Ciroza Hepatica

CIROZA HEPATICA DEFINITIE

•Afectiune cronica caracterizata prin dezorganizarea arhitectonicii normale a ficatului datorita unui proces de fibroza extensiv asociata cu formarea nodulilor de regenerare. Procese obligatorii: - fibroza - regenerarea nodulara Prima descriere a cirozei, asa cum este ea inteleasa astazi: - LAENNEC, sec. XIX. ETIOLOGIE ETIOLOGIA CAUZE DOVEDITE: - ALCOOLUL - HEPATITELE VIRALE (B, B+D, C) Cauze metabolice - fier - cupru - deficit de alfa 1 - AT - mucoviscidoza (??????) - glicogen - galactoza - tirozina - intoler. eredit. la fructoza Boli biliare - obstructii biliare extrahepatice - obstructii biliare intrahepatice Cauze vasculare - obstructia vv. suprahepatice - insuf. card. si peric. constr. Medicamente si toxice (metotrexat) By-pass intestinal la obezi CAUZE NEDOVEDITE: Autoimunitatea Schistosomiaza Malnutritia CAUZE NECUNOSCUTE

DENUMIREA CIROZA PORTALA, CIROZA LAENNEC CIROZA POSTNECROTICA HEMOCROMATOZA B. WILSON GLICOGENOZA GALACTOZEMIE TIROZINOZA CONGENITALA

CIROZA BILIARA SECUNDARA CIROZA BILIARA PRIMITIVA SINDROM BUDD-CHIARI BOALA VENO-OCLUZIVA CIROZA CARDIACA CIROZE MEDICAMENTOASE CIROZE NUTRITIONALE

CIROZE AUTOIMUNE CIROZE NUTRITIONALE CIROZA CRIPTOGENETICA 1

PATOGENIE

PATOGENIE factori etiologici

activarea S.I.

hepatocit

1. necroza hepatocitara 2. reactie mezenchimala inflamatorie si/sau sclerozanta 3. regenerare nodulara remaniere a circulatiei intrahepatice

1. Punctul de plecare comun = moartea celulara. - prin necroza celulara - agresiuni directe ale agentilor etiologici - in urma unui proces imun - prin exacerbarea apoptozei (= moartea programata-naturala a hepatocitelor) - prin agresiunea alcoolica Pentru ca ciroza sa se produca, necroza trebuie sa fie lenta in timp si sa nu fie masiva. Distructia celulara  colapsul parenchimului. Hepatocitele sunt incadrate intr-un tesut de sustinere format din colagen = matricea fibroasa a viitoarei ciroze. 2. Al doilea element = fibrogeneza - fibroza se dezvolta pe traiectul necrozei  fibroza porto-centrala, porto-portala  noduli parenchimatosi  dezorganizare structurala, inclusiv vasculara  obstacol in circulatia portala  HTP. - Celulele implicate in fibrogeneza: - Fibroblastii din spatiul port - Celulele Ito (precursoare ale miofibroblastilor) - Miofibroblastii din spatiile Disse 3. Al treilea element = regenerarea celulara 2

-

se formeaza noduli care exercita compresiuni asupra sistemului vascular  creste presiunea portala procesul de regenerare este mediat de citokine hepatice (HGF, EGF, TNF-alfa, IL-1)

Relatia alcool – ciroza hepatica: Pentru aparitia cirozei: - 160 g alcool/zi – 15 ani (barbati) - 60 g alcool/zi – 8-10 ani (femei) Succesiunea leziunilor in ficatul alcoolic: - incarcarea grasa - necroza predominant centrolobulara - aparitia corpilor Mallory - fibroza - ciroza MORFOPATOLOGIE Criteriile histologice de definire a cirozei sunt: - prezenta nodulilor de regenerare - fibroza extinsa care ii delimiteaza - dezorganizarea arhitecurii normale a parenchimului hepatic - reorganizarea circulatiei Macroscopic: - suprafata neregulata cu granulatii fine sau noduli voluminosi - ficat hipo / hipertrofic - culoare galben-aurie (incarcare grasa), bruna-verzuie (depozite de fier) sau roscata (bilirubina) Microscopic: Caractere histologice cu semnificatie etiologica

