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ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS Los betalactámicos constituyen una amplia familia de antibióticos, la que se define químicamente por tener un anillo betalactámico. Comprenden: penicilinas, cefalosporinas y otros agentes (carbapenemes y monobactámicos), que por tener diferentes propiedades antibacterianas y farmacológicas se estudian como entidades separadas. MECANISMO DE ACCIÓN Todos los betalactámicos tienen un mecanismo de acción similar. Aunque éste no es completamente conocido, incluye: a) la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que es esencial para la vida de la bacteria y b) la activación de sistemas autolíticos endógenos. Para ejercer su acción los betalactámicos tienen que unirse a las proteinas fijadoras de penicilinas (PFP) con lo que se bloquea la síntesis del peptidoglicano, principal componente de la pared bacteriana. Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que están en crecimiento activo, pero no a las que están en reposo. Su eficacia terapéutica se relaciona especialmente con el tiempo que permanecen en cantidades suficientes por encima del nivel terapéutico (área bactericida bajo la curva), teniendo menos importancia el pico sérico alcanzado. El efecto post-antibiótico (EPA), que es la persistencia de la supresión del crecimiento bacteriano después de la exposición del microorganismo al agente antimicrobiano, es de pocas horas frente a los cocos grampositivos y menor para los bacilos gram negativos (excepto carbapenemes). La brevedad del EPA y la corta vida media de muchos de los antibióticos de esta familia, hacen que gran parte de los betalactámicos deban administrarse en infusión continuas o con intervalos breves. CEFALOSPORINAS

Introducción Las cefalosporinas constituyen un numeroso grupo de antibióticos que pertenecen a la familia de los beta-lactámicos, los que reunen ciertas características que los destacan: ser altamente activos, con amplio espectro de acción, de fácil administración y escasa toxicidad. Son considerados agentes de primera línea en situaciones clínicas variadas: neumonia, infecciones de piel y tejidos blandos, meningitis, sepsis, enfermo neutropénico febril, infecciones hospitalarias. Estructura química Contienen un núcleo: ácido 7-aminocefalosporánico formado por un anillo betalactámico unido a un anillo di-hidrotiazida, con posibilidades de sustitución en diferentes posiciones (3 y 7). Distintos cambios en la molécula modifican su farmacocinética, el perfil de resistencia a las betalactamasas, el espectro antimicrobiano, etc. Clasificación y espectro de acción Las cefalosporinas se clasifican clásicamente en "generaciones", en base al espectro de actividad para gérmenes grampositivos y gramnegativos. En términos generales, a medida que evolucionan en generaciones ganan actividad frente a microorganismos gramnegativos, reduciéndola frente a grampositivos y también mejoran su comportamiento en relación al principal factor de resistencia (las betalactamasas), siendo las cefalosporinas de tercera y cuarta generación más estables que las de primera y segunda, frente a estas enzimas. Las cefalosporinas de 1ª generación fueron aprobadas para su uso clínico desde 1973-75. Son las más activas frente a la mayoría de los cocos grampositivos aerobios, incluyendo S. aureus meticilinosensible. Las cefalosporinas de 2ª generación son utilizadas desde 1979. Tienen menor actividad frente a Staphylococcus spp. meticilinosensible, pero son más activas frente a algunos gramnegativos. Su actividad frente a la mayoría de anaerobios es escasa.

Las cefalosporinas de 3ª generación se utilizan en la práctica médica desde 1980, siendo altamente activas contra gérmenes gramnegativos. Ceftizoxima, cefotaxime y cefoperazona son las cefalosporinas de 3ª generación con mayor actividad frente a Staphylococcus aureus meticilinosensible. Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae de sensibilidad alta o intermedia son sensibles a los agentes de esta generación. Sólo cefoperazona y ceftazidime son activas frente a Pseudomonas aeruginosa. Las cefalosporinas de esta generación tienen una actividad variable frente a anaerobios, siendo cefotaxima y ceftizoxima los más activos frente a Bacteroides fragilis. Las cefalosporinas de 4ª generación son las de más reciente aparición (1992). Tienen un espectro extendido frente a gramnegativos, grampositivos, siendo su actividad baja frente a anaerobios. Tienen una actividad mayor que las de 3ª generación frente a gérmenes grampositivos. Su actividad es similar a las cefalosporinas de 3ª generación frente a gramnegativos productores de betalactamasas plasmídicas clásicas (E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae, Salmonella spp.), pero es superior frente a especies productoras de cefalosporinasas cromosómicas inducibles o desreprimidas (E. cloacae, S. marcescens, C. freundii) y frente a P. aeruginosa. También son activas frente a cepas productoras de algunas betalactamasas de espectro ampliado, pero son hidrolizados por otras. Su actividad frente a anaerobios es limitada. Ninguna cefalosporina es activa frente a Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Legionella, Mycoplasma y Chlamydia. Mecanismo de acción Igual que otros antibióticos betalactámicos, las cefalosporinas ejercen su principal efecto antimicrobiano bactericida interfiriendo la síntesis del peptidoglicano, que es el componente estructural principal de la pared bacteriana, y activando enzimas autolíticas de la misma. El peptidoglican esta formado por largas cadenas polisacarídicas en las que se alternan residuos de N - acetil glucosamina (NAG) y acido N- acetil muramico (NAM). Entre estas cadenas existen entrecruzamientos o puentes de naturaleza polipeptídicos que determinan una estrtctura similar a una malla y confieren rigidez a la pared celular. Tanto el NAG como el NAM y los polipéptidos son sintetizados en el citoplasma bacteriano y luego transportados a través de la membrana. Luego, son ensamblados fuera de ella mediante diversas enzimas denominadas transpeptidasas, carboxipeptidasas y endopeptidasas. Estas enzimas, responsables de las ultimas etapas de la síntesis del péptidoglican se localizadan a nivel de la membrana citoplásmica y son el sitio blanco de los antibióticos betalactámicos. Se conocen como proteínas fijadoras de penicilinas o PBP. El sector amida de los betalactámicos es similar a la D- alanyl D alanina, sustrato natural de los betalactámicos. La unión de las PBP al antibiótico determina la inactivación de la enzima. Las distintas especies bacterianas varían ampliamente en tipo, número, estructura y funcionalidad de las PBP, así como la afinidad de estas mismas por los distintos betalactámicos. El efecto de un determinado betalactámico depende de la inactivación de determinadas PBP y la importancia de esa PBP en la sintesis de la pared celular. Además el efecto bactericida de las cefalosporinas y otros betalactamicos podría deberse a la activación de ciertas enzimas autolíticas. Frente a P. aeruginosa su acción es bacteriostática. Al igual que las penicilinas, su efecto antimicrobiano se relaciona con el tiempo que permanece el antibiótico en concentraciones superiores a la CIM (tiempo-dependencia). Por eso las dosis deben ser administrados con cortos intervalos, salvo aquellos que tienen larga vida media. Propiedades farmacocinéticas En cuanto a las vías de administración, la absorción por vía digestiva, la vida media y pasaje por la barrera meníngea, hay grandes diferencias entre las distintas cefalosporinas. Las de administración oral son rápidamente absorbidas en el tracto gastrointestinal. Esta absorción puede estar afectada por la coadministración de alimentos o antiácidos. Mientras que algunas son mejor absorbidas con el estómago vacío (cefaclor, cefadroxil, cefalexín y cefradine), la biodisponibilidad de cefuroxime-axetil y cefpodoxime proxetil aumenta cuando se toman junto con las comidas. Los antiácidos pueden disminuir la absorción de cefpodoxime proxetil, pero no de otras cefalosporinas. La absorción variable de cefuroxime-axetil es posible que sea la causa de sus frecuentes efectos secundarios gastrointestinales. Difunden y penetran bien en los tejidos y fluidos corporales, aunque ninguna de las

cefalosporinas de 1ª generación o de uso oral alcanzan niveles terapéuticos en LCR. De las de 2ª generación sólo cefuroxime llega a esos niveles, aunque es menos eficaz que ceftriaxona o cefotaxime para el tratamiento de meningitis. Ceftriaxona, cefotaxime, ceftazidima y ceftizoxima penetran bien las meninges inflamadas, alcanzando niveles terapéuticos. La mayoría de cefalosporinas tienen una corta vida media por lo que deben ser administradas cada 6 u 8 horas. Cefazolin tiene una vida media mayor. Ceftriaxona es la cefalosporina de mayor vida media por lo que puede ser administrada en dosis diaria única. La mayoría de las cefalosporinas se excretan incambiadas por vía urinaria, aunque 15 a 20% lo hacen bajo forma metabolizada e inactiva. No así cefixime, cefoperazona, ceftriaxona y cefotaxime. Ceftriaxona tiene una doble vía de eliminación: 60% renal y 40% hepática. Cefoperazona es eliminada primariamente por vía biliar. Cefotaxime y cefapirin, a diferencia de otras cefalosporinas, son metabolizadas por desacetilación hepática dando origen a metabolitos activos e inactivos. Como los metabolitos activos de cefotaxime tienen una vida media alargada, este antibiótico puede administrarse con menor frecuencia que lo sugerido en relación a su vida media (dos veces diarias en infecciones mediana o moderadamente severas). Las dosis de ceftazidima, cefotaxima y ceftizoxima deben ser ajustadas en casos de insuficiencia renal moderada o severa. En cambio ceftriaxona y cefoperazona requieren modificaciones de las dosis en casos de falla renal y hepática asociadas. Mecanismos de resistencia Lo mismo que para otros betalactámicos, los mecanismos de resistencia a cefalosporinas pueden ser de tres tipos: 1) inactivación enzimática de la droga, 2) incapacidad de la droga de alcanzar su "sitio blanco", 3) alteraciones en las PBP ("sitio blanco"). En el caso de las cefalosporinas la hidrólisis enzimática es el mecanismo de resistencia bacteriana más importante. Las betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas) son enzimas producidas por la célula bacteriana, capaces de romper por hidrólisis el anillo betalactámico, impidiendo la acción del antibiótico. Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactámico antes que el antibiótico llegue al punto de unión con las PBP (proteinas fijadoras de penicilina). Como las cefalosporinas son estables frente a las betalactamasas producidas por S. aureus, la distinta actividad que tienen las diferentes cefalosporinas frente a este germen depende de la afinidad de las drogas por las PBP. Esto explica que ceftazidime y cefoxitin tengan poca actividad antiestafilocócica a pesar de ser resistentes a la degradación por betalactamasas estafilocócicas. Los microorganismos gramnegativos producen una serie más compleja de betalactamasas de mediación plasmídica y cromosómicas. Estos gérmenes pueden ser constitutivamente productores de estas enzimas o éstas surgir a posteriori de la exposición a la droga (observado en Enterobacter spp., P. aeruginosa, Citrobacter spp.). Es una forma de resistencia adquirida. Con la profusión en el uso de las modernas cefalosporinas han emergido gérmenes resistentes a las cefalosporinas por: a) la aparición de cefalosporinasas de transmisión plasmídica, b) la selección de microorganismos con producción desreprimida de cefalosporinasas clásicas, c) pequeñas mutaciones en las enzimas lo que causa modificaciones en su espectro, siendo capaces de hidrolizar a las cefalosporinas de 3ª generación. Son las llamadas betalactamasas de espectro ampliado. Estas son suceptibles de transmisión plasmídica y pueden ser inhibidas por los inhibidores de las betalactamasas (IBL). En el caso particular de S. maltophilia se vió que es capaz de producir un tipo especial de betalactamasa conocido como metalo-betalactamasa, la que no es inhibida por los inhibidores de la betalactamasa. 2) Incapacidad de la droga para alcanzar su "sitio blanco". La membrana externa de las bacterias gram negativas representa una barrera para el pasaje de diferentes sustancias, que deben ingresar a través de canales de naturaleza proteica, conocidos como "porinas" . El pasaje de moléculas a través de las porinas depende del tamaño, forma y carga ionica. La permeabilidad de la membrana externa para una determinada cefalosporina suele ser una característica intrínseca de las distintas especies bacterianas pero también cambios adquiridos en las porinas pueden llevar a la aparición de cepas resistentes. Este mecanismo puede sumarse a otro, por ejemplo a la existencia de betalactamasas. 3) La afinidad reducida de las PBP por las cefalosporinas ha sido descrita en Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae y S. aureusmeticilino-resistente. En este último caso, existe una nueva PBP denominada PBP 2a con muy escasa afinidad por penicilinas y cefalosporinas.

