 66,0% plasebo) dan sebagian besar ringan atau sedang. Keterbatasan: Pengobatan TCS dua kali sehari yang diwajibkan oleh protokol membatasi pemahaman kita tentang kemanjuran lebrikizumab sebagai monoterapi. Durasi studi singkat tidak memungkinkan evaluasi efikasi atau keamanan jangka panjang. Kesimpulan: Ketika dikombinasikan dengan TCS, lebrikizumab 125 mg diambil setiap 4 minggu menyebabkan peningkatan yang signifikan dan ditoleransi dengan baik pada pasien dengan AD sedang sampai berat. (J Am Acad Dermatol 2018; 78: 863-71.) Kata kunci: anti-IL-13; atopic dermatitis; EASI; lebrikizumab; pruritus; topical corticosteroids. Dermatitis atopik (AD) adalah kelainan kulit kronis yang ditandai oleh lesi pruritus, eczematous yang intens yang disertai oleh kulit yang terganggu dan peradangan tipe 2.1 AD adalah salah satu diagnosis dermatologi yang paling umum di seluruh dunia dan bebannya. bersifat multidimensi, memengaruhi tidur, aktivitas psikososial, dan kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan.2-4 Pada AD yang sedang hingga berat, kortikostroid topikal yang poten (TCS), penghambat kalsineurin, fototerapi, dan obat imunosupresif konvensional (misalnya, siklosporin) sering diperlukan. Namun, kemanjuran terapi topikal dapat dibatasi, dan penggunaannya yang sering adalah rumit dan membawa resiko efek samping.5 Perawatan sistemik standar yang digunakan untuk penyakit sedang hingga berat juga membawa risiko yang signifikan.6 Interleukin (IL) -13 memainkan peran sentral dalam peradangan tipe 2, dan polimorfisme gen tertentu dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk AD.7 Ada peningkatan ekspresi IL-13 mRNA dalam spesimen biopsi kulit dari pasien dengan DA relatif terhadap kontrol yang sehat, dan tingkat ekspresi mRNA IL-13 berkorelasi dengan keparahan penyakit AD.8,9 Selanjutnya, ekspresi berlebih dari IL-13 telah terbukti mengurangi integritas epitel melalui down-regulation dari komponen 10,11 penghalang kulit kunci. Pengobatan AD dengan agen sistemik seperti siklosporin dapat menurunkan kadar IL-13 kulit, 12 dan uji terbaru telah melaporkan peningkatan respons klinis pada pasien dengan AD sedang sampai berat yang

diobati dengan dupilumab, antibodi monoklonal melawan IL-4Ra, yang menghambat IL -13 / IL-4 signaling.13,14 Bersama-sama, data ini mendukung IL-13 sebagai mediator kunci dalam AD. Dalam teori, penargetan para penyidik patologis yang paling sentral dalam AD mungkin memaksimalkan efikasi dan membatasi toksisitas. Lebrikizumab adalah antibodi monoklonal yang mengikat khusus untuk larut IL-13 dengan afinitas tinggi, mencegah heterodimerisasi IL-13Ra1 / IL4Ra dan pensinyalan berikutnya.15,16 Lebrikizumab sebelumnya telah diteliti untuk pengobatan asma, dan data telah terakumulasi dari 11 uji klinis acak yang melibatkan 4411 individu.15,17-20 Setelah menjanjikan data fase 2b pada asma yang tidak terkontrol, hanya 1 dari 2 fase 3 penelitian pada asma dewasa berat yang menunjukkan penurunan yang signifikan secara statistik pada eksaserbasi asma pada populasi analisis primer. Meskipun demikian, berdasarkan keterlibatan IL-13 dalam jalur multipel yang penting untuk patogenesis AD, lebrikizumab mewakili terapi target baru dalam AD. Dalam studi fase 2 bukti konsep ini, kami menyelidiki kemanjuran dan keamanan lebrikizumab, dibandingkan dengan plasebo, sebagai terapi tambahan pada TCS pada orang dewasa dengan AD sedang sampai berat.

Singkatan: AD: ADIQ:

atopic dermatitis Atopic Dermatitis Impact Questionnaire AE: adverse event BSA: body surface area EASI: Eczema Area and Severity Index IGA: Investigator Global Assessment IL-4: interleukin-4 IL-13: interleukin-13 SCORAD: SCORing Atopic Dermatitis TCS: topical corticosteroids VAS: Visual Analog Scale