•Incarcarea grasa, balonizarea hepatocitara, prezenta corpusculilor Mallory, mitocondrii gigante, infiltratele focale cu neutrofile, fibroza pericelulara - CH etanolica

•Hepatocitele cu aspect de sticla mata Infectia cu VHB, VHD

•Cantitatea crescuta de Cu / Fe B. Wilson / Hemocromatoza

•Incluziuni PAS pozitive - Deficienta de alfa1-AT •Reducerea nr. canaliculelor biliare, supraincarcarea biliara si balonizarea hepatocitelor de la periferia nodulilor, prezenta corpilor Mallory, acumularea de cupru - Ciroza biliara, CSP

•Depozite de protoporfirina (lumina polarizata, ME) - Porfirie TABLOU CLINIC 3

1. Manifestari ale insuficientei hepato-celulare - sunt primele care apar - Fenomene generale: - anorexie, astenie, fatigabilitate, slabire - febra (urmare a citolizei, semn de activitate) - hepatalgii de efort - prurit - sd. hemoragipar: epistaxis, gingivoragii, petesii, echimoze Ex. obiectiv: - icter (+ urini hipercrome, prurit, leziuni de grataj) - stelute vasculare - eritroza palmara - leuconichia - hipertrofia parotidiana - scaderea pilozitatii - atrofie testiculara - ginecomastie - atrofia musculara Ficatul: - hipertrofic, ferm, margine ascutita sau - nepalpabil, hipotrofic 2. Manifestari datorate HTP - discomfort si balonari postprandiale - sd. gazos Ex. obiectiv: - circulatie colaterala abdominala porto-cava sau cavo-cava - ascita (abdomen marit de volum, etalat pe flancuri, matitate decliva, semnul valului, deplisare ombilicala) - splenomegalie Mecanismele de formare a ascitei: - HTP - Scaderea presiuni oncotice (hipoalbuminemie) - Cresterea formarii limfei hepatice - Cresterea retentiei renale de Na 3.

Manifestari legate de etiologie Ciroza alcoolica: - mai frecventa la sexul masc. - Suferinta pancreatica: episoade de pancreatita acuta recurenta, pancreatita cronica - Manifestari dispeptice - Parestezii, polinevrite - Diaree Ciroza postnecrotica: - la ambele sexe in egala masura 4

-

artralgii criopatii

CBP, HAI: - mai frecvente la sexul fem. SINDROMUL ZIEVE: - alcoolici, ciroza alcoolica - hiperlipemie - anemie hemolitica (deficit de piruvatkinaza in hematii) - Clinic: febra, icter, dureri abdominale, hepatomegalie Manifestari din partea altor organe si sisteme: a. Tubul digestiv Esofagita de reflux Gastrita Infectia cu Helicobacter plyori Gastropatia portal-hipertensiva Ulcerul gastric si suodenal Steatoree b. Caile biliare Litiaza biliara 20-30% c. Hematologic Tulburari de coagulare Hipersplenism d. Sistem nervos Encefalopatia hepatica Neuropatia periferica e. Afectarea pulmonara Sd. hepato-pulmonar (hipoxemie; subst. vasodilatatoare, sunturi arterio-venoase, alterarea mecancii pulmonare) Colectii pleurale e. Sistemul cardiovascular Colectii pericardice Hipotensiune Miocardopatie toxica – alcoolici f. Sistemul endocrin Feminizare. Hipogonadism. Stelute vasculare, Eritem palmar, Distributia pilozitatii, ginecomastie, atrofie testiculara, oligo-amenoree Hiperaldosteronism secundar Diabet zaharat Hiperparatiroidism g. Tulburari hidroelectrolitice Hipopotasemie Hiponatremie h. Sistemul osteo-articular Osteoporoza Artralgii (CBP, HAI) INVESTIGATII PARACLINICE BIOCHIMIC: - Sd. hepatopriv: hipoalbuminemie, hipoprotrombinemie, scaderea colinesterazei serice 5