PENICILINAS Dra. Adelina Braselli Introducción Las penicilinas ocupan un importante lugar en el arsenal terapéutico antimicrobiano. Incluyen varios agentes con distinto espectro de actividad. Se caracterizan por tener buena distribución en el organismo, baja toxicidad y ser muy eficaces para tratar infecciones causadas por microorganismos suceptibles. Estructura química La estructura básica de la penicilina (ácido 6-amino-penicilánico) consiste en un anillo tiazolidínico, un anillo betalactámico y una cadena lateral. El anillo de tiazolidina sirve para proteger al anillo betalactámico. Sus modificaciones puede dar lugar a cambios en las propiedades farmacocinéticas y antibacterianas. El anillo betalactámico es el responsable de la acción antibacteriana. Es muy lábil frente a las betalactamasas bacterianas y cuando se rompe el antibiótico pierde su efecto. La cadena lateral es variable y determina las propiedades farmacológicas de cada penicilina, en gran medida el espectro antibacteriano, la suceptibilidad a las betalactamasas y la potencia que caracteriza a las distintas penicilinas. Las betalactamasas son enzimas de origen bacteriano, excretadas hacia fuera de la pared bacteriana por las bacterias grampositivas y hacia el espacio periplásmico por las gramnegativas. Estas enzimas destruyen por hidrólisis el anillo betalactámico. Ello puede evitarse modificando la cadena lateral o combinando la penicilina con un inhibidor de betalactamasas (ácido clavulánico, sulbactam o tazobactam). Los inhibidores de las betalactamasas son betalactámicos, que de por sí tienen poca acción antibacteriana, pero que asociados con las aminopenicilinas son útiles ya que le devuelven su actividad o las hacen activas frente a bacterias productoras de betalactamasas. Mecanismo de acción Todos los betalactámicos tienen un mecanismo de acción similar. Aunque éste no es completamente conocido, incluye: a) la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que es esencial para la vida de la bacteria y b) la activación de sistemas autolíticos endógenos. Para ejercer su acción los betalactámicos tienen que unirse a las proteinas fijadoras de penicilinas (PFP) con lo que se bloquea la síntesis del peptidoglicano, principal componente de la pared bacteriana. Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que están en crecimiento activo, pero no a las que están en reposo. Su eficacia terapéutica se relaciona especialmente con el tiempo que permanecen en cantidades suficientes por encima del nivel terapéutico (área bactericida bajo la curva), teniendo menos importancia el pico sérico alcanzado. El efecto post-antibiótico (EPA), que es la persistencia de la supresión del crecimiento bacteriano después de la exposición del microorganismo al agente antimicrobiano, es de pocas horas frente a los cocos grampositivos y menor para los bacilos gram negativos (excepto carbapenemes). La brevedad del EPA y la corta vida media de muchos de los antibióticos de esta familia, hacen que gran parte de los betalactámicos deban administrarse en infusión continuas o con intervalos breves. Propiedades farmacocinéticas La penicilina G es inestable en medio ácido. Las penicilinas que no son destruídas en el estómago, se absorben a nivel del duodeno. Los alimentos pueden reducir la absorción y retardar los niveles del pico sérico. Las penicilinas se unen a las proteinas séricas en un rango variable, de 15% para las aminopenicilinas a 97% para la dicloxacilina. Sólo el compuesto libre ejerce acción antibacteriana. Como la unión a las proteinas es un fenómeno reversible, es posible que al liberarse en la sangre o los tejidos ejercerza su actividad. La vida media en suero es corta: 30 minutos para la penicilina G acuosa, 60 minutos para las penicilinas de espectro ampliado. Son poco o nada metabolizadas en el organismo y especialmente eliminadas por el riñón a través de excreción tubular y filtración glomerular. El probenecid bloquea la excreción y en consecuencia aumenta los niveles séricos de penicilina. Las dosis diarias deben ajustarse en casos con insuficiencia renal severa, para evitar niveles excesivos y efectos tóxicos. Aunque la excreción biliar es mínima para la mayoría de las penicilinas, es importante para

nafcilina, oxacilina y ureidopenicilinas. Para estas penicilinas no se necesita ajuste en caso de fallo renal, o el ajuste es menor para las ureidopenicilinas. Salvo las penicilinas penicilinasa-resistentes, las otras son removidas por hemodiálisis y diálisis peritoneal. Todas las penicilinas tienen buena penetración en los tejidos, excepto próstata, ojo y meninges no inflamada. La mayoría de las penicilinas son insolubles en lípidos por lo que no penetran en las células. La variación en la distribución de las diferentes penicilinas en el organismo depende de su configuración molecular y unión a las proteinas. Espectro de actividad El espectro de actividad de la familia de las penicilinas es amplio. Son activas contra bacterias gram positivas, negativas y anaerobias. Poseen mayor actividad contra las bacterias grampositivas. A pesar de su antigüedad y de la profusión de nuevos antibióticos, la penicilina sigue siendo altamente activa contra muchos gérmenes y es de primera elección para el tratamiento de enfermedades producidas por gérmenes sensibles, como las infecciones estreptocóccicas, enterocócicas, meningocócicas, leptospirosis, sífilis. Mecanismos de resistencia Algunos gérmenes son naturalmente resistentes a las penicilinas. Otros pueden adquirir resistencia por distintos mecanismos y con el uso de las drogas se seleccionan las cepas resistentes. Los 3 principales mecanismos de resistencia son: producción de betalactamasas, impermeabilidad al antibiótico y baja afinidad del antibiótico a las PFP. Como ejemplos de resistencia natural se menciona: a) la inactividad de la penicilina G contra los bacilos gram negativos. Estos bacilos tienen una membrana externa que está por fuera de la pared bacteriana. La penicilina G es incapaz de atravesar esta membrana, por lo que no puede llegar a las PFP con las que debe unirse para ejercer su acción; b) la inactividad de las penicilinas penicinilasa-resistentes contra Enterococcus spp., cuyas PFP tienen poca afinidad por ese antibiótico; c) la inactividad de penicilina contra gérmenes, como Bacteriodes spp., naturalmente productores de betalactamasas. La resistencia adquirida a la penicilina y a otros betalactámicos se relaciona a los mismos mecanismos: a) el principal es la secreción de betalactamasas. Es el mecanismo por el cual las especies de Staphylococcus, inicialmente sensibles a penicilina G, adquirieron rápidamente resistencia. b) modificación de las PFP, por otras con menor afinidad por las penicilinas. Esto explica la resistencia adquirida de Streptococcus pneumoniae a las penicilinas y de Staphylococcus spp. a la meticilina. c) disminución de la permeabilidad bacteriana al antibiótico. Reacciones adversas Son poco tóxicas debido a que la pared bacteriana es una estructura que no existe en las células superiores. Las reacciones de hipersensibilidad son sus efectos adversos más frecuentes. La frecuencia de reacciones alérgicas aumenta cuando se usan por vía i.v., se administran grandes dosis o por tiempo prolongado. Los pacientes alérgicos a la penicilina pueden considerarse también alérgicos a otros miembros de la misma familia. Las penicilinas, unidas a las proteinas, actúan como haptenos los cuales desarrollan anticuerpos. Se puede observar una amplia gama de reacciones de hipersensibilidad, desde la erupción cutánea, hasta el shock anafiláctico, que es poco frecuente. Como las reacciones anafilácticas usualmente comienzan a los pocos minutos de la administración del fármaco, el paciente debe ser observado por 30 minutos después de recibir la inyección. Otras reacciones también severas como: angioedema, edema laríngeo, broncoespasmo, pueden presentarse entre 1 y 72 horas después de la administración. Las reacciones tardías (7 a 10 días) bajo forma de enfermedad del suero (fiebre, urticaria, poliartralgias, linfadenopatías, eosinofilia), son poco frecuentes. Para prevenir las reacciones alérgicas lo más importante es interrogar a la persona acerca de reacciones adversas previas, aunque ello no predice necesariamente su ocurrencia. Las

pruebas cutáneas no se recomiendan pues carecen de la eficacia deseada y son capaces de ocasionar reacciones importantes. Además su resultado negativo no excluye completamente la posible reacción. Si hay antecedentes de reacciones de hipersensibilidad, la penicilina no debe ser administrada, salvo en los pocos casos en que no haya otra alternativa terapéutica. En esta situación se procede a la desensibilización, comenzando con pequeñas dosis que se van aumentando paulatinamente y con cuidadosa vigilancia. Otras reacciones alérgicas son: fiebre, vasculitis cutánea, nefritis intersticial, rash cutáneo, dermatitis exfoliativa. La reactividad cruzada con las cefalosporinas puede ocurrir en 3 a 5% de pacientes, sobre todo en aquellos que tuvieron una reacción inmediata (urticaria, angioedema, anafilaxia). Es frecuente observar que los pacientes con mononucleosis infecciosa desarrollen una erupción cutánea eritematosa o eritematopapular después de la administración de ampicilina. La penicilina por v.o. puede dar irritación gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal. Cuando las penicilinas de espectro ampliado se usa por períodos prolongados se altera la flora intestinal normal facilitándose la colonización por gérmenes patógenos. La penicilina en dosis masivas, especialmente cuando hay insuficiencia renal, puede ocasionar manifestaciones neurológicas adversas: confusión, irritabilidad, mioclonias, alucinaciones, convulsiones, coma. Raramente causa anemia hemolítica, granulocitopenia, disfunción plaquetaria, aumento de transaminasas y de fosfatasa alcalina.

Clasificación 1) Penicilinas naturales: - penicilina G cristalina acuosa - penicilina G benzatínica - penicilina G procaina * - penicilina V 1) Penicilinas naturales Fueron los primeros agentes introducidos para uso clínico. Tienen un espectro de actividad reducido. 1.1. Penicilina G. Bencilpenicilina Espectro de actividad e indicaciones Es altamente activa contra varias bacterias y de primera elección para tratar muchas infecciones. Fue desplazada por otros antibióticos para infecciones por gérmenes que desarrollaron resistencia. La penicilina G es especialmente activa frente a los siguentes gérmenes: a) Cocos gram positivos. Es muy activa contra Streptococcus betahemolítico grupo A, pero menos activas contra Streptococcus grupo B (S. agalactiae). Streptococcus bovis (grupo D) es muy suceptible a penicilina. Dentro de Streptococcus del grupo viridans (alfa-hemolítico) se destacan cepas con 2 patrones de suceptibilidad: sensibles (CIM < 0,1 mg/l) y de sensibilidad intermedia (CIM entre 0,1 y 1 mg/l). Muy raramente es resistente (CIM > 2 mg/l) en nuestro medio. La mayoría (90%) de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas de la población adulta de nuestro medio, son sensibles a penicilina (CIM no mayor de 1mg/l), menos de 10% tienen sensibilidad disminuida (CIM de 2 mg/l) y menos de 1% son altamente resistentes (CIM no menor de 4mg/l). Las cepas altamente resistentes a penicilina también lo son a otros betalactámicos y a menudo a otros antibióticos no betalactámicos como eritrimicina, tetraciclina, cotrimoxazol. Penicilina a mayores dosis, ceftriazona y cefotaxime son activas contra las cepas de sensibilidad disminuida. Aunque las infecciones respiratorias producidas por cepas de S. pneumoniae de sensibilidad intermedia, pueden tratarse con penicilina a dosis mayores a las habituales, no así las del SNC para las que debe recurrirse a una de las cefalosporinas de 3ª generación ya mencionadas. Hay mayor riesgo de que S. pneumoniae tenga resistencia a penicilina si el paciente recibió betalactámicos en los 3 meses previos, es un inmunodeprimido, está institucionalizado, es niño, alcoholista o pertenece a la población de bajo nivel socio-económico. Para infecciones por Enterococcus spp. se prefieren las aminopenicilinas, que son un poco más

activas que penicilina G contra este germen. Ellas son bacteriostáticas frente a este microorganismo, por lo que se aconseja asociarlas a gentamicina, que ejerce acción sinérgica. b) Cocos gram negativos. La penicilina es el antibiótico de elección para tratar las infecciones por Neisseria meningitidis, incluyendo la meningitis. Aunque se han encontrado cepas con sensibilidad disminuida a la penicilina, ello no tiene repercusión clínica. c) Bacilos gram positivos tales como: Corynebacterium diphteriae (no otras especies), Listeria monocitogenes, Bacillus antrhacis. d) Espiroquetas: Treponema pallidum, Leptospira spp. f) Anaerobios esporulados: Clostridium tetani, C. perfringens. g) Anaerobios no esporulados: Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Actinomyces israelli. Usos clínicos Penicilina G cristalina acuosa o benzilpenicilina Es un excelente antibiótico bactericida, poco tóxico, de bajo costo, pero con algunas desventajas: degradación por el ácido gástrico, destrucción por las betalactamasas y ocasionales reacciones de hipersensibilidad. La penicilina G cristalina acuosa se usa cuando se quieren obtener efectos rápidos o una alta concentración sérica de la droga. En infecciones graves como endocarditis infecciosa (EI) o meningitis la vía de administración es la i.v. Cuando se da por vía i.m. la concentración plasmática máxima se alcanza en 30 a 60 minutos. Aproximadamente 50% de la penicilina G se une a las proteinas plasmáticas. La droga se hace indetectable en el plasma entre las 3 y 6 horas, lo que se relaciona con el tamaño de la dosis. Como además el EPA es breve, debe administrarse con intervalo de pocas horas o en infusión continua. Cuando hay falla renal severa o anuria la vida media de la penicilina aumenta de 30 minutos hasta 10 horas. Aunque esencialmente excretada por el riñón, la penicilina G es también eliminada por el hígado, lo que queda demostrado por un clearance de casi 0 cuando a la falla renal se asocia una falla hepática y ambas son severas. Se encuentra bajo forma de sales de sodio o potasio, lo que debe ser tenido en cuenta en enfermos con disfunción cardíaca o renal, ya que aportan 2 mEq de sodio o 1,7 de potasio respectivamente por cada 1 millón de unidades. La penicilina G es de elección cuando los gérmenes responsables son: Streptococcus pyogenes (beta-hemolítico) del grupo A, grupo B (S. agalactiae), grupo D (S. bovis), Streptococcus alfa-hemolítico grupo viridans, Streptococcus pneumoniae sensible de cualquier localización (pero no para infecciones del SNC si S. pneumoniae es de sensibilidad intermedia), Neisseria meninigitidis, Treponema pallidum. Asociada a aminoglucósicos es de primera línea para tratar infecciones por Enterococcus faecalis sensible. También está indicada para tratar otras afecciones producidas por gérmenes habitualmente sensibles como leptospirosis, infecciones clostridiales, actinomicosis, carbunco, difteria, o infecciones mixtas con participación de anaerobios supradiafragmáticos. Es útil para iniciar un tratamiento empírico de: - neumonias comunitarias, en paciente joven, sin comorbilidad, con cuadro clínico-radiológico sugestivo de etiología neumocócica. - EI cuando se sospecha que el germen causal es Streptococcus spp. o Enterococcus spp. - infecciones de partes blandas cuando se sospecha que son de origen estreptocóccico. - faringitis de supuesta etiología bacteriana Pero no deben usarse para el tratamiento empírico de meningitis aguda bacteriana, ya que S. pneumoniae puede tener sensibilidad disminuida a la penicilina. 1.2. Penicilina G procaina Se usa cuando se necesita que los niveles séricos de penicilina persistan por horas y la vía i.v. no está indicada. Luego de su administración i.m. la absorción es lenta. Alcanza la concentración plasmática máxima en 2 a 4 horas, detectándose niveles aun a las 24 horas. Tiene más riesgos de complicaciones alérgicas que la penicilina G cristalina acuosa. Es útil en el tratamiento de la sífilis y para la profilaxis de infecciones por Streptococcus beta