METODE Desain Penellitian TREBLE adalah studi acak, plaseboterkontrol, double-blind, fase 2 yang dilakukan di 62 pusat. Ini termasuk periode run-in TCS 2 minggu sebelum periode perawatan 12 minggu. Pasien diinstruksikan dengan pengingat e-harian harian untuk menerapkan TCS potensi menengah (0,1% triamcinolone acetonide) untuk semua kulit lesi selama perawatan dan belajar. Untuk lesi yang mempengaruhi wajah atau daerah intertriginosa, 2,5% hy-drokortison dapat digunakan. TCS dimasukkan dalam rejimen karena, secara historis, studi tentang terapi biologis dalam pengaturan monoterapi telah menyebabkan tingkat kegagalan pasien yang tinggi putus sekolah, khususnya karena keparahan penyakit. Selain itu, add-on pengobatan TCS mencerminkan praktek klinis kehidupan nyata pada pasien dengan AD sedang sampai berat. Rincian lebih lanjut tentang desain penelitian, farmakokinetik, ukuran hasil, dan analisis statistik disediakan dalam Lampiran Tambahan online (tersedia di http: // www. Jaad.org). Penelitian ini dilakukan sesuai dengan pedoman Praktik Klinis yang Baik dan berpegang pada Deklarasi Helsinki. Semua dokumen dan prosedur penelitian telah disetujui oleh dewan peninjau dan komite etika institusional yang sesuai di setiap lokasi penelitian dan setiap pasien diberikan informed consent tertulis sebelum partisipasi studi. Komite pemantauan internal didirikan untuk memantau keselamatan pasien selama penelitian. Pasien Pasien yang memenuhi syarat berusia 1875 tahun dan memiliki diagnosis AD sedang sampai berat dengan tanggapan yang tidak adekuat terhadap TCS (riwayat 1 bulan dalam 3 bulan sebelum skrining) dan emolien reguler. Kriteria inklusi kunci lainnya adalah Area Ekstrem dan Indeks Keparahan (EASI) ≥ 14 dan Investigator Global Assessment (IGA) skor ≥3 pada penyaringan dan akhir periode run-in dan keterlibatan AD sebesar ≥10% dari luas permukaan tubuh (BSA) dan

Pruritus Visual Analog Skala (VAS) skor ≥3 (diukur sebagai bagian dari SCORING Atopic Dermatitis [SCORAD]) saat skrining. Kriteria eksklusi termasuk penggunaan inhibitor kalsineurin topikal; terapi imunosupresif sistemik terbaru atau fototerapi; dan bukti kondisi kulit lainnya, termasuk limfoma sel T atau dermatitis kontak alergi. Randomization Pasien diacak 1: 1: 1: 1 untuk menerima lebrikizuma 125 mg dosis tunggal pada awal, 250 mg dosis tunggal pada awal, 125 mg sekali setiap 4 minggu atau plasebo setiap 4 minggu selama 12 minggu. Prosedur Masa pengobatan 12 minggu diikuti oleh periode tindak lanjut keamanan 8 minggu, di mana pasien dapat menerapkan TCS sesuai kebutuhan. Penilaian tingkat keparahan penyakit termasuk EASI, IGA, dan SCORAD; data hasil yang dilaporkan pasien dikumpulkan dengan menggunakan Indeks Kualitas Hidup Dermatologi dan AD Impact Questionnaire (ADIQ) .21 Hasil Titik akhir primer adalah persentase pasien yang mencapai pengurangan 50% dalam skor EASI dari awal (EASI-50) pada minggu ke-12. EASI-50 ini juga menyamakan dengan peningkatan minimal 7 poin dari skor awal yang diperlukan $ 14 dalam hal ini. studi, yang berada di atas perbedaan minimum klinis penting dari 6,6 poin.22 Titik akhir sekunder kunci termasuk persentase pasien yang mencapai EASI- 75, skor IGA 0 atau 1, dan SCORAD50 pada minggu ke-12. Hasil keamanan, termasuk efek samping yang timbul akibat pengobatan (AE) dan AE serius, dimonitor pada setiap kunjungan dari awal sampai minggu ke 20. Eosinofil-AE terkait juga dipantau. Analisa Statistik Analisis efikasi primer dan sekunder termasuk semua pasien yang diacak dan menerima ≥1 dosis obat studi dan dianalisis sesuai dengan perawatan yang diberikan pada pengacakan. Analisis keamanan mencakup semua pasien yang menerima obat studi senilai ≥1 dan dianalisis sesuai dengan perlakuan yang diterima. The CochranMantele Haenszel X2 tes digunakan untuk membandingkan proporsi pasien dengan EASI-50 pada minggu ke-12 di masing-masing kelompok lebrikizumab versus plasebo, dikelompokkan berdasarkan wilayah geografis faktor stratifikasi

acak (Amerika Serikat dan Kanada, Eropa, dan lainnya). Pasien yang kehilangan skor EASI pada minggu ke 12 dianggap tidak menanggapi. HASIL Pasien Penelitian Secara keseluruhan, 209 pasien menerima obat studi (n = 53 plasebo; n = 156 lebrikizumab) (Tambahan Gambar 1; tersedia di http://www.jaad.org). Karakteristik dasar dari pasien adalah serupa di seluruh kelompok perlakuan (Tabel I). Ada tingkat kepatuhan penggunaan TCS yang tinggi di antara semua kelompok perlakuan, dengan TCS digunakan ratarata dari awal sampai minggu ke 12 pada 86,8% hari untuk pasien yang memakai dosis tunggal 125 mg, 86,7% dari hari untuk pasien yang memakai 250-mg dosis tunggal, 91,9% hari untuk pasien yang memakai dosis 125 mg setiap 4 minggu, dan 88,2% hari untuk pasien yang menggunakan plasebo. Rincian lebih lanjut dari hasil disediakan dalam Lampiran Tambahan online. Hasil Primer Pada minggu ke 12, secara signifikan lebih banyak pasien dalam lebrikizumab 125 mg setiap 4 minggu kelompok mencapai EASI-50 dibandingkan dengan plasebo (82,4% vs 62,3%; P = 0,026) (Gambar 1, A). Namun, respon dalam kelompok dosis tunggal lebrikizumab tidak signifikan secara statistik pada minggu ke-12. Pada setiap 4 minggu lengan, kurva respon menunjukkan lekukan miring ke atas pada minggu-minggu terakhir pengobatan (Gambar 2, A). Khususnya, pasien dalam kelompok plasebo, dengan aplikasi TCS protokol dua kali sehari, menunjukkan tingkat respons yang tinggi,