-

Sd. de citoliza hepatica: transaminaze crescute Sd. de colestaza: F.Alc., GGT, Bilirubina Sd. inflamator cronic: gamaglobuline Hipersplenism: anemie, leucopenie, trombocitopenie

PARACENTEZA - in scop diagnostic (cand originea sa nu este clara; pentru dg. peritonitei bacteriene spontane; pentru evidentierea celulelor maligne) - in scop terapeutic: evacuarea ascitei Caracteristicile lichidului ascitic din ciroza hepatica: - clar, sero-citrin - transudat (2/3 cazuri) - celularitate saraca < 200 / mm3 - culturi negative - lichidul hemoragic sugereaza coexistenta unui neoplasm TESTE IMAGISTICE: ECOGRAFIA - neinvaziva - larg raspandita - usor de executat - vizualizeaza: structura ficatului, semnele de HTP, ascita, splina - punctii ecoghidate CT SI RMN - ofera aceleasi informatii ca ecografia - mai costisitoare si mai greu accesibile SCINTIGRAFIA HEPATICA - captarea hepatica a radiotrasorului este modificata, ficatul este redus de volum - captare splenica ENDOSCOPIA - varice esofagiene sau gastrice - gastropatia portal-hipertensiva (… din cartea albastra – Sporea, Bucuresti 97) - util si in HDS – permite dg. sursei hemoragice (variceala, ulcer, eroziune) si aplicarea masurilor terapeutice (scleroterapie, ligaturi) EXAMENUL RADIOLOGIC BARITAT - varice esofagiene de gr. II-III PUNCTIA-BIOPSIE HEPATICA - poate fi executata orb, eco/CT ghidata sau transjugulara - nu poate fi executata in caz de ascita mare - contraindicatii: tulburari de coagulare (IP < 60%), trombocite < 50000/mm3 - ofera date privind inflamatia, necroza, fibroza (certifica diagnosticul cand descopera noduli de regenerare) - ofera date sugestive pentru etiologie: corpii Mallory in cirozele alcoolice, incarcarea grasa in cirozele alcoolice sau virale C, distructii de cai biliare in CBP si cele virale C. DIAGNOSTIC - clinic 6

- paraclinic - punctie-biopsie hepatica DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

•Dg. d. cu Hepatita cronica 

in ciroza semnele de insuficienta hepato-celulara sunt mai accentuate, exista semne de HTP, rezultatul punctiei hepatice este decisiv.

•Dg. d. al HTP   

•

HTP presinusoidala extrahepatica: Pileflebita si Piletromboza, Compresiuni ale v. porte (tumori, adenopatii, chiste, pancreatita cronica), Tromboza de v. splenica HTP presinusoidala intrahepatica: Fibroza hepatica congenitala, Sarcoidoza, Boli mielo- si limfoproliferative, Schistosomiaza HTP postsinusoidala: Boala veno-ocluziva, Sd. Budd-Chiari, Tromboza v. cave, Insuficienta cardiaca dreapta, Pericardita constrictiva

Dg. d. al ascitei  Boli cardiace (Insuficienta cardiaca congestiva, Pericardita constrictiva)  Sd. Budd Chiari  Sd. nefrotic  Ascita maligna (Carcinomatoza peritoneala)  Sd. Demons-Meigs  Ascita pancreatica  Peritonita tuberculoasa  etc.