hemolítico. Se administra exclusivamente por vía i.m. 1.3. Penicilina G benzatínica Se usa cuando son suficientes bajos niveles plasmáticos de penicilina, pero es necesario que éstos se mantengan por períodos prolongados. Cuando se administra penicilina G benzatínica se detectan niveles séricos durante 15 a 30 días. Es de elección para el tratamiento de la sífilis precoz, latente o tardía no neurológica. Para la neurosífilis la elección es la penicilina G cristalina acuosa, porque ni la penicilina G benzatínica ni la penicilina procaina alcanzan concentraciones suficientes en el LCR. También está indicada en la profilaxis de infecciones por Streptoccoccus beta-hemolítico del grupo A cuando el paciente tiene antecedentes de fiebre reumática, glomerulonefritis difusa o erisipela recurrente. En infecciones estreptocóccicas activas sólo se admite su uso para tratar las faringitis. Se administra exclusivamente por vía i.m. 1.4. Fenoximetilpenicilina o penicilina V Es una penicilina hidrosoluble y estable en medio ácido, por lo que puede ser administrada por v.o. Se absorbe en la porción alta del intestino delgado y produce un nivel pico en el suero a los 60 minutos. Los niveles se mantienen por aproximadamente 4 horas y la frecuencia de administración es cada 6 a 8 horas. Quinientos mg equivalen a 600.000 UI de penicilina G procaina i.m. Su espectro de acción es similar al de penicilina G., por lo que está indicada para tratar infecciones por gérmenes sensibles a la misma, pero no se recomienda para iniciar el tratamiento de procesos medianamente severos o graves. Se usa para tratar infecciones leves o moderadas de vías respiratorias altas o tejidos blandos. También es útil para proseguir un tratamiento iniciado por vía parenteral y para la profilaxis de infecciones estreptocóccicas. Se presenta en forma de sal potásica. La dosis es de 250 a 1.000 mg, 3 a 6 veces diarias. 2) Penicilinas estables a la penicilinasa estafilocócica: - meticilina * - oxacilina * - nafcilina * - cloxacilina * - dicloxacilina * 2) Penicilinas resistentes a las penicinilasas estafilocóccicas Tratándose de gérmenes sensibles, tienen 10 veces menos potencia antibacteriana que la penicilina G, pero la ventaja de ser estables frente a las penicinilasas estafilocóccicas. Su actividad es suficiente para erradicar estafilococos, estreptococos, meningococos y gonococos, pero no son activas contra enterococos ni bacterias gram negativas. La única indicación clínica de estas penicilinas es en el tratamiento de infecciones por estafilococo productor de penicilinasa. Contra gérmenes meticilino-sensibles se prefieren a vancomicina ya que la última tiene una acción bactericida más lenta, es más tóxica y de mayor costo. Además vancomicina debe ser reservada para tratar infecciones en personas alérgicas a betalactámicos o por gérmenes resistentes, para evitar el desarrollo enterococos y estafilococos resistentes, lo que significaría un grave problema. La resistencia de algunas cepas de estafilococo a estas penicilinas se debe a nuevas PFP con afinidad disminuida a las mismas. Para estas cepas los glucopéptidos suelen ser la única alternativa terapéutica, ya que estas bacterias son habitualmente resistentes a múltiples antibióticos. 3) Penicilinas de espectro ampliado: a) De espectro medio: Aminopenicilinas: - ampicilina - amoxicilina - bacampicilina *

3) Penicilinas de espectro ampliado El mayor espectro de estas penicilinas se debe a su mejor penetración a través de la membrana celular de las bacterias gramnegativas y a su mayor afinidad por las PFP. 3.1. Aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina). Son penicilinas de espectro medio. Tienen una actividad similar a penicilina G contra gérmenes grampositivos y cocos gramnegativos, pero agregan actividad sobre bacilos gramnegativos como E. coli, Proteus mirabilis, H. influenzae, Salmonella spp. y Shigella spp. Son un poco más activas que penicilina G contra Enterococcus faecalis y Listeria monocytogenes, pero menos activas sobre especies de Streptococcus. Tienen igual actividad que penicilina G contra: Neisseria meningitidis, especies de Clostridium, Actinomyces y Corynebacterium. No son activas contra Proteus indol positivo y especies de Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Acinetobacter, B. fragilis y Pseudomonas aeruginosa. Las aminopenicilinas son más estables que penicilina G en medio ácido. No son estables frente a las betalactamasas. El número de cepas de bacterias gramnegativas productoras de betalactamasas que inactivan a las aminopenicilinas fue progresivamente aumentando y la producción de estas enzimas se presentó en bacterias previamente no productoras. Al igual que la penicilina G se eliminan preferentemente por el riñón, como antibiótico activo, siendo pequeña la parte que se metaboliza en el hígado y elimina por vía biliar. Se distribuyen bien en el organismo, penetran mal en el LCR si las meninges no están inflamadas. Como amoxicilina se absorbe mejor que ampicilina por digestiva y además esta absorción es reducida por los alimentos, se prefiere la primera para la administración oral, reservándose la segunda para el uso parenteral. Amoxicilina parenteral (i.m. o i.v.) no tiene ventajas sobre ampicilina por esa mismas vía. Son útiles para tratar infecciones respiratorias altas y bajas, EI, salmonelosis sistémicas (en zonas con baja prevalencia de cepas resistentes). Como en los últimos años es mayor el número de bacterias gramnegativas resistentes, incluyendo: Escherichia coli (60% en nuestro medio), Proteus mirabilis, especies de Shigella y Salmonella, las aminopenicilinas no se recomiendan para el tratamiento empírico de infecciones urinarias o entéricas. Sin embargo por su eficacia, poca toxicidad y bajo costo son de elección cuando se conoce que el germen es sensibile. Amoxicilina oral se emplea preventivamente cuando se realiza una maniobra odontológica en una persona con riesgo de EI y en asplénicos o agamaglobulinémicos para prevenir infecciones por S. viridans o S. pneumoniae respectivamente. Como ampicilina se absorbe menos que amoxicilina por vía digestiva, se la prefiere para tratar enterocolitis bacterianas, ya que el residuo intestinal del antibiótico es mayor. Por igual razón ampicilina afecta más que amoxicilina la flora intestinal normal y causa con más frecuencia diarrea por disbacteriosis o enteritis por C. difficile. Para infecciones severas o graves se administra por vía i.v. Para infecciones leves o poco severas pueden darse por v.o. b) De amplio espectro: Carboxipenicilinas: - carbenicilina * - ticarcilina * Ureidopenicilinas: - mezlocilina * - azlocilina * - piperacilina * 3.2. Carboxipenicilinas (carbenicilina y ticarcilina) Son penicilinas de amplio espectro. Carbenicilina fue la primer penicilina antipseudomonas. Actualmente es poco usada, habiendo sido retirada del mercado en USA y sustituida por ticarcilina que es más activa contra Pseudomonas aeruginosa y tiene menos efectos secundarios. Ticarcilina es destruida por varias betalactamasas de las bacterias grampositivas y negativas, aunque es más estable frente a las betalactamasas de Pseudomonas, Enterobacter, Morganella, Proteus indol positivo y Providencia. Su acción es similar a ampicilina sobre E.coli, P. mirabilis, Salmonella, Shigella y N.

meningitidis. No es activa contra Klebsiella spp. y algunas especies de Serratia. Es menos activa que penicilina G frente a cocos gram positivos e ineficaz contra especies de Staphylococcus productor de penicilinasa y Enterococcus. Se administra por vía parenteral, prefiriéndose la vía i.v para infecciones graves. Tiene una vida media corta. Se elimina preferentemente por los túbulos renales. Tiene buena distribución en el organismo, aunque las concentraciones alcanzadas en LCR no son terapéuticas contra Pseudomonas spp. La principal indicación de ticarcilina es el tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa. Es eficaz en el tratamiento de bacteriemias e infecciones respiratorias, urinarias y óseas causadas por este germen y otros bacilos gram negativos sensibles. Para el tratamiento de infecciones por bacilos gram negativos no Pseudomonas se recomiendan dosis de 6 a 12 g/d de ticarcilina y 12 a 18 g/d de carbenicilina. Para el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa las dosis recomendadas son de 18 a 24 g/d y 24 a 36 g/d respectivamente. Los aminoglucósidos ejercen acción sinérgica, pero deben ser dados separadamente. Los efectos adversos más importantes son: las reacciones de hipersensibilidad propias de la penicilina, prolongación del tiempo de sangría por disfunción plaquetaria, hipopotasemia y exceso de sodio. 3.3. Ureidopenicilinas y piperazin-penicilina La piperacilina es la más usada del grupo. Es una penicilina de amplio espectro, la más activa contra Pseudomonas aeruginosa. Es una sal monosódica con menor contenido en sal que las sales disódicas de carbenicilina o ticarcilina. Como no se absorbe por vía digestiva tiene que ser administrada por vía i.v. Penetra bien en los tejidos, incluyendo el LCR, cuando las meninges están inflamadas. Alcanza niveles terapéuticos en el hueso. Un 20 a 30% se elimina por el hígado por lo que alcanza alta concentración en el árbol biliar. Las ureidopenicilinas tienen un amplio espectro de actividad contra bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo anaerobias; pero son menos activas que penicilina G y aminopenicilinas contra especies de Streptococcus y Enterococcus. Staphylococcus spp. y H. influenzae productores de betalactamasas son resistentes a las ureidopenicilinas. Son más activas que ticarcilina contra enterobacilos y otros bacilos gramnegativos. La mayor ventaja es su actividad contra Pseudomonas aeruginosa. Se recomienda asociarlas a aminoglucósidos en el tratamiento de infecciones graves. Con ello se logra un efecto sinérgico y retardo en el desarrollo de resistencias. La administración de ambas drogas debe hacerse por separado. Los efectos adversos son menores que con las carboxipenicilinas. La dosis recomendada para infecciones severas o graves es de 18 a 20 g/d, dividida con 4 a 6 horas de intervalo. Desde la aparición de las cefalosporinas de 3ª generación y de la fluoroquinolonas, el uso de estas penicilinas de amplio espectro, con actividad antipseudomona, ha disminuido. 4) Penicilinas asociadas a inhibidores de betalactamasas: - ampicilina-sulbactam - amoxicilina-ácido clavulánico - amoxicilina-sulbactam - ticarcilina-ácido clavulánico * - piperacilina-tozabactam * 4) Penicilinas asociadas a inhibidores de betalactamasas (IBL) En los últimos años la actividad de las aminopenicilinas se ha visto limitada por la aparición de cepas productoras de betalactamasas. Esto condujo a los investigadores a sintetizar antibióticos estables a la acción hidrolítica de estas enzimas y a utilizar IBL. Hasta el presente los IBL usados son el ácido clavulánico que se asocia a amoxicilina o ticarcilina, el sulbactam asociado a ampicilina o amoxicilina y tazobactam que se combina con piperacilina. Todos los gérmenes sensibles a las aminopenicilinas, también lo son a su asociación con IBL. Con el agregado de betalactamasas se amplía el espectro de las aminopenicilina para muchos gérmenes resistentes por el mecanismo de producción de esas enzimas. Sin embargo hay

algunas betalactamasas que no son inactivadas por los IBL y gérmenes hiperproductores de betalactamasas, de lo que resulta que no siempre la asociación es eficaz. El ácido clavulánico inactiva una amplia variedad de betalactamasas plasmídicas (las de mayor interés clínico) y también un buen número de betalactamasas cromosómicas. Por eso la asociación amoxicilina-ácido clavulánico devuelve la actividad de la amoxicilina contra cepas productoras de betalactamasas de: Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y especies de Staphylococcus, Salmonella y Fusobacterium, y amplía su espectro contra bacterias que no eran sensibles por la producción natural de betalactamasas: Proteus vulgaris y especies de Klebsiella y Bacteroides. Sin embargo no inhibe las betalactamasas cromosómicas producidas por especies de Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella y Pseudomonas. Amoxicilina-ácido clavulánico se absorbe rápidamente por vía digestiva, tiene buena penetración en los tejidos y se elimina por vía urinaria. Es eficaz para el tratamiento de otitis media, sinusitis, bronquitis, neumonitis, infecciones de piel o por mordedura animal o humana, infecciones urinaria (cuando se conoce que el germen es sensible). Ampicilina-sulbactam tiene similar espectro de acción. Es eficaz para tratar infecciones respiratorias, intra-abdominales, pelvianas, de piel y partes blandas, del pie diabético. Tanto ampicilina como sulbactam se absorben medianamente por v.o., por lo que se se reservan para el uso parenteral. Piperacilina-tozabactam tiene un amplio espectro de actividad, contra bacterias gram positivas y gram negativas incluyendo especies de Pseudomonas y anaerobios. Aumenta el espectro de piperacilina para bacterias productoras de penicilinasas. Es útil para el tratamiento empírico de infecciones moderadas o graves: intraabdominales, gineco-obstétricas, urinarias, respiratorias o en episodios febriles de pacientes neutropénicos. Ticarcilina-clavulánico se utiliza para el tratamiento de infecciones polimicrobianas (intraabdominales, etc.) y neumonias nosocomiales. Presenta buena actividad frente a S. maltophilia. PENICILINA COMO DROGA DE ELECCION Cocos gram positivos: MICROORGANISMO Streptococcus pyogenes (grupos A, B, C o G) Streptococcus grupo viridans Streptococcus bovis Streptococcus pneumoniae (CIM < 1 mg/l) para SNC (CIM < 4 mg/l) para vías respiratorias

ANTIBIOTICO penicilina G o V penicilina G penicilina G penicilina G o V penicilina G + aminósido

Enterococcus spp. o aminopenicilina + aminósido Staphylococcus aureus (meticilinosensible) Staphylococcus epidermidis (meticilinosensible) anaerobio

oxacilina, nafcilina, etc. oxacilina, nafcilina penicilina G

Peptostreptococcus spp.