dengan 62,3% pasien menunjukkan tanggapan EASI-50 pada minggu ke 12. Ukuran Keparahan AD Lainnya Proporsi pasien yang mencapai tanggapan EASI-75 pada minggu ke 12 secara signifikan lebih besar pada 125 mg setiap 4 minggu kelompok (54,9%; P = 0,036) dibandingkan dengan plasebo (34,0%) tetapi tidak mencapai signifikansi statistik pada 125 mg dan 250 mg kelompok dosis tunggal (Gambar 1, B). Seperti dengan tanggapan EASI-50, pasien dalam 125 mg setiap 4 minggu kelompok menunjukkan perbaikan berkelanjutan dalam EASI75 selama minggu-minggu terakhir periode pengobatan (Gambar 2, B). Persentase pasien yang mencapai IGA 0 atau 1 minggu ke 12 lebih tinggi di semua kelompok lebrikizumab dibandingkan dengan plasebo (Gambar 1, C; Gambar 2, C), tetapi sementara ada kecenderungan signifikansi statistik dengan 125 mg setiap 4 minggu kelompok dibandingkan dengan plasebo (33,3% vs 18,9%; P = 0,098), dosis tunggal tidak mencapai signifikansi statistik (Tambahan Tabel I; tersedia di http://www.jaad.org). SCORAD-50 pada minggu ke 12 dicapai oleh lebih banyak pasien di lebrikizumab 125 mg setiap 4 minggu kelompok (51,0%; P = 0,012) dan 250 kelompok dosis tunggal mg (47,2%; P = 0,030) dibandingkan kelompok plasebo (26,4 %) (Gambar 1, D; Gambar 2, D). Pengurangan terbesar dalam BSA terpengaruh pada minggu ke 12 diamati dalam lebrikizumab 125 mg setiap 4 minggu kelompok (pengurangan 57,7%). Karena ada juga perbaikan pada BSA yang terpengaruh pada kelompok plasebo (47,4%), efikasi plasebo terkoreksi untuk BSA tidak signifikan secara statistik (P = 0,38).

Laporan Gejala Dan Kualitas Hidup Oleh Pasien Ada pengurangan persen rata-rata yang disesuaikan dari pruritus VAS awal 34,9%, 32,8%, dan 40,7% dalam lebrikizumab 125 mg dosis tunggal, 250 mg dosis tunggal, dan 125 mg setiap 4 minggu kelompok, masing-masing (Gambar 3, A). Kelompok plasebo juga menunjukkan penurunan dari VCO pruritus awal (27,5%), yang menghasilkan efikasi terkoreksi plasebo tidak signifikan secara statistik (P = 0,40 [dosis tunggal 125 mg], P = 0,51 [dosis tunggal 250 mg], dan P = .13 [125 mg setiap 4 minggu]) (Tambahan Tabel I; tersedia di http://www.jaad.org). Perbaikan pruritus VAS selama 2 minggu TCS run-in secara kuantitatif lebih besar, dalam hal persentase, daripada perbaikan dalam ukuran keparahan penyakit secara keseluruhan (Tambahan Tabel II). Ada juga perbaikan pada VAS kehilangan tidur, dengan pengurangan rata-rata yang lebih tinggi dari baseline dalam lebrikizumab 125 mg dos tunggal (53,1%; P = 0,029), 250mg singledose (47,2%; P = 0,076), dan 125mg setiap 4 minggu (53,6%; P = .023) kelompok daripada di kelompok plasebo (22,6%) (Gambar 3, B; Tambahan Tabel I).

Kelompok Lebrikizumab menunjukkan perbaikan numerik, relatif terhadap plasebo, dalam skor Indeks Kualitas Hidup ADIQ dan Dermatologi dari awal sampai minggu ke 12, dengan ADIQ menunjukkan signifikansi statistik batas untuk 125 mg setiap 4 minggu kelompok (P = 0,057), tetapi hasilnya dinyatakan tidak signifikan secara statistik (Gambar 3, C dan D; Tambahan Tabel I). Keamanan Lebrikizumab ditoleransi dengan baik, dan tidak ada ketidakseimbangan dalam proporsi pasien yang melaporkan AE, AE serius, kejadian yang menyebabkan penghentian, dan infeksi secara keseluruhan ketika membandingkan semua pasien yang diobati dengan plasebo (Supplemental Table III; tersedia di http: // www. jaad.org). Tidak ada hubungan doseresponse dalam efek samping. Tiga (2%) pasien dalam kelompok lebrikizumab (semua dosis gabungan) dan 1 (2%) pasien dalam kelompok plasebo mengalami AE yang menyebabkan penarikan dari studi. Tidak ada kematian, reaksi anafilaksis, keganasan, atau infeksi parasit yang ditargetkan pada protokol atau infeksi intraseluler

