Citokini I Funkcija Vagine Grlica Materice I Materice

www.medicacentar.info

Medica Centar privatna ginekolosko-akuserska ordinacija Novosadska 1/c, Nis, Srbija tel: 018-249-178; 064-295-1004

http://www.medicacentar.info/Vagina_Grlic_Materica_Imunologija.htm

CITOKINI I FUNKCIJA VAGINE, GRLICA I MATERICE Vagina i grlic kao donji segment zenskog genitalnog trakta predstavljaju veoma kompleksan i dinamican biosistem koji je u neprestanom "kretanju" i prilagodjavanju faktorima kao sto su ciklicne promene menstrualnog ciklusa, trudnoca, laktacija, kontracepcija, menopauza, prisustvo saprofitne i patoloske flore i sl. Osim funkcija koje ova dva organa imaju u repoduktivnom procesu, vagina i gric materice predstavljaju barijeru prodiranju raznih mikroorganizama prema gornjem segmentu genitalnog trakta. U isto vreme, vagina i grlic omogucavaju prodiranje spermatozoida i nesmetano oticanje menstrualnog detritusa i krvi, kao i prolazak fetusa prilikom porodjaja. Imunske celije sluzokoze grlica materice i vagine u celini su ukljucene u sve ove procese dajuci svoj doprinos ocuvanju mikrosredinske homeostaze ova dva organa i ucestvujuci u svim ffizioloskim i patoloskim procesima. Populacije limfocita, makrofaga i dendriticnih celija sluzokoze vagine i grlica materice se razlikuju u odnosu na populacioni sastav ovih celija u drugim organima i tkivima sto je u vezi sa specificnim citokinskim potencijalima ovih organa. Osim imunskih celija, cervikalne i vaginalne epitelne celije predstavljaju znacajan pul sekrecije citokina kao sto su IL-1, IL-6, IL-4, IL-8, M-CSF, TGF-b, www.medicacentar.info

1

www.medicacentar.info

MIP i sl. (8,9). Ovi citokina imaju ulogu u medjucelijskoj komunikaciji, odbrani od infektivnih agenasa, diferencijaciji i stimulaciji rasta epitelnih celija, obnovi ostecene sluzokoze, odgovoru na spermalne antigene i spermatozoide i ostalim reproduktivnim procesima. Promena koncentracije nekih citokina u cervikovaginalnom sekretu u razlicitim fizioloskim i patoloskim stanjima (1,2,3,4,5,6,7) Citokin

Porodjaj

Vaginoze

HIV

Sterilitet

IL-1b IL-6 IL-8 IFN-g TNF-a

P P P P P

P P P P P

P P P S P

P /N P P P P

Bakterijeske infekcije P P P P P

TGF-b CSF-1 LIF RANTES MIP-1a MIP-1b

P P/ S P P/ N P/ N P/ N

N P N P P P

P /S P P P S S

P /N P /S/ N S /N P /N P /N P/ N

P /N P P /N P/ N P/N P/ N

Pobacaj P P /N P/ N P S S /N P /N P /N P/ N P/ N P/ N

P- povecana, S - smanjena, N - nepromenjena koncentracija MIKROBIOLOSKI FAKTORI DONJEG GENITALNOG TRAKTA I CITOKINI Citokini su u donjem genitalnom traktu zene prisutni kao cinioci i medijatori fizioloskih odnosa izmedju domacina i saprofitne flore. Normalni vaginalni sekret sadrzi od 105 do 107 mikroorganizama po jednom mililitru (preko 90% mikroorganizama cine laktobacili), dok se ovaj broj moze povecati i za 1000 puta u stanjima kao sto su vaginoze (10). Kvalitativne i kvantitativne promene vaiginalne flore uticu na sastav imunokompetentnih celija vaginalne mukoze i kvalitet njihove medjusobne komunikacije, sto najcesce rezultuje znacajnim promenama u citokinskoj mrezi vaginalne sluzokoze. Dok su ove promene od manjeg znacaja kod zena koje ne zele ili imaju potomstvo, vaznost ovih promena dolazi u prvi plan kod trudnica ili zena sa reproduktivnom disfunkcijom. Knocentracija IL-1a u vaginalnom i cervikalnom sekretu je visestruko veca kod trudnica sa vaginozom u odnosu na zdrave trudnice (11). Drugi autori su potvrdili znacajnije prisustvo IL-1b, TNF-a i IL-6 kod zena sa vaginozom u odnosu na zdrave zene (12). Uzimajuci u obzir da su proinflamatorni citokini snazni stimulatori sinteze prostaglandina jasno je da su trudnice sa vaginozom izlozene visestruko vecem riziku od spontanog pobacaja ili prevremenog porodjaja od zdravih trudnica. Pod uticajem bakterija, virusa, hlamidije i protozoa same epitelne celije vaginalne i cervikalne sluzokoze mogu predstavljati vazan izvor citokina sto je i dokazano u in vivo i in vitro uslovima. U ovom pogledu najaktivnije su celije endocervikalne sluzokoze (13). Neka istrazivanja su pokazala da je transmisija HIV-1 virusa olaksana kod osoba sa konkurentnom genitalnom infekcijeom. Ova istrazivanja su dovela do saznanja da proinflamatorni citokini veoma intenzivno stimulisu replikaciju HIV-1 i www.medicacentar.info