Cocos gram negativos: MICROORGANISMO ANTIBIOTICO Neisseria meningitidis penicilina G Bacilos gram positivos: MICROORGANISMO Listeria monocytogenes Bacillus antrhacis Corynebacterium diphteriae anaerobios:

ANTIBIOTICO aminopenicilina + aminósido penicilina G penicilina G

Clostridium perfringens

penicilina G

Clostridium tetani Bacilos gram negativos: MICROORGANISMO Salmonella spp. sensible Pasteurella multocida (cocobacilo) Eikenella corrodens Streptobacillus moniliformis (fiebre por mordedura de rata) Spirillum minum (fiebre por mordedura de rata) anaerobios

ANTIBIOTICO ampicilina penicilina G ampicilina penicilina G penicilina G penicilina G

Fusobacterium spp. Otros gérmenes: MICROORGANISMO Treponema pallidum Leptospira spp. Actinomyces israeli Borrelia burgdorferi

ANTIBIOTICO penicilina G penicilina G penicilina G aminopenicilina

ACTIVIDAD PREDOMINANTE DE LAS DISTINTAS PENICILINAS ANTIBIOTICO ACTIVIDAD frente a: cocos gram+ betalactamasacocos gram-: Neisseria meningitidis bacilos gram+: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtherie penicilina G

anaerobios: Peptostreptococcus spp. Treponema pallidum Leptospira spp. Clostridium perfringens

oxacilina nafcilina Staphylococcus spp. penicilinasa+ cloxacilina dicloxacilina ampicilina amoxicilina ampicilina-sulbactam amoxicilina-sulbactam amoxicilina-clavulánico

cocos gram+ betalactamasa- * bacilos gram- betalactamasa- * cocos gram+ betalactamasa + bacilos gram- betalactamasa + * Staphylococcus spp no meticilinorresietente, H.influenzae *, M. catarrhalis betalactamasas+

Bacteroides fragilis ticarcilina especialmente anti-Pseudomonas ticarcilina-clavulánico infecciones polimicrobianas, S. maltophilia piperacilina especialmente anti-Pseudomonas * sin otro mecanismo de resistencia CARBAPENEMS Prof. Dra. Adelina Braselli

Introducción Son antibióticos betalactámicos derivados de la tienamicina, metabolito producido por Streptomyces cattleya, un hongo de la tierra. Tienen gran poder bactericida y un espectro de acción muy amplio, por lo que pueden usarse en monoterapia y son útiles para tratar infecciones hospitalarias. El primer representante de este grupo fue la tienamicina, producto natural del hongo, con el inconveniente de ser inestable. Imipenem es un derivado estable de la tienamicina, obtenido por modificaciones sintéticas. Este nuevo agente al ser metabolizado por enzimas renales da lugar a productos nefrotóxicos que causan necrosis aguda del túbulo proximal. Por eso imipenem se usa asociado a cilastatina, que tiene propiedades farmacocinéticas similares, bloquea su degradación renal, aunque carece de actividad antimicrobiana. Con ello se logra aumentar la concentración plasmática del antibiótico y evitar los efectos nefrotóxicos. Posteriormente se sintetizaron otros carbapenems, como meropenem que es estable a la carbapenemasa, tiene mayor actividad contra gramnegativos y menor efecto proconvulsivante. Estructura química La estructura química de los carbapenems se diferencia de las penicilinas por tener 1 átomo de carbono en vez de 1 átomo de azufre en posición C1 de la tiazolidina, y un enlace no saturado entre los átomos 2 y 3 del anillo pentamérico. Esto les confiere mayor afinidad por las proteinas fijadoras de penicilina (PFP), mayor potencia y un espectro antibacteriano más amplio. Meropenem difiere de imipenem por la adicción de un grupo metilo en C1 que lo hace resistente a su degradación renal y por alteración en la cadena lateral en C2 que incrementa la actividad contra las bacterias aerobias gramnegativas y reduce el potencial efecto convulsivante del imipenem. Mecanismo de acción

Por ser betalactámicos actúan inhibiendo la síntesis del peptidoglicano. Tienen gran afinidad por las PFP, mecanismo por el cual inhiben la síntesis de la pared celular. Son bactericidas y producen la lisis rápida de las bacterias. Espectro de acción El amplio espectro de actividad antibacteriana está dado por la capacidad de penetrar la membrana celular de múltiples bacilos gramnegativos, su afinidad por las PFP y su resistencia a un amplio rango de betalactamasas. Es así que carbapenems son activos contra enterobacterias que hiperproducen betalactamasas de clase 1 como Enterobacter spp, o productoras de betalactamasas de espectro extendido, como Klebsiella spp., la enzima responsable del creciente problema de resistencia a cefalosporinas de 3ª generación. Los carbapenems son activos contra gérmenes grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios. Meropenem comparado con imipenem es más activo contra gramnegativos y menos contra grampositivos. No son activos frente a Corynebacterium jeikeium, Stenotrophomonas maltophila, Enterococcus faecium, Staphylococcus meticilinorresistente, Enterococcus vancomicinoresistente. Imipenem es muy activo contra anaerobios, grampositivos y gramnegativos, incluyendo Bacteroides spp. Su actividad es similar a metronidazol, clindamicina, aminopenicilinas/inhibidores de betalactamasas (IBL). Clostridium difficile es tolerante, al igual que Listeria monocytogenes y otras especies de Enterococcus. Imipenem es más activo que ceftriaxona y cefotaxime contra S. pneumoniae con sensibilidad disminuida a la penicilina y tiene actividad disminuida contra cepas altamente resistentes. Con el uso de estos antibióticos han aparecido cepas de enterobacterias y de P. aeruginosa resistentes, los que pueden permanecer sensibles frente a otros betalactámicos antipseudomonas. In vitro se observó actividad bactericida sinérgica contra Enterococcus y algunas cepas de P. aeruginosa cuando se asoció imipenem-aminoglucósido. Mecanismos de resistencia Los mecanismos de resistencia son: alteraciones en la constitución de la membrana celular (disminuyendo la permeabilidad a la droga), alteración de las PFP y ocasionalmente producción de betalactamasas. Los carbapenems son estables a la hidrólisis de la betalactamasas, incluso las a betalactamasas de expectro extendido y a diferencia de las nuevas cefalosporinas no son propensas a la inactivación por betalactamasas mutantes. La resistencia por impermeabilidad es un problema en ciertas cepas de enterobacterias y P. aeruginosa. Las modificaciones de las PFP, que alteran la afinidad con el antibiótico, son un mecanismo importante de resistencia y tolerancia de las bacterias grampositivas (Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Listeria monocytogenes). S. pneumoniae resistentes a penicilina por modificaciones de las PFP permanecen sensibles a imipenem, pero la CIM es más alta. Ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Enterobacter cloacae, Aeromonas spp., Bacteroides fragilis en raras ocasiones producen carbapenemasas que inactivan a los carbapenems y también confieren resistencia a ceftazidime, cefoperazona y carbenicilina. Imipenem es un potente inductor de cefalosporinasas cromosómicas, que son producidas por algunos bacilos gramnegativos sólo en presencia de antibióticos beta-lactámicos y capaces de hidrolozar una gran cantidad de agentes betalactámicos. Pero imipenem no es típicamente hidrolizado por esas betalactamasas. Para el caso de P. aeruginosa se ha observado resistencia intratratamiento a imipenem, por emergencia de cepas productoras de ciertas betalactamasa. Debido a esta capacidad de inducir estas betalactamasas, el imipenem no debe ser combinado con otros betalactámicos. S. maltophilia, Enterococcus faecium y Candida spp. son intrínsecamente resistentes. Para minimizar la probabilidad de emergencia de resistencias cuando se usa imipenem contra gérmenes de alto riesgo, tales como P. aeruginosa o Acinetobacter spp. se aconseja la terapia combinada con un aminoglucósido, aunque no hay pruebas de que esta estrategia sea eficaz. Propiedades farmacocinéticas

Como son inestables en el medio gástrico tienen que administrarse por vía parenteral. Su difusión en tejidos y humores es adecuada, aunque la penetración de imipenem-cilastatina en LCR es limitada en ausencia de inflamación meníngea. En caso de meningitis meropenem alcanza niveles terapéuticos en LCR sin producir efectos secundarios. A diferencia de otros betalactámicos los carbapenems tienen un efecto postantibiótico (EPA) prolongado. Imipenem y cilastina se unen a las proteinas plasmáticas en 25% o menos, mientras que meropenem se une sólo 10% a ellas. Imipenem, cilastina, meropenem y sus metabolitos se eliminan casi exclusivamente por el riñón, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular. El probenecid aumenta la vida media de estos antibióticos en 30%. Se eliminan por hemodiálisis, aunque cilastatina lo hace incompletamente. Aproximadamente 1% de la dosis de imipenem administrada i.v se elimina por la bilis. Los niveles de eliminación fecal de imipenem son muy bajos por lo que las alteraciones que puede ocasionar en la flora intestinal son mínimas. Efectos secundarios En general son bien tolerados, salvo que imipenem en dosis altas puede causar alteraciones a nivel del SNC, especialmente en las personas con enfermedad neurológica: estados confusionales, alteraciones síquicas, convulsiones, vértigo. Aunque todos los betalactámicos pueden causar convulsiones si se les administra en dosis excesivas en relación al peso corporal y a la función renal, en modelos animales imipenem/cilastatina ocasionó actividad epileptógena en concentraciones 10 veces menores que las necesarias en el caso de la benzilpenicilina. En ratones el potencial epileptógeno fue menor con meropenem. En escasas ocasiones se observan: náuseas, vómitos, aumento de la creatininemia, trombocitosis, aumento de transaminasas o fosfatasa alcalina, cambios en la flora intestinal que favorece la sobreinfección. Para evitar intolerancias digestivas se aconseja administrar el imipenem lentamente. La diarrea es rara. Los riesgos de colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile son escasos, en razón de las pequeñas cantidades de antibiótico que llega al intestino. Pueden producir reacciones de hipersensibilidad en los alérgicos a otros betalactámicos. No hay estudios en embarazadas por lo que se aconseja no usarlos, como tampoco durante la lactancia. Usos clínicos Nunca son fármacos de elección para infecciones leves o profilaxis quirúrgica. Especialmente usados en el CTI. Deben reservarse para el tratamiento de infecciones nosocomiales causadas por gérmenes resistentes a múltiples antibióticos o cuando se sospecha que la infección es causada por más de un germen (aerobios y anaerobios). Son apropiados para el tratamiento empírico inicial de sepsis severas, peritonitis postoperatoria y neumonia asociada al ventilador. Su amplio espectro permite usarlos en monoterapia en reemplazo a los planes antibióticos asociados. La ventaja de la monoterapia es reducir los efectos secundarios y facilitar el manejo del enfermo. 1) Infecciones intraabdominales y gineco-obstétricas, generalmente causadas por una asociación de aerobios y anaerobios. En estas situaciones la monoterapia con carbapenémicos puede sustituir a la combinación de betalactámico + aminoglucósido + metronidazol (o clindamicina) o de ciprofloxacina + metronidazol. 2) Infecciones severas del tracto respiratorio inferior. a) Neumonias nosocomiales. Aunque hay estudios que demostraron su menor eficacia comparado con otros planes, en otros el resultado fue similar que con ceftazidime o cefotaxime + amikacina. b) Exacerbaciones agudas de EPOC, cuando se sospechan bacilos gramnegativos resistentes (especies de Klabsiella, Proteus, Pseudomonas, Enterobacter), particularmente en enfermos añosos, severamente enfermos y con larga evolución de su afección. 3) Paciente neutropénico febril (< 500 PMN/mm3). Imipenem/cilastatina parecería ser igualmente eficaz que ceftazidime solo o combinado. Recordar la no conveniencia de asociar imipenem a betalactámicos por la capacidad que tiene el primero de inducir ciertas betalactamasas. 4) Meningitis bacterianas, cuando se sospecham bacilos gramnegativos resistentes a otros antibióticos. En este caso debe usarse meropenem y no imipenem/cilastatina. 5) Infecciones de piel, tejidos blandos, hueso y articulaciones cuando se sospecha que estén causadas por bacilos gramnegativos resistentes a otros agentes.