yang ditargetkan. Reaksi di tempat suntikan terjadi jarang (1,3% semua kelompok lebrikizumab dan 1,9% kelompok plasebo); semua kejadian tidak serius dan berlangsung rata-rata 1-3 hari. DISKUSI Lebrikizumab memberikan manfaat pengobatan di atas terapi TCS ketat pada pasien dengan AD sedang sampai berat yang memiliki respon yang tidak memadai terhadap TCS. Penelitian ini menemui titik akhir primer, dengan proporsi pasien yang lebih besar secara statistik dalam lebrikizumab 125 mg setiap 4 minggu kelompok mencapai tanggapan EASI-50 dibandingkan dengan plasebo. Respon miring ke atas selama minggu-minggu terakhir dari periode pengobatan menunjukkan bahwa respon dataran tinggi mungkin tidak tercapai pada minggu ke 12 untuk lebrikizumab 125 mg setiap 4 minggu, dan durasi perawatan yang lebih lama dapat menyebabkan peningkatan efikasi. Meskipun perbaikan dengan dosis tunggal tidak signifikan secara statistik pada minggu ke-12, tanggapan signifikan yang diamati dengan dosis lebrikizumab tertinggi (125 mg setiap 4 minggu) mungkin menunjukkan hubungan dosis-respons.

Dosis dalam penelitian ini sebagian besar didasarkan pada pengalaman dari program asma lebrikizumab dan tujuan karakteristik hubungan dosis-respons dan persyaratan frekuensi dosis dalam AD. Hubungan-hubungan dosis-respons yang diamati di beberapa titik akhir dan kecenderungan menuju peningkatan efikasi dengan peningkatan dosis dan durasi menunjukkan bahwa peningkatan dosis atau durasi pengobatan dapat meningkatkan efikasi. Khususnya, kelompok dosis tunggal lebrikizumab 250 mg menunjukkan tanggapan yang lebih tinggi secara numerik pada titik waktu sebelumnya untuk beberapa hasil, menunjukkan manfaat potensial dari dosis yang lebih tinggi (misalnya, 250 mg setiap 4 minggu) atau dosis pemuatan. Perbedaan yang diamati dalam hubungan dosis-respons lebrikizumab antara volume ekspirasi paksa dalam 1 detik pada pasien asma17 dan EASI dan titik akhir IGA pada pasien AD menunjukkan bahwa DA mungkin memerlukan dosis lebrikizumab yang lebih tinggi untuk mencapai respon plateau. Ini akan menyarankan beban IL-13 yang lebih tinggi di AD daripada asma. Penelitian lebih lanjut di AD akan diperlukan untuk mengkonfirmasi apakah manfaat klinis tambahan dapat diamati dengan dosis khusus.

Profil keamanan ini konsisten dengan yang diamati dalam program asma yang luas.15,17-20 Peningkatan yang dilaporkan sebelumnya dalam jumlah eosinofil darah perifer dengan pengobatan lebrikizumab mungkin karena menurunnya eosinofil yang diperdagangkan dari darah ke saluran udara sebagai akibat dari berkurangnya chemotaxis oleh memblokir IL-13 activity.15,20 Dalam studi TREBLE, meskipun Eosinophil-terkait AE hanya terjadi di antara pasien yang diobati lebrikizumab, mereka dilaporkan jarang (n = 5 [3,2%]), semua peristiwa yang tidak serius, dan tidak ada yang terkait dengan tanda-tanda atau gejala klinis, atau mengakibatkan pengurangan dosis atau penghentian pengobatan. Protokol penelitian membutuhkan TCS dua kali sehari selama periode run-in 2 minggu, dan pasien hanya memenuhi syarat untuk pengacakan jika mereka menunjukkan keparahan AD yang cukup setelah run-in ini. Meskipun pasien yang termasuk dalam penelitian ini memiliki riwayat kontrol yang tidak adekuat oleh TCS, TCS run-in ini kurang menyebabkan perbaikan penyakit, dengan skor keparahan AD tingkat awal yang lebih rendah, terutama gatal. Meskipun ada alasan untuk desain seperti itu, itu berpotensi meninggalkan sedikit ruang untuk perbaikan penyakit daripada tanpa periode run-in.

Selama masa pengobatan, pasien melanjutkan aplikasi TCS dua kali sehari, dengan pengingat harian e-Diary, mencapai tingkat kepatuhan 88%. Aplikasi TCS mungkin menjelaskan respon substansial yang diamati pada plasebo dan juga dapat mengurangi efikasi yang dikoreksi plasebo. Penggunaan TCS yang lama dan sering telah terbukti menghasilkan peningkatan progresif dalam AD, tetapi sebagian besar pedoman menyarankan membatasi penggunaan sehari-hari untuk menghindari AE.23-25 Namun, sementara penggunaan TCS harian (tidak kronis) biasanya direkomendasikan untuk lesi akut,5 Studi buktikonsep ini berusaha untuk memahami keampuhan potensial dari lebrikizumab di samping TCS berkelanjutan dan bukan untuk menilai TCSsparing. Rejimen yang dipilih konsisten dengan pelabelan TCS dan digunakan karena masalah regulasi penggunaan off-label pada frekuensi yang lebih rendah daripada yang diamanatkan oleh label produk. Juga diakui bahwa desain alternatif dapat menyebabkan pasien putus obat yang bermakna dan menyebabkan kegagalan pasien dalam kelompok kontrol. Memang, penelitian terapi biologis dalam pengaturan monoterapi telah menyebabkan tingkat kegagalan pasien putus obat; 50% dalam kelompok kontrol13; Sebaliknya, tingkat dropout dari lengan plasebo dalam penelitian ini adalah 13%