2

www.medicacentar.info

do pretpostavke da osobe sa vaginalnom infekcijom znacajno doprinose diseminaciji HIV-1. Novija istrazivanja su pokazala da medju proinflamatornim citokinima TNF-a i TNF-b predstavljaju najjace stimulatore replikacije HIV-1 u monocitima i T limfocitima. Ostali proinflamatorni i aniinflamatorni citokini kao sto su IL1, IL-3 i IL-4 podsticu replikaciju HIV-1 ali samo u odredjenim fazama razvojnog ciklusa mononuklearnih celija dok citokina kao sto su TGF-b, IL-13, IFN-g, IL-10, IL-2 i IL-7 imaju inhibitorne efekte na replikaciju HIV-1 (14). Moguci mehanizmi uticaja citokina na replikaciju HIV-1 jos uvek nisu u potpunosti rasvetljeni, ali se najvise spekulise sa citokinskom aktivacijom/inhibicijom faktora Kappa B (NF-KB) kao najvaznijeg intracelularnog regulatora transkripcije HIV-1 proviralne DNA. Belec i sar. (15) su nasli da su TNF-a, IL-1b i IL-6 u cervikovaginalnom sekretu znacajno povecani kod zena u ranom stadijumu AIDS-a u odnosu na zdrave HIV negaitivne zene (15). Ovaj podatak ukazuje na porazavajucu mogucnost da HIV virus podstice sopstvenu replikaciju razvijajuci specificnu citokinsku mrezu u cervikovaginalnoj mikrosredini (15). Nasuprot ovome, citokini kao sto su MIP-1a, MIP-1b i RANTES konkurisu zajedno sa HIV1 virusom za iste receptore na limfocitima tako da ovi citokini mogu inhibisati HIV-1 infekciju ili usporiti njeno sirenje (6). Celije koje eksprimiraju receptore za navedene citokine su narocite skoncentrisane u transformacionoj zoni cervikalnog epitela i zonama inflamirane sluzokoze. HPV (Humani Papiloma Virus) infekcija takodje moze biti udruzena sa specificnim citokinskim profilom koji je u direktnoj interakciji sa HPV. Koncentracija IFN-g i IL-8 u cervikovaginalnom sekretu osoba inficiranih HPV je znacajno povecana dok se povecana koncentracija IFN-g moze smatrati dobrim prognostickim markerom ove infekcije (16). TNF i IL-1 pokazuju antivirusni efekat u slucaju infekcije HPV uglavnom zahvaljujuci inhibiciji transkripcije gena za replikaciju ovog virusa (17). CITOKINI CVS I FERTILNOST ZENE Studije nekoliko renomiranih laboratorija su pokazale da se u cerviko-vaginalnom sekretu infertilnih zena mogu dokazati povecane vrednosti proinflamatornih citokina kao sto su IFN-g i TNF-a. Ovi citokini kompromituju oplodjenje na nekoliko nivoa. Vitalnost i pokretljivost spermatozoida u prisustvu TNF-a i IFN-g je znatno smanjena ukoliko na samim spermatozoidima postoje poremeceni citokinski receptorski odnosi u kvalitativnom i kvantitativnom smislu. U isto vreme, endokrina funkcija jajnika i posteljice je takodje kompromitovana u prisustvu proinflamatornih citokina (18). Naz i sar. iznose rezultate svojih istrazivanja o prisustvu IL-6, IL-8, TNF-a i IFN-g u cervikalnoj sluzi kod infertilnih i zdravih zena. Koncentracija sva cetiri navedena citokina u cervikalnoj sluzi infertilnih zena je znacajno veca u odnosu na zdrave zene, a narocito je velika kod infertilnih zena kod kojih su otkrivena antispermatozoidna antitela u serumu (3).