6) Infecciones graves y complicadas del aparato urinario cuando se sospecha su etiología por bacilos gramnegativos resistentes. 7) Sepsis en pacientes hospitalizados. Es igual o más efectiva que cefotaxome + amikacina o ceftazidime solo. 8) Se aconseja usar los carbapenems en combinación empírica para evitar la aparición de cepas resistentes cuando el agente es P. aeruginosa. También la combinación de carbapenes + vancomicina cuando se sospecha que S. aureus pueda ser meticilino-resistente. MONOBACTAMICOS Prof. Dra. Adelina Braselli Introducción Los monobactámicos son antibióticos estructuralmente relacionados con los betalactámicos, pero con configuración monocíclica. Fueron descubiertos en 1981. Son producidos por innumerables gérmenes que viven naturalmente en la tierra. Aunque estos compuestos tienen débil actividad antibacteriana, la modificación en sus cadenas laterales mejora su espectro y estabilidad. El primero en importancia clínica es aztreonam, el que fue obtenido por síntesis. Tiene un espectro de acción similar a los aminoglucósicos, sin ser nefrotóxico. La droga puede ser activa contra cepas resistentes de bacilos gramnegativos de origen hospitalario. Mecanismo de acción Es bactericida y su mecanismo de acción es similar al de las penicilinas y cefalosporinas. Espectro de acción El aztreonam tiene una actividad comparable a los aminoglucósidos y cefalosporinas de 3ª generación contra bacterias gramnegativas. In vitro es muy activo frente a E. coli, Proteus spp., Serratia marcescens, Salmonella spp., Shigella, Providencia spp., H. influenzae y Neisseria spp., B. catarrhalis, independientemente de la producción o no de betalactamasas; pero la eficacia en el tratamiento de infecciones causadas por algunos de estos gérmenes no ha sido documentada. Es activo frente a P. aeruginosa. Su actividad es limitada contra cepas de Acinetobacter, Alcaligenes, S. maltophilia, Flavobacterium, P. fluorescens. Algunas cepas de P. aeruginosa y de Enterobacter spp. pueden ser tolerantes. C. frundii, E. aerogenes y E. cloacae son a veces resistentes, como lo son a cefotaxime y a ceftazidime. Especies de Chlamydia y Legionella son uniformemente resistentes. Se demostró sinergismo con aminoglucósidos, pero no con otros betalactámicos. Cefoxitin antagoniza la actividad de aztreonam, probablemente porque induce la producción de betalactamasas. Como no tiene afinidad por las PFP de las bacterias grampositivas y anaeróbicas, carece de actividad contra ellas. Mecanismos de resistencia No es hidrolizado por la mayor parte de betalactamasas mediadas por plásmidos o cromosomas. Es destruido por algunas betalactamasas producidas por algunas cepas de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa. No induce la producción de betalactamasas por especies de Pseudomonas, Citrobacter, Enterobacter o Serratia y generalmente es un débil inductor de betalactamasas de mediación cromosómica. Ha sido descrita la resistencia mediada por betalactamasas tanto cromosómicas como plasmídicas. Propiedades farmacocinéticas Por vía digestiva sólo se absorbe el 1%, por lo debe administrarse por vía parenteral. Se distribuye ampliamente en los tejidos y líquidos orgánicos. La unión a las proteinas plasmáticas es de 40 a 60%. En personas con función renal normal su vida media en suero es de 1,5 a 2 horas. En pacientes anéfricos aumenta a 6-8 horas. Es activo en diversos pH. Cruza la barrera hematoencefálica alcanzando niveles terapéuticos en LCR. Alcanza altos niveles en la próstata, lo que lleva a considerarlo en el tratamiento de las prostatitis. Penetra fácilmente en el tejido pulmonar y secreciones bronquiales. Se elimina incambiado principalmente por vía renal (40% por filtración glomerular y 40% por secreción tubular y el resto por difusión no iónica. La

eliminación biliar es de 1%. En pacientes con disfunción renal la dosis debe ser ajustada. Como es eliminado parcialmente en la hemodiálisis, debe darse un suplemento después de la misma. Efectos secundarios Son escasos: diarrea, náuseas, vómitos, reacciones locales a nivel del sitio de inyección y de hipersensibilidad. Parece no tener inmunogenicidad cruzada con penicilina, pudiéndose administrar en pacientes alérgicos a la misma. No modifica sustancialmente la flora intestinal, preservando los anaerobios. Raramente se han observado aumentos leves y transitorios en los niveles de transaminasas y fosfatasa alcalina. Usos clínicos Como sucede con los aminoglucósidos, la estricta actividad de aztreonam contra los gramnegativos aeróbicos limita su uso empírico en monoterapia. Sin embargo pueden usarse como única droga en infecciones urinarias. En combinación con otros agentes el aztreonam es útil para el tratamiento empírico de infecciones pélvicas (aztreonam + clindamicina), peritonitis bacteriana espontánea en cirróticos, peritonitis asociada a diálisis peritoneal crónica (aztreonam + vancomicina), infecciones intraabdominales (aztreonam + clindamicina o metronidazol), fiebre en neutropénicos oncológicos, neumonias nosocomiales (aztreonam + clindamicina). Es útil para tratar osteomielitis, artritis, meningitis y sepsis por gramnegativos. La única contraindicación es la alergia conocida a la droga. AMINOGLUCOSIDOS Dra. Laura Noblía Introducción Los aminoglucósidos fueron introducidos en la clínica en 1943, cuando Waksman aisló la estreptomicina a partir de una cepa de Streptomyces griseus. Fue el primer antimicrobiano activo frente a Mycobacterium tuberculosis, lo que le valió a este científico obtener el premio Nobel . A partir de otras especies de Streptomyces posteriormente se obtuvieron neomicina (1949) y kanamicina (1957). Para mejorar la actividad antibacteriana y disminuir la toxicidad se continuó investigando y así surgieron: tobramicina (1967), amikacina (1972), dibekacina (1971) y netilmicina (1975) que son semisintéticos, excepto el primero. A partir de distintas especies del género Micromonospora se obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina (1978). Los aminoglucósidos son una familia de antibióticos bactericidas, muy activos especialmente frente a enterobacterias y otros gérmenes gramnegativos aerobios. Poseen una acción bactericida rápida que se relaciona con la concentración que alcanzan. Actúan independientemente de la fase vital en que se encuentre la bacteria. Su actividad no se altera por la magnitud del inóculo bacteriano. Raramente los gérmenes adquieren resistencia durante el tratamiento. Se caracterizan por su estrecho margen terapéutico, lo que obliga a administrarlos bajo esquemas posológicos lo más exactos posible. Son nefro y ototóxicos. Estructura química La estructura química fundamental de los aminoglucósidos consiste en un anillo aminociclitol al cual se unen dos o más azúcares, con o sin grupo amino, por medio de enlaces glucosídicos u oxídicos. Los distintos aminoazúcares proporcionan las diferencias en actividad, farmacocinéticas y tóxicas de los aminoglucósidos. Aunque espectinomicina estructuralmente es un aminoglucósido, pues tiene un anillo aminociclitol, el hecho de no contener ninguna molécula de azúcar ni enlaces glucosídicos le confiere diferentes propiedades, lo que determinan que del punto de vista práctico no se le incluya en esta familia. Mecanismo de acción Los aminoglucósidos son drogas bactericidas, que inhiben la síntesis proteica. de la bacteria y probablemente tengan otros efectos aún no totalmente aclarados.

Para ejercer su acción deben ingresar en la célula bacteriana. Esto ocurre por un mecanismo de transporte activo, en 2 etapas: - en la primera el ingreso a la célula depende del potencial transmembrana, generado por el metabolismo aerobio. - la segunda fase, de ingreso acelerado se ve favorecida por la unión previa del aminoglucósido al ribosoma bacteriano. Ciertas condiciones que reducen el potencial eléctrico de la membrana como la anaerobiosis o el bajo pH del medio, disminuyen el ingreso de estos compuestos al citoplasma bacteriano. Una vez dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen de manera irreversible a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. Esta unión interfiere con la elongación de la cadena peptídica. También causan lecturas incorrectas del código genético formándose proteínas anómalas. Algunas de estas son proteínas de membrana y el resultado es la formación de canales que permiten el ingreso de más drogas a la célula. Los sitios de unión de gentamicina, kanamicina y tobramicina son diferentes a los de estreptomicina, por lo que puede no observarse resistencia cruzada entre estos grupos. Los errores en la lectura del código genético parecen ser más extensos para el caso de estreptomicina. Este no sería el único modo de acción de los aminoglucósidos, puesto que otros antibióticos que inhiben la síntesis proteica, como tetraciclina y cloranfenicol, tienen sólo efecto bacteriostático. Se observó que producían otros efectos celulares, incluyendo el compromiso de la respiración celular, la inhibición de la síntesis de DNA y RNA y el daño de la membrana plasmática. Se ha sugerido que el proceso de penetración del aminoglucósido altera la estructura de la membrana citoplasmática originando un deterioro progresivo con salida de componentes intracelulares y alteraciones del metabolismo que explicarían el efecto bactericida rápido de estos antibióticos. Mecanismos de resistencia La resistencia adquirida a los aminoglucósidos se debe a 3 mecanismos básicos: •

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Presencia de enzimas que modifican aminoglucósidos: Es el mecanismo más común y ha sido detectado en diferentes bacilos gramnegativos, Staphylococcus aureus y Enterococcus spp. Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y fosfatasas) que modifican grupos sustituyentes de la molécula, lo que resulta en un compuesto de baja afinidad por el ribosoma bacteriano. Además no ocurre la segunda fase de ingreso acelerado de la droga a la célula. Los genes que codifican estas enzimas en general se encuentran en plásmidos, lo que permite la transferencia de los mismos a otra bacteria. Alteraciones en los sitios de unión. Se debe a mutaciones en los genes que codifican los sitios de unión a estas drogas. Es un mecanismo poco frecuente y ha sido hallado en E. coli y N. gonorrhoeae. Disminución del ingreso: Determinado por alteraciones a nivel de la membrana externa para el caso de Pseudomonas aeruginosa, que dificultan la entrada de la droga a la bacteria.

Propiedades farmacocinéticas y farmacadinámicas a) absorción. Los aminoglucósidos son cationes altamente polarizados de carácter básico, lo que determina su escasa liposolubilidad y la prácticamente nula absorción oral o rectal. Esta escasa absorción gastrointestinal los hace útiles para suprimir el crecimiento de gérmenes gramnegativos intestinales, efecto buscado en ocasiones con el uso de neomicina oral. Aunque la absorción digestiva es escasa, cuando hay úlceras digestivas o procesos inflamatorios y especialmente si la eliminación renal está alterada, pueden causar efectos tóxicos. Para alcanzar niveles séricos terapéuticos deben administrarse por vía parenteral. Luego de su administración i.m. alcanzan concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en 30 a 90 minutos, similares a las observadas 30 minutos después de terminada la administración i.v. En su administración tópica (piel) la absorción sistémica de los aminoglucósidos es escasa o nula, salvo si la zona está inflamada. También es pobre su absorción por vía inhalatoria. Utilizados por vía intraperitoneal o intrapleural se absorben rápidamente, alcanzando niveles

séricos que se relacionan en forma directa con su concentración en el líquido peritoneal o pleural. b) Distribución. Como atraviesan con dificultad las membranas, su volumen de distribución (Vd) es similar al volumen del espacio extracelular. Cuando el Vd extracelular está alterado (ascitis, edemas, deshidratación) es necesario hacer ajustes de las dosis. Su unión a las proteínas plasmáticas es escasa: 35% para estreptomicina y 10% para el resto de los aminoglucósidos. La concentración media en líquidos intersticiales se aproxima a la plasmática media. Las concentraciones alcanzadas en secreciones y tejidos son bajas, excepto en las células del túbulo renal, endo y perilinfa del oído interno, donde alcanzan elevadas concentraciones. La penetración en las células es despreciable, pero con la repetición de las dosis aumenta la concentración intracelular. Las concentraciones en bilis son significativamente menores a las plasmáticas. Alcanzan concentraciones suficientes en peritoneo, líquido sinovial y hueso. Administrados por vía sistémica atraviesan mal la barrera hematoencefálica, incluso cuando las meninges se encuentran inflamadas. Por vía intratecal se obtienen concentraciones adecuadas tanto en LCR como a nivel intraventricular. No obstante, el uso de las cefalosporinas de 3ª generación para el tratamiento de las meningitis a gramnegativos, hace infrecuente la administración de aminoglucósidos por esta vía. Los niveles alcanzados en secreciones bronquiales son inferiores al 50% de las concentraciones plasmáticas. El uso de tobramicina por vía inhalatoria mostró mejorar la función pulmonar en pacientes con fibrosis quística. Tienen mala penetración en próstata. En líquidos purulentos, con pH bajo y escaso tenor en oxígeno, las concentraciones alcanzadas son muy bajas. Las concentraciones urinarias en las primeras 24 horas tras la administración de una dosis única, exceden las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) para los gérmenes sensibles, en pacientes con función renal normal. Los niveles en orina son 25 a 100 veces mayores que en plasma y persisten por encima del umbral terapéutico días después de la administración. El uso de aminoglucósidos en el último trimestre del embarazo puede llevar a su acumulación en el líquido amniótico y espacio extracelular fetal. Por eso sólo tienen indicación en la embarazada cuando no hay otra alternativa terapéutica. c) Eliminación. Los aminoglucósidos presentan una cinética de eliminación bifásica, con una primera fase desde el espacio extracelular, con una vida media de eliminación (t1/2) de 2 a 3 horas, y una segunda fase desde los compartimentos profundos con una t1/2 de eliminación de 50 a 100 horas; por lo que el equilibrio farmacocinético con estos territorios tarda varios días en alcanzarse, y las concentraciones tisulares se mantienen elevadas durante varios días después de suspendido el tratamiento. Los aminoglucósidos no se metabolizan y se eliminan por vía renal. La eliminación se produce principalmente por filtración glomerular. Un escaso porcentaje sufre reabsorción tubular con acumulación en la corteza renal, mecanismo responsable de la nefrotoxicidad. Estos fármacos son removidos en forma eficaz por hemodiálisis y en forma menor por diálisis peritoneal. Para mantener la concentración plasmática, después de la hemodiálisis debe darse la mitad de una dosis completa. d) Situaciones farmacocinéticas particulares. •

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En la insuficiencia renal se prolonga la t1/2 de eliminación, existiendo una correlación lineal entre la creatininemia y la concentración plasmática, por lo que las modificaciones en los valores de creatininemia deben acompañarse de un ajuste de las dosis. La edad determina cambios en el Vd y en el filtrado glomerular. El neonato posee un mayor Vd lo que ocasiona una disminución de la concentración plasmática y un aumento de la t1/2 de eliminación. Después de los 5 años la situación es similar a la del adulto. Por eso entre los 6 meses y los 5 años las dosis a utilizar son mayores y los intervalos entre las mismas más prolongados. En los últimos meses del embarazo y en el post-parto el Vd aumenta al igual que el aclaramiento renal, por lo que se reduce la t1/2 de eliminación.

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En obesos la dosis de aminoglucósidos se calcula de acuerdo al peso ideal, porque no se distribuyen en el tejido graso.

Farmacodinamia A diferencia de los betalactámicos, la capacidad bactericida de los aminoglucósidos depende de la concentración sérica alcanzada. Cuanto mayor es ésta, más rápida es la acción bactericida. Ello conduce a una rápida reducción del inóculo bacteriano y explica, en parte, el sinergismo con los betalactámicos, cuya actividad se relaciona indirectamente con el inóculo. Otra utilidad de reducir rápidamente el inóculo es disminuir el surgimiento de resistencias. El efecto post-antibiótico (EPA) de los aminoglucósidos, o período en que el germen permanece sin multiplicarse después que la concentración sérica disminuyó por debajo de los niveles de la CIM (concentración inhibitoria mínima), es prolongado. El EPA varía con el tipo de germen, la Cmáx y el tiempo de exposición al antibiótico. A mayor Cmáx o mayor dosis, mayor EPA. Como la actividad bactericida de los aminoglucósidos es dosis-dependiente y su EPA prolongado, pueden ser administrados en 1 sola dosis diaria. Con ello se ha observado mayor eficacia y menor toxicidad. Sin embargo en infecciones graves y en pacientes con neutropenia severa aun no hay suficiente experiencia para administrarlos de esta manera.