•Dg. d. al formelor etiologice –CH alcoolice –CH posthepatitice B, D, C –hemocromatoza –CH autoimuna –CBP –B. Wilson EVOLUTIE

•variabila •marcata de aparitia complicatiilor datorate insuf. hep. cel., HTP, supraadaugarii unui CCH. Aprecierea stadiului evolutiv al cirozei: SCORUL CHILD-PUGH

7

CLASIFICAREA CHILD-PUGH Parametrii Ascita Encefalopatia Albumina (g%) Bilirubina (mg%) T.Q. (sec. > N) Clasa A = 5-6 puncte Clasa B = 7-9 puncte Clasa C = 10-15 puncte

Punctaj 1 Absenta Absenta >3.5 <2 <4

2 Moderata Grd. I-II 2.8-3.5 2-3 4-6

3 In tensiune Grd. III-IV <2.8 >3 >6

COMPLICATII A. COMPLICATIILE HTP a) HDS

•cauza principala: ruptura varicelor esofagiene; alte cauze: varice gastrice, ulcer, gastrita eroziva, gastropatie portal hipertensiva HDS prin ruptura varicelor esofagiene

•risc de ruptura: varice grd. II, III, care au pe suprafata puncte rosii. •Clinic: hematemeza, melena, rectoragie •Endoscopia deceleaza sediul sangerarii; masuri terapeutice: scleroterapie, ligaturi •riscul de recidiva = mare, dar scade cu trecerea timpului; dupa 5 ani riscul este practic nul.

•mortalitatea primului episod = 30% –speranta de viata se coreleaza cu gravitatea bolii hepatice - cuantificata dupa clasificarea CHILD - PUGH

–alti factori de prognostic: - varsta - intoxicatia alcoolica in momentul hemoragiei HDS nonvariceale

•Ruptura de varice gastrice cardiale sau ale marii tuberozitati •Leziuni ale mucoasei gastrice - determina sangerari mai putin zgomotoase b) Complicatiile pulmonare ale HTP

•

Hipertensiunea arteriala pulmonara 8

•

Suntul dr-stg intrapulmonar determinat de

•anastomoze arterio-venoase pulmonare •anastomoze venoase porto-pulmonare •dilatatia capilara pulmonara B. COMPLICATIILE ASCITEI

•

Peritonita bacteriana spontana

–Definitie - peritonita bacteriana non TBC care apare la pacientii cu CH si ascita, in absenta focarelor infectioase intraabd.

–Calea de infectie - hematogena –Sursa bacteriemiilor - populatia bacteriana intestinala –C. m. frecv.: E. coli s.a. bacterii Gram neg., Streptococus

pneumoniae,

streptococi din grupa D, etc. Manifestarile clinice ale peritonitei spontane

•(Sub)febra, dureri abdominale, ascita refractara •posibil semne de agravare a CH (icter, E-p hep), hta, diaree Explorari paraclinice in peritonita spontana

•leucocitoza cu predominanta PMN neutrofile la 75% cazuri •alterarea functiei renale •H.bilirubinemie si alterarea moderata a testelor biologice hepatice •Examenul lichidului de ascita: –PMN neutrofile > 250 / mm3 –culturi pozitive Dg. d.

•Peritonita prin perforatie de organ •Carcinomul peritoneal •Carcinomul hepatocelular 9