Meskipun demikian, meskipun kemanjuran yang relatif tinggi penggunaan TCS berkepanjangan dan sering, masih ada perbaikan yang signifikan, terutama di tanda-tanda AD (EASI) dan skor global (SCORAD) setelah penambahan lebrikizumab. Dupilumab, antibodi monoklonal IL-4Ra, menunjukkan efikasi pada pasien dengan AD sedang hingga berat dan baru-baru ini disetujui untuk digunakan pada pasien AD. IL-4Ra adalah subunit reseptor untuk pensinyalan IL-4 dan IL-13. Studi dupilumab pada pasien AD memberikan wawasan potensi blokade IL-13 untuk mengobati AD, dengan peringatan bahwa kepentingan relatif IL-4 dibandingkan dengan IL-13 pada AD belum ditetapkan. Baik IL-13 dan IL-4 berbagi fungsi biologi dan efektor yang tumpang tindih.26,27 Mengingat tingginya tumpang tindih dalam biologi, blokade IL-13 saja dapat berpotensi memberikan peningkatan yang sebanding dalam AD untuk memblokir IL-13 dan IL-4. dalam kombinasi, dengan tindakan bertarget yang lebih spesifik. Menargetkan sitokin terlarut seperti IL-13 mungkin juga menawarkan keuntungan dari profil farmakokinetik linier, dengan menghasilkan peningkatan cakupan target yang berkelanjutan dan frekuensi pemberian dosis. Profil farmakokinetik linier ini dikombinasikan dengan paruh panjang lebrikizumab (19-22 hari), sebagian, melebihi kemampuan untuk dosis lebrikizumab setiap 4 minggu dan mungkin memungkinkan untuk dosis kurang sering selama pemeliharaan. Memang, fakta bahwa kelompok dosis tunggal menunjukkan peningkatan efikasi plasebo terkoreksi melalui minggu ke-8 menunjukkan potensi untuk rejimen dosis tersebut. Sebaliknya, penargetan reseptor dikaitkan dengan pembukaan obat yang dimediasi-target, yang dapat menyebabkan penurunan konsentrasi yang cepat setelah penghentian obat atau gangguan, seperti dengan dupilumab, yang diberikan setiap 2 minggu. Hasil penelitian bukti-konsep ini menunjukkan bahwa jalur pensinyalan IL-13emediasi memainkan peran penting dalam patogenesis AD, dan blokade sitokin ini dapat menyebabkan manfaat klinis yang signifikan. Pasien dengan AD sedang sampai berat menunjukkan perbaikan dengan pengobatan lebrikizumab, bahkan dengan dosis tunggal dan penggunaan TCS dua kali sehari. Namun, penggunaan TCS dua kali sehari sebelum dan selama percobaan ini di semua kelompok studi mengganggu kemampuan untuk sepenuhnya menilai kemanjuran lebrikizumab di AD, dan studi monoterapi mungkin diperlukan untuk menilai kemanjuran lebrikizumab. Hubungan dosisrespons dan kinetika respon yang diamati dalam penelitian ini menunjukkan bahwa penelitian masa depan dengan durasi yang lebih lama dengan

pembebanan, dosis yang lebih tinggi dan berpotensi kurang sering, dan populasi yang lebih besar pada rejimen latar belakang yang berbeda (atau tanpa) akan membantu memperjelas peran penargetan IL -13 dengan lebrikizumab di AD. REFERENCES 1. DaVeiga SP. Epidemiology of atopic dermatitis: a review. Allergy Asthma Proc. 2012;33(3):227-234. 2. Silverberg NB. A practical overview of pediatric atopic dermatitis, part 1: epidemiology and pathogenesis. Cutis. 2016;97(4):267-271. 3. Williams H, Flohr C. How epidemiology has challenged 3 prevailing concepts about atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2006;118(1):209-213. 4. Simpson EL, Bieber T, Eckert L, et al. Patient burden of moderate to severe atopic dermatitis (AD): insights from a phase 2b clinical trial of dupilumab in adults. J Am Acad Dermatol. 2016;74(3):491-498. 5. Eichenfield LF, Tom WL, Berger TG, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 2. Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies. J Am Acad Dermatol. 2014;71(1):116-132.

6. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) part II. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26(9):1176-1193. 7. He JQ, Chan-Yeung M, Becker AB, et al. Genetic variants of the IL13 and IL4 genes and atopic diseases in at-risk children. Genes Immun. 2003;4(5):385-389. 8. Choy DF, Hsu DK, Seshasayee D, et al. Comparative transcriptomic analyses of atopic dermatitis and psoriasis reveal shared neutrophilic inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130(6):1335-1343.e5. 9. Tazawa T, Sugiura H, Sugiura Y, Uehara M. Relative importance of IL-4 and IL-13 in lesional skin of atopic dermatitis. Arch Dermatol Res. 2004;295(11):459-464. 10. Kim BE, Leung DY, Boguniewicz M, Howell MD. Loricrin and involucrin expression is down-regulated by Th2 cytokines through STAT-6. Clin Immunol. 2008;126(3):332-337.