Espectro de acción y usos terapéuticos Los aminoglucósidos son muy activos frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. y algunos otros no fermentadores nosocomiales. Gentamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina generalmente tienen una actividad similar frente a enterobacterias y Pseudomonas; si bien tobramicina tiene mayor actividad in vitro frente a P. aeruginosa y gentamicina es más activa contra algunas especies de Serratia. Su actividad es menor frente a bacterias grampositivas como algunas cepas de Staphylococcus. Habiendo otros antibióticos más activos y menos tóxicos no está indicado usar aminoglucósidos en monoterapia contra este germen, pero sí asociado por su actividad sinérgica. Staphylococcus spp. resistentes a meticilina también lo es a los aminoglucósidos. S. pneumoniae y S. pyogenes son resistentes. La asociación de penicilina o ampicilina + gentamicina tiene efecto sinérgico y es útil en infecciones por Enterococcus. Lo mismo puede decirse de la asociación ampicilina + gentamicina frente a Listeria monocytogenes. No tienen actividad frente a anaerobios. Estreptomicina, kanamicina y amikacina son activas frente a Mycobacterium tuberculosis, amikacina además es activa frente a micobacterias atípicas. En los últimos años la flora hospitalaria ha disminuido su susceptibilidad a los aminoglucósidos. La resistencia de las enterobacterias, especialmente hospitalarias, frente a estreptomicina y kanamicina es amplia. Como la susceptibilidad de los gérmenes es variable según el área geográfica, el hospital y cada unidad, es necesario estudiar la sensibilidad de las cepas aisladas. Además es importante que los hospitales y otras unidades de asistencia mantengan actualizados los perfiles de susceptibilidad, como guía para una terapia empírica inicial. La introducción de otros antibióticos similarmente activos y menos tóxicos, como betalactámicos de amplio espectro (cefalosporinas, carbapenems), monobactámicos y fluoroquinolonas, ha llevado a revisar las indicaciones clínicas de los aminoglucósidos. Los aminoglucósidos se continúan usando para tratar infecciones graves intrahospitalarias y aquellas causadas por bacilos gramnegativos. También se usan asociados en casos de infecciones por enterococos y micobacterias. Aunque habitualmente se usan combinados con betalactámicos o glucopéptidos, por sus efectos sinérgicos, pueden administrarse en monoterapia para el tratamiento de infecciones urinarias. Un grupo particular de pacientes lo constituyen los neutropénicos severos (menos de 1000 PMN/mm3) febriles, en los que la asociación de ceftazidime + amikacina demostró un resultado más favorable que el obtenido con la monoterapia. En función a sus diferencias en cuanto a sensibilidad antimicrobiana, cabe analizar individualmente los usos terapéuticos de los diferentes aminoglucósidos.

Gentamicina Por su bajo costo continúan siendo de elección en infecciones intrahospitalarias severas causadas por enterobacterias o P. aeruginosa, en instituciones donde el nivel de resistencia es bajo. Asociada a betalactámicos o glucopéptidos, se indican para tratar las endocarditis infecciosas (EI) por S. viridans o Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp., Corynebacterium spp. Combinada con betalactámicos antipseudomonas resultan útiles para tratar infecciones graves por P. aeruginosa. Para tratar la brucelosis se le asocia a tetraciclinas. Para infecciones por Lysteria monocitogenes se asocia a ampicilina. Se emplea asociada a ampicilina para hacer la profilaxis de la EI, cuando se realizan maniobras génitourinarias o gastrointestinales, en paciente con alto riesgo de esa enfermedad. En infecciones urinarias puede usarse en monoterapia. Amikacina Es el aminoglucósido de mayor espectro antibacteriano. Debe reservarse para infecciones graves o producidas por microorganismos resistentes a otros aminoglucósidos, o enfermos inmunodeprimidos. Es útil en el tratamiento de infecciones por Nocardia asteroides, Mycobacterium aviun intracellulare y ciertas especies de mycobacterias de rápido crecimiento. Asociada a ceftazidime es de uso habitual en el paciente neutropénico febril. Tobramicina In vitro resulta más activa que gentamicina frente a cepas de Acynetobacter spp. y P. aeruginosa, pero menos activa contra Serratia marcescens, aunque estos hallazgos no han sido confirmados in vivo. Algunos estudios plantean el uso beneficioso de la tobramicina inhalatoria en pacientes con fibrosis quística e infección crónica por P. aeruginosa, con mejoría de la función pulmonar y reducción sustancial de la frecuencia de hospitalización. Desafortunadamente los estudios farmacocinéticos por dicha vía son inadecuados no permitiendo estandarizar su uso. Es menos nefrotóxica y más costosa que la gentamicina. Netilmicina Su espectro de actividad es similar a la gentamicina y tobramicina, pero puede ser activa contra algunas cepas de enterobacterias resistentes a gentamicina. Es más activa contra P. aeruginosa. Presenta menos ototoxicidad que otros aminoglucósidos. Estreptomicina Se usa asociada a otros antibióticos. Asociada a tetraciclina o doxiciclina en el tratamiento de brucelosis. En la tuberculosis se la emplea asociada a otras drogas antituberculosas. Actualmente integra la 2ª línea de drogas antituberculosas, aunque la CHLA lo incluye en el cuádruple plan de tratamiento de la meningitis tuberculosa. En la EI por Enterococcus spp. resistente a gentamicina, se lo asocia a ampicilina o vancomicina. Kanamicina Enterobacterias hospitalarias y P. aeruginosa suelen ser actualmente resistentes. Paronomicina Es activa contra varios parásitos: Entamoeba histolytica, Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepis nana, Diphyllobothrium latum, etc. Efectos tóxicos y secundarios Mientras la eficacia terapéutica es concentración-dependiente, la toxicidad de los aminoglucósidos se relaciona más con la duración del tratamiento. Con la prolongación del tratamiento las concentraciones tisulares son más altas. •

Efectos tóxicos: ótico, renal y bloqueo neuromuscular

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Efectos secundarios: son poco frecuentes y se relacionan con reacciones de hipersensibilidad.

a) Ototoxicidad. Afecta la rama coclear como la vestibular. Se presenta en 0,5 a 5% de los pacientes tratados con aminoglucósidos. El mecanismo de entrada de los aminoglucósidos a las células del oído interno depende de la dosis, presentando una cinética de rápida saturación. La acumulación en el órgano coclear sería mayor cuando la administración de la droga es continua, en relación con la discontinua. El compromiso coclear es frecuentemente irreversible y en general se presenta una vez suspendida la administración. El daño es acumulativo con los reiterados tratamientos. Puede existir cierta recuperación si la droga se suspende precozmente. Los pacientes añosos son más susceptibles. b) Nefrotoxicidad. Se observa en 5 a 25% de los pacientes tratados con aminoglucósidos. Se relaciona directamente con la cantidad del fármaco administrado (dosis altas y tratamientos prolongados). Estos fármacos se acumulan en la corteza renal donde inducen cambios morfológicos. La lesión más importante se produce en las células del túbulo renal proximal. También se producen lesiones en el glomérulo. La entrada del aminoglucósido a la célula epitelial utiliza un mecanismo saturable dosis dependiente, por lo que la administracción fraccionada o en infusión continua resultan más nefrotóxicas que la dosis diaria única. Se manifiesta por disminución de la capacidad de concentración, proteinuria, cilindruria y reducción del filtrado glomerular. Se produce aumento de creatininemia, hipokalemia, hipocalcemia e hipofosfatemia. La infusión continua es más nefrotóxica que las dosis intermitentes, y ésta más que la dosis diaria única. Habitualmente es reversible al suspender el tratamiento. Los factores que se asocian a mayor riesgo de toxicidad son: edad avanzada, sexo femenino, insuficiencia hepatocítica o renal previa, hipotensión arterial, administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos (furosemide, vancomicina, anfotericina B). c) Bloqueo neuromuscular. Aunque se observa con poca frecuencia, puede ser grave. Se relaciona directamente con la Cmáx. Se observa casi exclusivamente como resultado de una irrigación peritoneal o administración i.v. rápida. Se potencia en pacientes con miastenia gravis o cuando se utiliza concomitantemente con curarizantes. Se debe a la inhibición de la liberación presináptica de acetilcolina y al bloqueo de los receptores postsinápticos de la misma. Su efecto se revierte rápidamente con el uso de calcio i.v. QUINOLONAS Dra Mariela Vacarezza

Introducción Las quinolonas integran una familia de antibióticos conocida desde la década del 60, a partir de la investigación de antimaláricos. La primer quinolona usada en clínica fue el ácido nalidíxico, introducido en 1962. Junto con el ácido pipemídico, obtenido en 1973, integran la primera generación de quinolonas. El segundo tiene un espectro de acción más amplio y mejores propiedades farmacocinéticas. Ambos fueron considerados antisépticos urinarios. Desde entonces se han sintetizado e investigado gran número de quinolonas, buscando incrementar su actividad y espectro de acción y reducir sus efectos adversos. Las quinolonas de segunda generación son derivados fluorados o fluoroquinolonas (FQ). Existe una tercera generación integrada por derivados bi y trifluorados y actualmente están en desarrollo las de cuarta generación. La primer FQ en aparecer fue norfloxacina (1978), lo que significó un importante adelanto por su mayor potencia y espectro antibacteriano. Con posterioridad surgieron: ciprofloxacina (1987), ofloxacina (1991), enoxacina, lomefloxacina y temafloxacina (1992), levofloxacina y sparfloxacina (1997), trovafloxacina y grepafloxacina (1998), gatifloxacina y moxifloxacina (1999). Gemifloxacina está en investigación. Algunas de ellas fueron retiradas del mercado, después de aprobada su comercialización o se ha restringido su uso, por sus efectos tóxicos (sparfloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina). Aunque las primeras quinolonas tenían actividad sólo contra bacterias aerobias gramnegativas y eran eficaces para tratar infecciones gastrointestinales y urinarias, las nuevas quinolonas se han convertido en un armamento muy importante contra mayor número de infecciones. Ello deriva del mayor espectro de actividad, su buena biodisponibilidad y penetración tisular.

Como consecuencia de su uso extensivo en los últimos años, se ha observado un incremento progresivo de cepas resistentes. Estructura química Las quinolonas son antibióticos obtenidos por síntesis. El núcleo central de su estructura es el anillo 4-oxo-1,4-dihidroquinoleína. En su estructura básica las FQ se distinguen de su predecesora, el ácido nalidíxico, en agregar 1 (en posición 6) o más átomos de fluor. Con ello aumenta la capacidad de penetración al interior de la célula bacteriana y la afinidad por la girasa. La diferencia estructural entre las FQ está basada en los cambios hechos en posición 1, 5, 7 y 8. Ello explica la diferente actividad, vida media y toxicidad de los distintos componentes de la familia y ha llevado a clasificar las quinolonas en primera, segunda, tercera y cuarta generación. Mecanismo de acción Las quinolonas actúan en el interior de la bacteria, penetrando a través del canal acuoso de las porinas. Son los únicos agentes antibacterianos que ejercen su actividad bactericida uniéndose a topoisomerasas bacterianas e inhibiéndolas; aunque éste no sería el único mecanismo de acción. Las topoisomerasas son enzimas que controlan el superenrollamiento y desenrollamiento del ADN bacteriano. El superenrollamiento permite a la larga molécula de ADN empaquetarse dentro de célula bacteriana. Esta estructura debe ser desenrollada para permitir diferentes funciones como replicación, transcripción y reparación del ADN. La inhibición de la actividad de estas enzimas impide a la célula bacteriana producir las proteínas necesarias para su reparación, crecimiento y reproducción. Una inhibición prolongada conduciría así a la muerte de la célula. Existen 4 tipos de topoisomerasas. Las quinolonas actuaría a nivel de ADN-girasa (también llamada topoisomerasa tipo II) y de la topoisomerasa tipo IV. No actúan a nivel de las topoisomerasas I y III. La compleja interacción de las quinolonas con las topoisomerasas es la base del diferente espectro antibacteriano de las quinolonas y también de la selección de cepas resistentes. La actividad de las quinolonas contra las bacterias grampositivas se debe a su acción "blanco" en las topoisomerasas IV, en cambio la actividad contra las bacterias gramnegativas es por su acción "blanco" en las topoisomerasa II o ADN-girasa. Espectro de acción Las FQ son antibióticos bactericidas, de penetración intracelular. Las quinolonas de primera generación son activas frente a microorganismos gramnegativos, con excepción de Pseudomonas spp. y otros bacilos gramnegativos no fermentadores. Las quinolonas de segunda generación son fármacos predominantemente activos frente a bacterias gramnegativas. También tienen buena actividad contra algunos gérmenes grampositivos y micobacterias. Ciprofloxacina es la más activa contra Pseudomonas aeruginosa. Sin embargo su actividad frente a Acinetobacter y S. maltophilia es moderada. Estas fluoroquinolonas son activas contra S. aureus, pero tiene escasa actividad frente a S. pneumoniae y otras especies de Streptococcus. Su actividad es escasa contra Enterococcus spp. Tienen baja actividad contra anaerobios. Las de tercera y cuarta generación mantienen la buena actividad de las de segunda generación frente a gramnegativos y micobacterias, pero presentan mejor actividad frente a grampositivos, anaerobios y patógenos "atípicos". Las quinolonas más recientes (levofloxacina y moxifloxacina) tienen buena actividad frente a cocos grampositivos, incluyendo cepas de S. pneumoniae resistente a penicilina y S. Aureus meticilinosensible. S. aureus meticilino-resistente es habitualmente resistente. La actividad contra Mycobacterium tuberculosis y M. avium es variable, siendo los más eficaces: Moxifloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina. Ofloxacina y pefloxacina son activos contra M. leprae. Los patógenos "atípicos" (Chlamydia spp, Mycoplasma spp. y Legionella spp.) son muy sensibles a las nuevas quinolonas. Levofloxacina y en especial moxifloxacina son clínicamente activas contra la mayoría de las especies de anaerobios.