•Peritonitele determinate de mycobacterii (TBC) Prognostic

•Mortalitate = 50-75% prin Soc septic, I.Hep., sd.H-R, HDS C. ENCEFALOPATIA HEPATICA (PORTO-SISTEMICA) = afectarea cerebrala metabolica cu potential de reversibilitate ce apare datorita alterarii profunde a functiei hepatice  are loc un sunt anatomic (circulatie colaterala) sau functional (alterari hepatocitare) al ficatului ce realizeaza trecerea in circulatia sistemica a unor podusi metabolici toxici  un rol demonstrat au: 1. neurotoxinele (amoniacul, mercaptanii, acizii grasi cu lant scurt), 2. falsii neurotransmitatori (octapamina, tiramina), 3. GABA (neurotransmitator cu rol inhibitor) si substantele benzodiazepin-like  poate apare in stadiile finale ale CH (cand este cauza decesului), dar si in stadii intermediare daca au existat factori declansatori (avand acum un potenial reversibil, in functie de rezerva functionala hepatica si de indepartarea factorilor precipitanti)  Factori precipitanti: HDS, diureza excesiva, infectii, consum proteic abundent, constipatie rebela, interventii chirurgicale, hipnotice si sedative, hepatite acute supraadaugate (alcoolice sau virale)  Clinic: tulburari de constienta  coma, tulburari de personalitate, de comportament (agitatie, neliniste, bizarerii, euforie alternad cu depresie, apatie, nelijarea igienei, modificari ale afectivitatii), de vorbire; flapping tremor (asterixis)  Paraclinic: teste psihometrice, EEG, cresterea amoniacului seric  Exista o stadializare clinica in 4 stadii a encefalopatiei hepatice D. COMPLICATIILE RENALE a. Sindromul hepato-renal  Definitie: insuficienta renala functionala manifestata prin oligurie progresiva insotita de retentie azotata ce apare la bolnavii cirotici in absenta altor cauze de suferinta renala  Rinichiul este normal  Etiopatogenie: boala hepatica  HTP  creste nivelul plasmatic al subst. vasodilatatoare  scade rezistenta vasculara  scade debitul sanguin eficace  activarea sistemelor vasoconstrictare (RAA, SNS, Hormonul antidiuretic)  retentie de sodiu si apa (insuficienta pentru a produce compensarea)  in extremis se produce vasoconstrictie renala prelungita  sd. hepato-renal.  Clinic: oligoanurie, hipotensiune, tahicardie (sd. hiperkinetic) + semnele bolii hepatice  Retentie azotata rapida / progresiva  Natriureza = scazuta (functie tubulara de concentrare buna). Nu exi sta proteinurie, hematurie. Sedimentul urinar este normal.  Mortalitate > 95% b. Necroza tubulara acuta  Hematurie microscopica, scaderea capacitatii de concentrare, natriureza > 30 mEq/l  Prognostic mai bun

10

E. CANCERUL HEPATIC - mai frecvent in infectia cu VHB, dar si VHC si alte etiologii - clinic: semne de deteriorare a starii generale, slabire, icter colestatic, ascita rebela, hepatomegalie dura neregulata dureroasa - metode imagistice (Eco, CT, Scinti), alfa-fetoproteina, ex. citologic dupa punctie ecoghidata PROGNOSTIC Este diferit in functie de : 1. Etiologie - CH etanolica are un pronostic mai bun in conditiile realizarii sevrajului 2. Rezerva functionala hepatica - apreciata prin clasele CHILD (ex: dupa un HDS, spravietuirea la 1 an este de 75% pt. CHILD A si de numai 30% pt. CHILD C) 3. Complicatiile aparute - encefalopatia instalata dupa factori precipitanti are un prognostic mai bun decat cea instalata progresiv - icterul persistent = evolutie grava - ascita refractara = idem - cirozele cu hepatomegalie au un prognostic mai bun decat cele cu ficat atrofic TRATAMENT Ciroza hepatica are un caracter progresiv. Dezorganizarea structurala este ireversibila si masurile terapeutice nu pot realiza vindecarea decat prin inlocuirea ficatului bolnav. Obiectivele terapiei pot viza: - indepartarea agentului etiologc (alcoolul sau virusul) - oprirea evolutiei si mentinerea starii de compensare si inactivitate - prevenirea decompensarilor - prevenirea complicatiilor si tratamentul acestora daca apar Masuri de ordin general: - repaus - interzicerea alcoolului - regim alimentar usor - restrictii: proteine (cand exista riscul encefalopatiei), sare (in CH decompensate) Tratament etiologic: - sevraj in CH etanolice - tratamentul antiviral nu realizeaza eradicarea decat in 5% din cazuri. In plus, efectele secundare (in special cele hematologice) fac tratamentul prea riscant Tratamentul patogenic: - In CH produse prin mecanisme imune (HAI): Prednison, 40-60 mg/zi - In CH etanolice in perioadele de activitate sau in Hepatitele acute alcoolice supraadaugate: Prednison, 20-40 mg/zi - CBP: A. ursodezoxicolic, 150 mg x 2 / zi 11