11. Howell MD, Gallo RL, Boguniewicz M, et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis skin subverts the innate immune response to vaccinia virus. Immunity. 2006;24(3):341-348. 12. Khattri S, Shemer A, Rozenblit M, et al. Cyclosporine in patients with atopic dermatitis modulates activated inflammatory pathways and reverses epidermal pathology. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(6):1626-1634. 13. Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. N Engl J Med. 2016;375(24):2335-2348. 14. Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, et al. Longterm management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, doubleblinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10086): 2287-2303

15. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med. 2011;365(12): 1088-1098. 16. Ultsch M, Bevers J, Nakamura G, et al. Structural basis of signaling blockade by anti-IL-13 antibody lebrikizumab. J Mol Biol. 2013;425(8):1330-1339. 17. Hanania NA, Noonan M, Corren J, et al. Lebrikizumab in moderate-to-severe asthma: pooled data from two rando-mised placebo-controlled studies. Thorax. 2015;70(8):748-756.

18. Scheerens H, Arron JR, Zheng Y, et al. The effects of lebrikizumab in patients with mild asthma following whole lung allergen challenge. Clin Exp Allergy. 2014;44(1):3846. 19. Noonan M, Korenblat P, Mosesova S, et al. Dose-ranging study of lebrikizumab in asthmatic patients not receiving inhaled steroids. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(3):567-574.e12.

20. Hanania NA, Korenblat P, Chapman KR, et al. Efficacy and safety of lebrikizumab in patients with uncontrolled asthma (LAVOLTA I and LAVOLTA II): replicate, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Lancet Respir Med. 2016;4(10):781-796. 21. Boruvka A, Curry C, Lin C, Omachi T, Olsson J, DeBusk K. Psychometric validation of the Atopic Dermatitis Impact Questionnaire (ADIQ). Presented at International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research 2017; Abstract 73071 (Available at: https://www.ispor.org/Scientific PresentationsDatabase/Presentation/73071?pdfid=50721) 22. Schram ME, Spuls PI, Leeflang MM, Lindeboom R, Bos JD, Schmitt JEASI. (objective) SCORAD and POEM for atopic

eczema: responsiveness and minimal clinically important dif-ference. Allergy. 2012;67(1):99-106. 23. Brunner PM, Khattri S, Garcet S, et al. A mild topical steroid leads to progressive anti-inflammatory effects in the skin of patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):169178. 24. Schneider L, Tilles S, Lio P, et al. Atopic dermatitis: a practice parameter update 2012. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(2): 295-299. e1-e27. 25. Hanifin JM, Cooper KD, Ho VC, et al. Guidelines of care for atopic dermatitis, developed in accordance with the American Academy of Dermatology (AAD)/American Academy of Dermatology Association ‘‘administrative regulations for evidence-based clinical practice guidelines’’. J Am Acad Dermatol. 2004;50(3):391-404. 26. Paternoster L, Standl M, Chen CM, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis. Nat Genet. 2011;44(2): 187-192. 27. Kagami S, Saeki H, Komine M, et al. Interleukin-4 and interleukin-13 enhance CCL26 production in a human kerati-nocyte cell line, HaCaT cells. Clin Exp Immunol. 2005;141(3): 459-466. 28. Kovalenko P, DiCioccio AT, Davis JD, et al. Exploratory popu-lation PK analysis of dupilumab, a fully human monoclonal antibody against IL-4Ra, in atopic dermatitis patients and normal volunteers. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2016; 5(11):617624.

SUPPLEMENTARY APPENDIX SUPPLEMENTARY METODE Desain Studi Penelitian ini termasuk periode run-in corticoste-roid 2 minggu (TCS) sebelum periode pengobatan 12 minggu, dengan tujuan standarisasi terapi latar belakang sebelum pengacakan dan menunjukkan kegagalan untuk menanggapi TCS saja. Untuk menilai kepatuhan TCS, pasien diminta untuk mencatat penggunaan obat di perangkat eDiary. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan pedoman Praktik Klinis yang Baik dan berpegang pada Deklarasi Helsinki. Semua dokumen dan prosedur penelitian telah disetujui oleh dewan peninjau dan komite etika institusional yang tepat di setiap lokasi penelitian, dan setiap pasien diberikan informed consent tertulis sebelum partisipasi studi. Komite pemantauan internal didirikan untuk memantau keselamatan pasien selama penelitian. Pasien Pasien yang memenuhi syarat memiliki diagnosis AD sedang hingga berat sebagaimana dinilai oleh kriteria Rajka-Langeland yang hadir setidaknya selama 1 tahun saat skrining. Selain yang dinyatakan dalam naskah, kriteria eksklusi utama termasuk penggunaan antibodi monoklonal IL-13 atau IL-4 / IL-13 saat ini dan / atau saat ini dan abnormalitas yang signifikan secara klinis pada skrining pemeriksaan trocardiogram atau tes laboratorium. Pengacakan dan masking Tiga dosis aktif dimasukkan untuk mengkarakterisasi hubungan exposureeresponse dan persyaratan frekuensi pemberian dosis. Sebuah skema pengacakan diblokir berdasarkan wilayah digunakan dengan ukuran blok 4. Untuk mempertahankan kebutaan, lengan plasebo dimasukkan, dan semua pasien diberikan 2 jarum suntik yang diisi pada hari pertama. Pasien plasebo menerima dua jarum suntik 1 mL yang diisi dengan plasebo, lebrikizumab 125 mg pasien menerima satu suntik 1 mL dari lebriki-zumab 125 mg / mL dan satu suntik 1 mL plasebo, dan lebrikizumab 250 pasien mg menerima dua suntik 1 mL dari lebrikizumab 125 mg / mL. Semua pasien acak menerima total 4 suntikan subkutan: 2 pada hari 1, 1 pada hari ke 29, dan 1 pada hari ke-57, yaitu 3 dosis obat studi (lebrikizumab atau plasebo) selama 8 minggu pertama dari 12 minggu yang dibutakan masa pengobatan. Placebo disiapkan dengan