Ninguna de las quinolonas en uso es activa frente a Treponema spp. ni Nocardia spp. Este amplio espectro de actividad de las fluoroquinolonas permite su uso en una variedad de infecciones de: aparato urinario, piel, partes blandas, hueso, aparato respiratorio. Como sucede con los aminoglucósidos la actividad bactericida de las quinolonas se relaciona con el "pico" o concentración máxima alcanzada. Todas las fluoroquinolonas tienen un prolongado efecto postantibiótico contra la mayoría de gramnegativos. El efecto post antibiótico se refiere a la inhibición del crecimiento bacteriano, después de una breve exposición a un antibiótico, cuando ya las concentraciones del fármaco no son eficaces. La magnitud del efecto postantibiótico influye en el diseño de los regímenes posológicos. Mecanismos de resistencia El número de bacterias resistentes a las quinolonas ha ido aumentando, lo que se relaciona a la presión selectiva de su extenso uso. Esto puede ocurrir durante el tratamiento, especialmente en infecciones por Pseudomonas, lo que es más frecuente si el paciente recibió previamente la droga y los niveles sanguíneos alcanzados no son los adecuados. La resistencia de las bacterias a la acción de las quinolonas se desarrolla por 2 mecanismos fundamentales: a) alteraciones estructurales de la subunidad A de la girasa, lo que impide la unión de la quinolona a esta enzima y b) alteraciones de la permeabilidad de la pared celular. a) La alteración de la ADN-girasa parece ser el factor principal de resistencia y consiste en la alteración de alguno de los aminoácidos en posición 67 a 106 de la subunidad A de la girasa. Diferentes mutaciones a ese nivel dan lugar a enzimas que no pueden unirse a las quinolonas. El grado de resistencia se relaciona con el número de mutaciones en esa subunidad. Para S. aureus y P. aeruginosa es suficiente una sola mutación. La resistencia a las quinolonas emerge más rápidamente cuando S. aureus es meticilino-resistente. Para E. coli se necesita más de 1 mutación. b) La impermeabilidad bacteriana se relacionaría con la disminución de algún tipo de proteína de la membrana externa o la modificación de los lipopolisacáridos de la membrana, con lo que se alteran las porinas, canales acuosos de la membrana externa. Esto impide la entrada de estos antibióticos a la bacteria. Este mecanismo afecta únicamente a las bacterias gramnegativas. La resistencia de debe a mutación cromosómica, ya que al ser estos antibióticos inhibidores de la síntesis de ADN, es difícil la aparición de plásmidos transmisores de estas resistencias, aunque ya han sido descritos. La resistencia es cruzada entre las distintas FQ, pero no es del mismo grado para todas. Propiedades farmacocinéticas Las quinolonas se absorben bien del tracto gastrointestinal superior después de su administración oral. Las FQ tienen una biodisponibilidad que supera el 50% en todos los compuestos y se aproxima a 100 % en algunos. Así norfloxacina sólo se absorbe 50%, ciprofloxacina 70%, el resto de FQ presentan una absorción casi completa entre 97 y 100%. Esta alta biodisponibilidad permite el tratamiento por vía oral o el rápido pasaje de vía parenteral a oral cuando las condiciones del paciente lo permiten. Por lo general se alcanzan concentraciones séricas pico dentro de 1 a 3 horas de administrada una dosis. Los alimentos no reducen de manera sustancial la absorción de las quinolonas, pero pueden prolongar el tiempo en que se alcanza la concentración sérica máxima. Algunos medicamentos como las sales de aluminio, de magnesio o de hierro impiden su absorción, por lo que es necesario separar su administración al menos en 2 horas. Las FQ se difunden ampliamente debido a su baja unión a las proteínas plasmáticas, a su solubilidad y al grado de ionización. Alcanzan concentraciones elevadas en tejidos y a nivel intracelular, atraviesan barreras, sobre todo si están inflamadas (meninges, placenta, próstata) y penetran bien en el interior de las células, sobre todo en los macrófagos y polimorfonucleares, por lo que son antibióticos adecuados para tratar infecciones producidas por gérmenes intracelulares. Las concentraciones en orina, tejido renal, prostático, materia fecal, bilis, pulmón, macrófagos y neutrófilos suelen superar las concentraciones séricas. Por lo general las concentraciones de las quinolonas en saliva, líquido prostático, hueso y líquido céfalo raquídeo son más bajas que en el suero. Se ha observado penetración de pefloxacina (72% de la concentración sérica) y de

ofloxacina (120%) en el líquido de ascitis. Estos antibióticos atraviesan la barrera placentaria y se acumulan en el líquido amniótico, se excretan por la leche materna alcanzando un 75% de las concentraciones plasmáticas. Los niveles séricos pueden ser mayores en el anciano, porque la absorción es mayor y el aclaramiento renal menor. Como norfloxacina no alcanza concentraciones séricas suficientes para algunas bacterias, raramente se indica para infecciones fuera del tracto gastrointestinal o genitourinario. Las principales vías de eliminación difieren entre las quinolonas. La eliminación se produce principalmente por vía renal, como fármaco inalterado, en el caso de ofloxacina y lomefloxacina. La eliminación biliointestinal es predominante en el caso de pefloxacina. Algunos de los metabolitos pueden sufrir circulación entero-hepática. Ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina y norfloxacina presentan una eliminación mixta, renal y biliar. Como consecuencia todas las quinolonas excepto pefloxacina, alcanzan altos niveles urinarios. La vida media de los fármacos que se excretan por vía renal (ofloxacina), aumenta cuando hay insuficiencia renal severa. Por eso hay que adaptar las dosis con relación a la vía de eliminación del fármaco administrado y al aclaramiento de creatinina: cuando es menor de 50 ml/min. para ofloxacina, e inferior a 30 ml/min. para norfloxacina, ciprofloxacina, lomefloxacina y enoxacina. No está indicado disminuir la dosis de ácido nalidíxico ni de pefloxacina. Si el paciente padece disfunción hepática habrá que reducir la posología de pefloxacina y únicamente habrá que ajustar la dosis del resto de quinolonas cuando se asocien disfunción de ambos órganos o cuando alguna de ellas sea grave. Efectos secundarios Las quinolonas en general son bien toleradas, con un perfil de seguridad similar para todos los componentes del grupo. Existen pequeñas diferencias tanto en la incidencia como en el tipo de reacciones de los fármacos. En su mayoría las manifestaciones son leves y retroceden al suspender la droga. Los efectos adversos más frecuentes son alteraciones gastrointestinales, seguidos de síntomas neurosiquiátricos y de reacciones cutáneas de hipersensibilidad. Al nivel gastrointestinal pueden observarse náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida del apetito y malestar abdominal. La colitis por Clostridium difficile no es común. Entre las manifestaciones adversas neurológicas más frecuentes se describen mareo, cefalea, insomnio, alucinaciones. Se destacan, por su gravedad, las convulsiones y las reacciones maníacas o psicóticas, especialmente en personas con enfermedades previas del SNC: epilepsia, tumores cerebrales, arterioesclerosis, hipoxemia cerebral o alteraciones metabólicas, por lo que se recomienda evitar estos antibióticos en estos enfermos. El riesgo de convulsiones aumenta con la administración concomitante de algunos fármacos como: antiinflamatorios, teofilina o foscarnet. Las quinolonas pueden alterar el tiempo de reacción y el sentido de alerta, por lo que es importante advertírselo a los pacientes que conducen vehículos o manejan maquinarias peligrosas. Durante el tratamiento con quinolonas pueden observarse reacciones cutáneas de hipersensibilidad, como rash y prurito. En general son leves o moderadas y ceden al suspender el tratamiento. Se han descrito formas más graves, pero con una baja incidencia. La hipersensibilidad es cruzada entre las diferentes quinolonas. Fueron descritas reacciones de fotosensibilidad con esparfloxacina, lomefloxacina y enoxacina, por lo que debe evitarse la exposición al sol hasta 5 días después de discontinuada la droga. Como afectan el desarrollo del cartílago están contraindicadas en los niños, adolescentes, embarazadas y mujeres en lactancia. Otro efecto adverso es la tendinitis y rotura del tendón de Aquiles. Las FQ causan prolongación del intervalo QT, por lo que no deben usarse en pacientes con síndromes congénitos o adquiridos de prolongación de QT. En la esfera hematológica pueden producir: leucopenia y eosinofilia. También se puede observar aumento de transaminasas. A nivel renal han sido descritas: hiperazoemia, cristaluria y nefritis intersticial. Interacciones medicamentosas Las quinolonas muestran marcada reducción de la biodisponibilidad cuando se las coadministra por vía oral con antiácidos que contienen aluminio, magnesio o calcio, con sales de hierro o

zinc, presumiblemente debido a la formación de complejos catión-quinolona que se absorben escasamente. El sucralfato, que contiene grandes cantidades de iones aluminio, reduce de manera similar la absorción de las quinolonas. Si bien al distanciar las tomas de antiácidos y quinolonas, puede reducir esa interacción, esta conducta pueda ser no totalmente segura en algún paciente individual. En pacientes que toman quinolonas y que necesitan disminuir su acidez gástrica, se prefiere usar los antagonistas de receptores de histamina (cimetidina y ranitidina) que sólo pueden retrasar la absorción. Algunas quinolonas pueden interferir en la eliminación de las metilxantinas (teofilina y cafeína), aunque en distinto grado. Se debe monitorizar los niveles séricos de teofilina en los pacientes medicados con quinolonas y teofilina y considerar reducir las dosis de teofilina. Los antiinflamatorios no esteroideos pueden incidir en los efectos estimulantes de las quinolonas sobre el SNC. Se comunicaron convulsiones en enfermos que recibían enoxacina y fenbufen. Con algunas quinolonas se ha observado un aumento del efecto anticoagulante de la warfarina, por lo que se recomiendan controles frecuentes con INR. Usos clínicos Las FQ tienen una utilidad clínica muy extensa, lo que se basa en su efecto bactericida, su amplio espectro de actividad, buena absorción por vía digestiva, amplia distribución en los tejidos, prolongada vida media, prolongado efecto postantibiótico, de lo que resultan planes terapéuticos eficaces y cómodos. Aunque son eficaces y fueron aprobadas para su administración en muchas infecciones, no siempre constituyen el antibiótico de elección. Su uso debe restringirse a esos casos y no indicarlas en forma indiscriminada, para evitar la creciente resistencia de los microorganismos, lo que lleva a una pérdida de su utilidad clínica. - Infecciones urinarias Las quinolonas de primera generación pueden indicarse para la profilaxis o el tratamiento de infecciones urinarias bajas no complicadas, teniendo en cuenta por ejemplo que no son activas frente a S. saprophyticus. Las quinolonas de segunda generación son útiles para tratar infecciones urinarias complicadas o no, sobre todo en las que afectan parénquima renal y en prostatitis. Esto se basa en su excelente actividad contra los uropatógenos más habituales, la alta concentración que adquieren en orina y su buena penetración en el tejido prostático. Cuando las orinas son alcalinas, estos antibióticos pueden perder eficacia. Son de elección para iniciar un tratamiento empírico, el que luego debe adaptarse al resultado del estudio bacteriológico. En infecciones urinarias no complicadas de la mujer, si el germen es sensible a trimetoprim-sulfametoxazol, se lo prefiere por su menor costo ya que es igualmente activo, reservando las FQ para las infecciones urinarias complicadas y para pacientes alérgicos a las sulfas. Las quinolonas, al igual que trimetoprim-sulfametoxazol, eliminan los gérmenes de los reservorios (vaginal, perirrectal y perineal), sin alterar la flora normal del intestino y vagina, por lo que disminuye la frecuencia de las recidivas de las infecciones urinarias. De las nuevas quinolonas, levofloxacina está aprobada para el tratamiento de infecciones urinarias altas y bajas. - Prostatitis Las FQ penetran bien en la próstata, concentrándose en el tejido prostático en niveles mayores que en el líquido prostático. Son muy activas contra los enterobacilos, gérmenes que frecuentemente causan las prostatitis. Por lo antedicho, las FQ son antibióticos de elección en el tratamiento de prostatitis. - Infecciones gastrointestinales Todos los patógenos bacterianos que provocan gastroenteritis suelen ser suceptibles in vitro a las quinolonas. Alcanzan altas concentraciones en materia fecal, aunque ésta puede reducir su actividad. La eficacia contra infecciones sistémicas por especies de Salmonella está favorecida por la penetración de las FQ en los macrófagos, siendo éstos patógenos intracelulares. Por otra parte se ha demostrado que el uso de quinolonas en diarrea causada por Salmonella spp. determina un prolongado estado de portador, por lo que el tratamiento en este caso debe ser sintomático, reservándose los antibióticos para enfermedad severa, pacientes