(se mai foloseste si in formele colestatice ale CH etanolice sau virale) Tratamentul antifibrotic: Colchicina 1 mg / zi, 5 zile / sapt. pe perioada lunga Supliment de vitamine: - Vitamina K, B6, B12, A. folic Tratamentul complicatiilor (v. mai jos) Transplantul hepatic - Indicatii: in toate hepatopatiile cronice ireversibile in stadiul de ciroza - Contraindicatii: ABSOLUTE:  Infectia cu HIV  Cancer hepatic metastatic  Afectiune maligna extrahepatica  Infectie ectiva extrahepatica RELATIVE:  Alcoolismul activ, toxicomania  Varsta > 65 ani  Casexia  Afectiuni cardio-pulmonare sau renale grave TRATAMENTUL ASCITEI - repaus absolut la pat (cel putin la inceputul tratamentului) - regim desodat - Tratament diuretic: Spironolactona 100-200 mg/zi; Furosemid 40-160 mg/zi. Atentie la reactiile adverse ! - Paracenteza evacuatorie ± reinjectarea i.v. a lichidului evacuat sau PEV cu albumina, plasma, sol. Coloidale - Tratament chirurgical: sunt porto-cav, sunt peritoneo-venos Le Veen TRATAMENTUL PERITONITEI BACTERIENE SPONTANE - Augumentin (Amoxicilina + A. clavulanic) - Cefalosporina + Aminoglicozid - Profilactic: fluorochinolone (ofloxacina) TRATAMENTUL SINDROMULUI HEPATO-RENAL - redresarea hipovolemiei: sol. cristaloide - Medicatie vasoactiva: alfa-adrenergice (Metaraminol), analogi de vasopresina (Ornipresina) - Dializa – are valoare numai in prelungirea supravietuirii la cei in asteptarea transplantului hepatic - Transplant hepatic Raspuns terapeutic slab. Prognostic sever. TRATAMENTUL HIPERSPLENISMULUI - Splenectomie + Sunt porto-cav TRATAMENTUL HDS PRIN RUPTURA DE VARICE ESOFAGIENE 12

Scleroterapie Ligatura (hemostaza imediata – 90% cazuri) In lipsa acestora: - PEV cu Vasopresina (0.4 u/min) sau Somatostatina - Balonas compresiv (Sangstaken-Blakemore) – resangerare dupa indepartarea sa in 50% cazuri -

Profilaxia resangerarilor:

-

Propranolol (doza care scade cu 25% frecventa cardiaca) ± Nitriti Sleroterapie

TRATAMENTUL ENCEFALOPATIEI HEPATICE - Indepartarea factorului precipitant (oprirea HDS, inlaturarea diureticelor, a sedativelor) - Lactuloza, Lactitol, Lactoza per os pentru indepartarea continutului proteic intestinal - Clisme cu lactuloza sau manitol - Neomicina, Metronidazol pentru eliminarea florei intestinale amonioformatoare - Antagonisti ai benzodiazepinelor (Flumazemil) - Amoniofixatoare: Arginina-Sorbitol, Multiglutin, Aspatofort - Regim alimentar: 20-40 g proteine / zi sau fara proteine in formele severe TRATAMENTUL CANCERULUI HEPATIC - Chirurgical (exereza) – dificil din cauza coexistentei cirozei - Nechirurgical: alcoolizari, embolizari - Transplant hepatic

13