www.medicacentar.info

3

www.medicacentar.info

Prisustvo citokina u cervikovaginalnom sekretu (CVS) tokom menstrualnog ciklusa je promenljivo. Tokom menstrualnog krvarenja najzastupljeniji citokini CVS su LIF, RANTES i MIP-1a, dok se IL-1,IL-6, IL-8 i TGF-b pojavljuju tokom celog ciklusa ali je njihova koncentracija najveca za vreme menstrualnog krvarenja. M-CSF i EGF su prisutni tokom celog ciklusa u CVS, ali je koncentracija ovih citokina najveca u proliferativnoj fazi. TNF-a i IFN-g su prisutni u CVS u niskim koncentracija tokom celog ciklusa osim za vreme menstrualnog krvarenja. Kratkotrajno povecanje koncentracije citokina vaznih za implantaciju (CSF-1, IL-1b, TGF-b, LIF) u CVS je moguce registrovati u periovulatornom periodu (19). Ovi podaci ukazuju na znacaj normalnih citokinskih odnosa u CVS tokom menstrualnog ciklusa. Poremeceni citokinski odnosi mogu dovesti do kompromitovanja reproduktivne funkcije CVS i predstavljati uvod u dublje i znacajnije poremecaje reproduktivnog procesa. Uzimajuci u obzir da semena tecnost obiluje razlicitim citokinima i faktorima rasta citokinski status CVS u pogledu tumacenja reproduktivnih disfunkcija nikada ne treba uzimati izolovano, vec ga treba tumaciti u zajednickom kontekstu CVS citokinskog statusa i statusa semene tecnosti aktuelnih partnera (20,21). CITOKINI CVS I PRETERMINSKI (PREVREMENI) PORODJAJ Najranije studije citokinskih odnosa donjeg genitalnog trakta zene pokazale su znacajnu ulogu ovih faktora u pokretanju terminskih i preterminskih porodjajnih mehanizama. Najvazniji citokini koji se pominju kao inicijatori i akcelereatori porodjajnih mehanizama su IL-1b, IL-6 i TNF-a (4,22). Molekularni mehanizmi preko kojih ovi citokini uticu na vreme aktiviranja porodjajnih mehanizama i njihov kvalitet baziraju se na aktivaciji izoenzima ciklooksigenza tip 2 (COX-2), koji je u stvari inducibilna izoforma ciklooksigenaze tip 1 (COX-1). Ovaj izoenzim ucestvuje u procesima sinteze prostaglandina i to PGE2 i PGF2a. Ovi prostaglandini menjaju metabolizam vode u tkivu grlica materice u smislu zadrzavanja vode i njenog vezivanja za kolagena vlakna sto doprinosi bubrenju i razmeksavanju grlica. Sa druge strane, prostaglandini podsticu matericne kontrakcije, istezanje donjeg matericnog segmenta, skracivanje i otvaranje grlica. Veliki broj autora je potvrdio vezu izmedju cerviko-vaginalne infekcije, pojacane citokinske aktivnosti i pokretanja porodjajnih mehanizama, kao i terminskog ili preterminskog pucanja plodovih ovojaka. Mehanizmi prevremenog pucanja plodovih ovojaka u slucajevima cerviko-vaginalne infekcije i pojacane citokinske aktivnosti se objasnjavaju fokalnim zapaljenjem ovojaka, pojacanom migracijiom mononuklearnih celija u zonu zapaljenja, lokalizovanim edemom i slabljenjem arhitekture kolagenih vlakana ovojaka (1,2,12,22). Iako citokini predstavljaju znacajne faktore preterminskog pucanja ovojaka i porodjaja oni u isto vreme predstavljaju vazne signale koji ubrzavaju maturaciju fetalnih pluca i to uglavnom mehanizmima stimulacije sinteze surfaktanta. IL-1 je u tom smislu jedan od najaktivnijih citokina (23). Literatura:

www.medicacentar.info

4

www.medicacentar.info

1. Lockwood C.J. et al. Increased interleukin-6 concentrations in cervical secretions are associated with preterm delivery. Am J Obstet Gynecol. 1994t;171(4):1097-1102. 2. Inglis S.R. et al. Detection of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, and fetal fibronectin in the lower genital tract during pregnancy: relation to outcome. Am J Obstet Gynecol. 1994;171(1):5-10. 3. Naz R.K. et al. Interleukins-6 and -8 levels in sera and cervical mucus of fertile, idiopathic infertile, and immunoinfertile women: implication in infertility. Am J Reprod Immunol. 1996;35(6):534-540. 4. Cox S.M. et al. Interleukin-1 beta, -1 alpha, and -6 and prostaglandins in vaginal/cervical fluids of pregnant women before and during labor. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77(3):805-815. 5. Imseis H.M. et al. Characterization of the inflammatory cytokines in the vagina during pregnancy and labor and with bacterial vaginosis. J Soc Gynecol Investig. 1997;4(2):90-94. 6. Cocchi F. et al. Identification of RANTES, MIP-1 alpha, and MIP-1 beta as the major HIVsuppressive factors produced by CD8+ T cells. Science. 199515;270(5243):1811-1815. 7. Dragic T. et al. HIV-1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5. Nature. 1996;381(6584):667-673. 8. Fichorova R.N. et al. Differential expression of immunobiological mediators by immortalized human cervical and vaginal epithelial cells. Biol Reprod. 1999;60(2):508-514. 9. Rasmussen S.J. et al. Secretion of proinflammatory cytokines by epithelial cells in response to Chlamydia infection suggests a central role for epithelial cells in chlamydial pathogenesis. J Clin Invest. 1997;99(1):77-87. 10. Eschenbach D.A. Bacterial vaginosis: emphasis on upper genital tract complications. Obstet Gyn Clin North Am 1997;16(3):593-611. 11. Platz-Christensen J.J. et al. Endotoxin and IL-1 in the crevikal mucosa and vaginal fluid of pregnant women with bacterial vaginosis. Am J Obstet Gynecol 1993;169:1161-1166. 12. Rizzo G. et al. Interleukin-6 concentrations in cervical secretions identify microbial invasion of the amniotic cavity in patients with preterm labor and intact membranes. Am J Obstet Gynecol. 1996;175(4/1):812-817. 13. Woodworth C.D. et al. Comparative lymphokine secretion by cultured normal human cervical keratinocytes, papillomavirus-immortalized, and carcinoma cell lines. Am J Pathol. 1993;142(5):1544-1555. 14. Royce R.A. et al. Sexual transmission of HIV. N Engl J Med. 1997;336(15):1072-1078. 15. Belec L. et al. Proinflammatory cytokine expression in cervicovaginal secretions of normal and HIV-infected women. Cytokine. 1995;7(6):568-574. 16. Spear G.T. et al. Chemokines are present in the genital tract of HIV-seropositive and HIVseronegative women: correlation with other immune mediators. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998;18(5):454-459. 17. Kyo S. et al. Regulation of early gene expression of human papillomavirus type 16 by inflammatory cytokines. Virology. 1994;200(1):130-139. 18. Srivastava M.D. et al. Cytokine of the human reproductive tract. Am J Reprod Immunol 1996;36:157-166. 19. Gargiulo A.R. et al. Epidermal growth factor receptors in uteroplacental tissues in term pregnancy before and after the onset of labor. J Clin Endocrinol Metab. 1997(1):113-117. 20. Rajasekaran M. et al. Quantitative assessment of cytokines (GRO alpha and IL-10) in human seminal plasma during genitourinary inflammation. Am J Reprod Immunol. 1996;36 (2):90-95. 21. Depuydt C.E. et al. The receptor encoded by the human C-MET oncogene is expressed in testicular tissue and on human spermatozoa. Mol Hum Reprod. 1996;2(1):2-8. 22. Platz-Christensen J.J. et al. Prostaglandin E and F2 alpha concentration in the cervical mucus and mechanism of cervical ripening. Prostaglandins. 1997;53(4):253-261. 23. Bubanovic I. Kamenov B. Najman S. Imunobioloske osnove trudnoce, Monografija, Mrljes, Beograd, 2002.

www.medicacentar.info

5