formulasi yang sama seperti lebrikizumab tanpa penambahan agen aktif, dan kedua formulasi itu identik dalam penampilan. Prosedur Penilaian terjadi pada minggu 1, 4, 6, 8, dan 12 selama periode pengobatan 12 minggu. Hari 1, 29, dan 57 (minggu 1, 4, dan 8) adalah hari-hari perawatan, selama penilaian dilakukan sebelum pemberian obat studi. Indeks Kualitas Hidup Dermatologi dan Kuisioner Dampak Dermatitis Atopik (ADIQ) dilakukan sendiri di lokasi penelitian sebelum penilaian hasil yang dilaporkan non-pasien lainnya. Kunjungan studi selesai dilakukan pada akhir minggu 20. Penggunaan TCS selain yang disediakan dilarang. Karena reaksi anafilaksis, anafilaktoid, dan hipersensitivitas dianggap sebagai risiko potensial dengan semua obat biologis, semua kasus potensial diidentifikasi dan dikirim untuk ajudikasi oleh Komite Ajudikasi anafilaksis independen. Farmakokinetik Sampel serum untuk analisis lebrikizumab pharmacokinetics diperoleh pada semua pasien pada hari 1 (pra-dosis) dan pada minggu 1, 4 (pra-dosis), 6, 8 (pra-dosis), 12, 16, dan 20 untuk semua rejimen dosis. Konsentrasi serum lebrikizumab dirangkum dengan pengobatan dan kunjungan dengan menggunakan statistik deskriptif untuk pasien yang menerima 1 dari rejimen pengobatan lebrikizumab. Parameter farmakokinetik yang dilaporkan termasuk minggu 1 Cmax; Cmin pada minggu 4, 8, dan 12; dan paruh eliminasi. Hasil Selain yang dinyatakan dalam naskah, kunci akhir keberhasilan kemanjuran termasuk perubahan persen dari nilai awal dalam Skor Area Ekstrem dan Indeks Keparahan (EASI) pada minggu ke 12; persen berubah dari baseline pada SCORING Atopic Dermatitis (SCORAD) pada minggu ke 12; persen berubah dari baseline total% body surface area (BSA) yang terpengaruh pada minggu ke 12; persen berubah dari awal dalam gatal yang diukur dengan SCORAD pruritus Visual Analog Scale (VAS) pada minggu ke 12; dan perubahan absolut dan persen dalam Indeks Kualitas Hidup Dermatologi dan ADIQ. Analisis lain termasuk perubahan persen di SCORAD, VAS kehilangan tidur, serta persentase pasien dengan perubahan absolut pruritus VAS ≥ 3 dari awal, di mana ambang 3 didasarkan pada

perbedaan klinis minimum yang penting untuk instrumen tersebut. ADIQ adalah dermatitis atopik (AD) ukuran khusus kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan untuk digunakan pada pasien berusia ≥12 tahun, yang dikembangkan oleh Genentech / Roche setelah US Food and Drug Administration yang dilaporkan pasien hasil Guidance (2009).

Skor keparahan dasar ini sudah membaik dibandingkan dengan skrining karena periode runin 2 minggu dengan aplikasi TCS dua kali sehari. tion (Tambahan Tabel II). Alasan paling umum untuk kegagalan layar (26 dari 82 [31,7%] pasien gagal layar) adalah pasien yang tidak memenuhi kriteria inklusi skor EASI $ 14 karena perbaikan dalam skor EASI selama periode berjalan.

Analisis statistik Pendaftaran 50 pasien per kelompok perlakuan diperkirakan memberikan setidaknya 90% kekuatan untuk mendeteksi perbedaan 40% dalam proporsi pasien dengan EASI-50 antara setiap kelompok lebrikizumab dan kelompok plasebo pada minggu ke 12, di bawah asumsi dua Jenis kesalahan tipe I sisi 0,05, tingkat putus 20%, dan tingkat EASI-50 pada minggu ke 12 pada kelompok plasebo, 20%. Analisis statistik dari semua titik akhir yang terkait dengan hasil biner menggunakan metodologi yang sama seperti yang dijelaskan untuk titik akhir primer. Perkiraan titik dari proporsi berdasarkan kelompok perlakuan, perbedaan yang bersesuaian dari plasebo, dan interval kepercayaan 95% dua sisi (CI) terkait untuk perbedaan dalam proporsi diberikan. Perubahan dari baseline untuk titik akhir yang berkesinambungan dianalisis dengan menggunakan model efek campuran untuk pengukuran ulang, termasuk efek tetap dari nilai dasar, kelompok perlakuan, kunjungan, pengobatan dengan interaksi kunjungan, dan wilayah geografis; pasien variabel dimasukkan dalam model sebagai efek acak dengan struktur kovarian tidak terstruktur. Data yang hilang secara implisit diperhitungkan oleh model (dengan asumsi hilang secara acak). Nilai CI 95% dan dua sisi P dilaporkan untuk semua titik akhir kemanjuran sekunder. Tidak ada penyesuaian untuk multiplisitas dibuat. Semua analisis dilakukan menggunakan SAS. Komite pemantauan internal didirikan untuk memantau keselamatan pasien selama penelitian.

Keampuhan selama tindak lanjut keamanan Secara keseluruhan, analisis eksplorasi menunjukkan bahwa proporsi pasien yang mempertahankan EASI-50 (90,5%), EASI-75 (75,0%), dan IGA 0 atau 1 (70,6%) tanggapan dengan lebrikizumab 125 mg setiap 4 minggu dari minggu ke 12 sampai minggu 20 mengikuti pola yang mirip dengan yang diamati pada minggu ke 12 (Tambahan Tabel V). Tanggapan tergantung dosis juga diamati untuk perubahan persen dari VAS pruritus awal pada minggu ke 20.

SUPPLEMENTARY RESULTS Pasien uji coba Sebanyak 294 pasien dinilai untuk kelayakan; 82 tidak memenuhi syarat dan 212 pasien diacak. Dari 212 pasien yang diacak, 209 menerima obat studi. Di antara pasien yang terdaftar dan diobati, usia rata-rata (standar deviasi) pada awal adalah 36,1 6 12,6 tahun; 35% adalah wanita dan 72% berkulit putih. Pasien memiliki rata-rata 47% dari BSA yang terpengaruh, rata-rata SCORAD 59, dan EASI 25.

Farmakokinetik Parameter farmakokinetik rata-rata dan masingmasing standar deviasi untuk masing-masing regimen dosis lebrikizumab ditunjukkan pada Tambahan Tabel VI (tersedia di http: // www. Jaad.org). Seperti yang diharapkan, farmakokinetik lebrikizumab pada pasien AD adalah linier dan proporsional dosis selama rentang dosis yang diuji. The phar-macokinetics dari lebrikizumab juga konsisten dengan penelitian sebelumnya pada asma dewasa, S1-S4 menunjukkan linier, karakteristik dosis proporsional dengan paruh 1922 hari. Keamanan Tingkat reaksi di tempat suntikan rendah baik pada kelompok yang diobati dan plasebo lebrikizumab (1,3% dan 1,9%, masing-masing). Infeksi herpes jarang terjadi dan hanya pada pasien yang diobati lebrikizumab (6 [3,8%]; herpes simpleks dalam 4 [2,6%], dan herpes zoster dalam 2 [1,3%]); semua kejadian tidak serius, intensitas ringan, dan diselesaikan pada akhir penelitian. Tidak ada kejadian eksim herpeticum. Lima (3,2%) pasien yang diobati lebrikizumab melaporkan efek samping terkait eosinofil (AE; 3 kejadian eosinophilia dan 2 kejadian jumlah eosinofil meningkat); semua kejadian tidak serius dan ringan sampai sedang dalam ketegangan. Tidak ada gejala klinis terkait yang dicatat dengan 5 AE ini. Jumlah eosinofil maksimum pada 5 pasien ini berkisar 1,03,2 3 109 / L; ini, 3 adalah kelas 2 eosinofilia (1501-

5000 sel / mm3). Peningkatan yang diamati sejalan dengan apa yang telah terlihat dalam studi lebrikizumab sebelumnya. 2, S5 Mengingat ketidakseimbangan sebelumnya dilaporkan dalam uji biologi pada AD, S6 kami mengevaluasi konjungtivitis. Sebanyak 15 (9,6%) pasien dalam kelompok lebrikizumab dikumpulkan dan 4 pasien (7,5%) pada kelompok plasebo memiliki konjungtivitis sebagai AE; semua kejadian tidak serius, tidak ada yang menyebabkan penghentian pengobatan, dan tidak ada hubungan respons dosis. SUPPLEMENTAL REFERENCES S1. Ultsch M, Bevers J, Nakamura G, et al. Structural basis of signaling blockade by anti-IL-13 antibody lebrikizumab. J Mol Biol. 2013;425(8):1330-1339. S2. Hanania NA, Noonan M, Corren J, et al. Lebrikizumab in moderate-to-severe asthma: pooled data from two .

rando-mised placebo-controlled studies. Thorax. 2015;70(8):748-756. S3. Scheerens H, Arron JR, Zheng Y, et al. The effects of lebrikizumab in patients with mild asthma following whole lung allergen challenge. Clin Exp Allergy. 2014;44(1):38-46. S4. Noonan M, Korenblat P, Mosesova S, et al. Doseranging study of lebrikizumab in asthmatic patients not receiving inhaled steroids. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(3):567-574.e12. S5. Hanania NA, Korenblat P, Chapman KR, et al. Efficacy and safety of lebrikizumab in patients with uncontrolled asthma (LAVOLTA I and LAVOLTA II): replicate, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Lancet Respir Med. 2016;4(10):781-796. S6. Thaci D, Simpson EL, Beck LA, et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic derma-titis inadequately controlled by topical treatments: a rando-mised, placebo-controlled, doseranging phase 2b trial. Lancet. 2016;387(10013):4052

Supplemental Fig 1. Atopic dermatitis patient disposition for the TREBLE study. Q4W, Every 4 weeks; SD, single dose.