inmunodeprimidos o edades extremas. Las FQ de segunda generación (ciprofloxacina o norfloxacina) son de elección para el tratamiento de la diarrea del viajero, pues son activas contra las etiologías más frecuentes: Salmonella, Shigella, E. coli enteropatógeno, Campylobacter spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Aeromonas hydrophila. Tienen poca actividad contra Helicobacter pylori y no son activas contra Clostridium difficile. Para la diarrea del viajero se indican ciprofloxacina, norfloxacina u ofloxacina por 3 días. Las nuevas quinolonas aun no fueron suficientemente estudiadas para esta aplicación. Si la emergencia de cepas resistentes continúa en aumento, las FQ, tanto viejas como nuevas, van a perder su rol para el tratamiento empírico de las gastroenteritis bacterianas. - Infecciones respiratorias Las quinolonas de segunda generación no deben indicarse para el tratamiento empírico de neumopatías agudas comunitarias, donde S. pneumoniae es la causa más frecuente, ya que son poco activas contra este germen. Pueden ser útiles en el tratamiento de neumopatías hospitalarias cuando se sospecha o se conoce que el agente es un bacilo gramnegativo. En algunos países, las más nuevas quinolonas con actividad antineumococo (sparfloxacina, trovafloxacina, levofloxacina o moxifloxacina) fueron incluidas en los planes de tratamiento empírico inicial de neumopatías agudas comunitarias. Ello se basa en que son activas contra prácticamente todos los gérmenes que causan neumopatías agudas (incluyendo gérmenes "atípicos", anaerobios y S. pneumoniae resistente) y son fáciles de administrar. Esta indicación debiera reservarse para comunidades con tasa elevada de S. pneumoniae con resistencia de alto nivel a betalactámicos. Con el fin de evitar el surgimiento de cepas resistentes se aconseja usar estas quinolonas con prudencia, reservándolas para casos especiales: fracaso de tratamiento, alergia a betalactámicos, alta resistencia del neumococo comprobada (CIM no menor de 4 mg/l). The Food and Drug Administration (FDA) Anti-Infectives Subcomite recientemente aprobó la levofloxacina para el tratamiento de la neumonia causada por S. pneumoniae resistente a la penicilina. La FDA también aprobó el uso de ciprofloxacina, levofloxacina y moxifloxacina para tratar las exacerbaciones de bronquitis crónicas, aunque es importante volver a recordar la escasa actividad de ciprofloxacina frente a S. pneumoniae y lo ya aconsejado en cuanto a la prudencia en el uso de las FQ de última generación. - Infecciones óseas y articulares S. aureus continúa siendo el microorganismo más prevalentemente aislado en las osteomielitis hematógenas, especialmente de huesos largos, en jóvenes sanos. También los bacilos gramnegativos están frecuentemente en la causa de la espondilodiscitis de los adultos. Cuando la osteomielitis es secundaria a un foco contiguo suelen aislarse diferentes microorganismos del hueso infectado: S. aureus, bacilos gramnegativos y anaerobios. Debido a que los planes terapéuticos deben ser prolongados, los agentes orales facilitan el tratamiento. Las quinolonas pueden cumplir este rol en razón a su espectro de actividad, eficacia y buena penetración en hueso. Además suelen ser bien tolerados, aun en tratamientos prolongados. Los fracasos en el tratamiento se relacionan con: debridamiento incompleto, presencia de cuerpos extraños, desarrollo de resistencia, especialmente de S. aureus, P. aeruginosa o Serratia marcescens. Como las más recientes quinolonas tienen mayor actividad contra Staphylococcus, es de esperar mejores resultados. - Infecciones de piel y de tejidos blandos Aunque los agentes etiológicos más comunes de la celulitis y la piodermitis son Streptococcus pyogenes y S. aureus, los pacientes diabéticos, con enfermedad vascular, éscaras de decúbito y heridas quirúrgicas, pueden presentar infecciones de tejidos blandos por una asociación bacteriana donde además participan: aerobias gramnegativas y anaerobias. En estos grupos de pacientes, las quinolonas, solas o asociadas, resultan eficaces. - Infecciones sexualmente transmitidas. Ciprofloxacina es adecuada para el tratamiento de enfermedad gonocóccica no complicada (uretritis, cervicitis, proctitis, faringitis), aunque ya se han descrito cepas resistentes. También es activa frente a Haemophilus ducrey, agente de chancroide, infección rara en nuestro medio. Ofloxacina es la única quinolona fluorada con buena actividad frente a Chlamydia trachomatis y

se utiliza para el tratamiento de infecciones, incluso enfermedad inflamatoria pélvica. No se dispone de la misma en nuestro medio. - Otros usos El uso de quinolonas para el tratamiento de la endocarditis es limitado. Ciprofloxacina asociada a rifampicina, ambas por vía oral, son una alternativa para el tratamiento de endocarditis infecciosa derecha por S. aureus en usuarios de drogas i.v. cuando su capital venoso es insuficiente o no toleran una permanencia prolongada en el hospital, debiendo tratarse en domicilio. Ciprofloxacina 500 mg en dosis única puede ser empleada para la profilaxis de los contactos de meningitis meningocóccica. Las quionolonas son activas contra algunas ETS producidas por Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis y Haemophilus ducrey, pero no contra Treponema pallidum. Cervicitis, uretritis, faringitis e infecciones perirrectales gonocóccicas no complicadas pueden tratarse con una única dosis de 250 a 500 mg de ciprofloxacina, 400 mg de ofloxacina o 800 mg de norfloxacina. Pero no se recomiendan en adolescentes. Para tratar infecciones por Chlamydia trachomatis, la única quinolona aprobada por el CDC es la ofloxacina, en un curso de 7 días. Clasificación de las quinolonas: Primera generación: ácido nalidíxico, cinoxacina, ácido pipemídico Segunda generación: enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, norfloxacina, amifloxacina, lomefloxacina, levofloxacina. Tercera generación: sparfloxacina, tosufloxacina, gatifloxacina. Cuarta generación: Trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina. MACROLIDOS Dra. Verónica Cosme Introducción Los macrólidos son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos que ocupan un lugar destacado en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares. Integran este grupo: eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina y roxitromicina. Origen y estructura En 1952, a partir de Streptomyces erythreus se obtuvo eritromicina, que es el antibiótico tipo del grupo. A partir de otras especies de Streptomyces se obtuvieron otros macrólidos. Los nuevos macrólidos: roxitromicina, claritromicina y azitromicina son derivados semisintéticos de la eritromicina, con modificaciones estructurales que mejoran la penetración tisular y amplían el espectro de actividad. La estructura química de todos los macrólidos se compone de un anillo lactónico macrocíclico unido por un enlace glucosídico a diversos desoxiazúcares aminados. Se clasifican según el número de átomos de carbono presentes en el anillo lactónico. Eritromicina y claritromicina poseen 14 carbonos en el anillo lactona, mientras que azitromicina es una mólecula de 15 carbonos, también conocida como aziálido. Mecanismo de acción Actúan inhibiendo la síntesis proteica de los microorganismos sensibles, al unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. No se unen a ribosomas de células de mamíferos. Interfieren con la unión de otros antibióticos como cloranfenicol y clindamicina. Al igual que otros antibióticos que inhiben la síntesis proteica son generalmente bacteriostáticos. Sin embargo pueden ser bactericidas dependiendo del microorganismo, de las concentraciones del antibiótico y del tiempo de exposición. Se concentran dentro de macrófagos y polimorfonucleares, lo que resulta favorable para el tratamiento de infecciones producidas por patógenos intracelulares. Todos los fármacos de esta familia producen un efecto post-antibiótico prolongado. No se recomiendan para infecciones bacteriémicas por sus escasos niveles en sangre.

Mecanismos de resistencia Diversos mecanismos de resistencia han sido descritos: • • • •

Impermeabilidad de la pared celular: se observa por ejemplo en enterobacterias y Pseudomonas spp. Azitromicina penetra mejor la membrana externa de la pared de bacterias gram negativas. Eflujo o bombeo activo de la droga al exterior, puede ser de origen plasmídico. Inactivación de la droga., mediante enzimas bacterianas que hidrolizan el anillo lactónico. Descrita en bacilos gramnegativos, Alteración en el sitio de unión del antibiótico: El cambio de un solo aminoácido a nivel de la proteína blanco del ribosoma determina una disminución de la afinidad para eritromicina y a menudo también para otros macrólidos y lincosaminas Este tipo de resistencia se debe a una mutación y ha sido demostrado en S. pyogenes, S.aureus y Campylobacter spp. La resistencia denominada MLS se debe a alteraciones en el RNA y afecta tanto a macrólidos, lincosamidas y streptograminas. Puede ser constitutiva (toda la población la expresa) o inducible, se expresa al exponer a las bacterias a concentraciones subinhibitorias de la droga.

ERITROMICINA Farmacocinética Se absorbe bien por vía digestiva, lo que mejora con el ayuno. Difunde fácilmente hacia la mayoría de los tejidos. La concentración en líquido ascítico y pleural es de 50% de la alcanzada en plasma. Sin embargo las concentraciones en líquido sinovial y LCR son escasas en ausencia de inflamación. Atraviesa la barrera placentaria y está presente en la leche materna donde alcanza concentraciones que son aproximadamente 50% de la plasmática. Se excreta en forma activa por la bilis donde alcanza concentraciones mayores a las plasmáticas. Aunque sufre reabsorción intestinal se elimina mayoritariamente por las heces. Entre 2 %- 5% de una dosis oral y entre 15% - 20% de una dosis i.v. se elimina en forma activa por orina, principalmente por filtración glomerular. La vida media es de 1,4 horas y los niveles en plasma se mantienen hasta 6 horas. En caso de insuficiencia renal no es necesario ajustar su posología. No se elimina significativamente por hemodiálisis ni diálisis peritoneal, por lo cual no es necesario administrar una dosis adicional. Espectro de actividad Posee actividad elevada frente a Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae. A pesar de la aparición de resistencia de estos gérmenes en los últimos años, es un antibiótico de alternativa en pacientes alérgicos a penicilina. Su actividad frente a otros gram positivos es variable. S. aureus meticilino-resistente usualmente es resistente a eritromicina y muchas cepas de S.aureus meticilino sensible, por lo que en general no son de primera línea para tratar infecciones estafilocóccicas severas. Son resistentes un alto porcentaje de S. epidermidis, Enterococcus spp. y alrededor de 20% de Clostridium spp. y cocos anaerobios. Tienen actividad frente a algunos bacilos gram negativos: M. catarrhalis, Neisseria spp., Bordetella pertussis, Haemophilus ducrey y Campylobacter jejuni. También es activa frente a Treponema pallidum y Gardnerella vaginalis, aunque no es apropiada para tratar las vaginosis bacterianas porque se inactivaría en el medio ácido de la vagina. H. influenzae tienen un alto nivel de resistencia. Tiene buena actividad frente a gérmenes de crecimiento intracelular o poco sensibles a otros antibióticos: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Ureaplasma urealyticum y algunas ricketsias. Usos clínicos y dosis recomendadas

-Infecciones respiratorias: Eritromicina es la droga de elección para tratar infecciones causadas por bacterias intracelulares como: neumonias por M. pneumoniae, Legionella pneumophila, , Chlamydia spp.; conjuntivitis por Chlamydia trachomatis, Bartonella henselae (agente de angiomatosis bacilar). Tos convulsa: Eritromicina es útil al inicio de la infeccion por Bordetella pertussis y para la profilaxis de niños expuestos no vacunados. -Otitis media y faringitis: Es útil en infecciones estreptocócicas y causadas por Arcanobacterium haemoliticum en pacientes alérgicos a la penicilina. Puede utilizarse para tratamiento de otitis media aunque habitualmente se prefieren otros macrólidos. - Infecciones de piel y partes blandas: causadas por S. pyogenes, cepas de S. aureus sensibles y C. tetani en pacientes alérgicos a penicilina - Infecciones gastrointestinales: Se usa en el tratamiento de la gastroenteritis por C. jejuni, aunque no parece alterar el curso clínico de la enfermedad si el tratamiento se inicia 4 días después del inicio de los síntomas. - Infecciones genitales: Por ejemplo infección por N. gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum o Chlamydia trachomatis. En todos los casos azitromicina presenta actividad comparable o mejor. Es una alternativa de tratamiento en las embarazadas con enfermedad inflamatoria pélvica. Esta droga atraviesa la placenta y puede encontrarse en la leche materna, aunque no se han descrito efectos teratogénicos No se aconseja para el tratamiento de la sífilis, especialmente en embarazadas porque se han observado fracasos terapéuticos. Efectos adversos La eritromicina, al igual que los otros macrólidos, es relativamente atóxica. Algunos efectos adversos se relacionan con determinada presentación de la droga por ejemplo estearato o etilsuccinato. Las reacciones adversas más frecuentes de la eritromicina son los trastornos digestivos. Cuando se emplea por v.o. a altas dosis o por infusión i.v. rápida puede producir náuseas, vómitos, anorexia, meteorismo, dolor epigástrico y diarreas. En personas jóvenes cuando se les administra una dosis elevada de eritromicina i.v., el dolor epigástrico puede ser muy intenso y simular una pancreatitis aguda. Con el tratamiento i.v. también se ha descrito sordera, que es más frecuente en ancianos o pacientes con insuficiencia renal y reversible al suspender la medicación. Con la administración i.v. se ha reportado taquicardia ventricular y alargamiento del intervalo QT. Su administración i.v., incluso diluida, puede causar tromboflebitis. El efecto secundario más notable por su gravedad es la hepatitis colestática. La enfermedad comienza 10 a 20 días después de iniciado el tratamiento y se caracteriza por: náuseas, vómitos, calambres abdominales, ictericia, fiebre, leucocitosis y aumento del nivel de las transaminasas. Revierte con la suspensión del tratamiento aunque se han descrito casos fatales. Interacciones medicamentosas La eritromicina inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, al interactuar en el citocromo P450 donde son metabolizadas estas drogas. De esta manera la eritromicina puede aumentar los niveles sanguíneos de teofilina, warfarina, astemizol, terfenadina, bromocriptina, carbamazepina y ciclosporina. Antagoniza los efectos del cloranfenicol y la clindamicina. AZITROMICINA Farmacocinética Es más estable que eritromicina en el medio ácido gástrico. Cuando se administra con alimentos disminuye su biodisponibilidad. Por eso se aconseja tomarla 1 hora antes o 2 horas

después de los alimentos. Al igual que claritromicina es lipofílica y tiene excelente distribución. La azitromicina tiene una penetración tisular lenta, con una vida media larga (más de 60 horas). Alcanza concentraciones tisulares altas y eficaces incluso cuando el nivel sérico es menor a la CIM de microorganismos susceptibles. También se concentra en macrófagos y polimorfonucleares. Como su actividad persiste puede administrarse en ciclos terapéuticos breves de 3 a 5 días. El fármaco se elimina principalmente por el intestino en forma incambiada. La eliminación urinaria de la droga incambiada es menor. Azitromicina difiere de la claritromicina en que no interactúa con el sistema del citocromo P450. No es necesario hacer adaptaciones de las dosis en caso de disfunción renal o hepática. Espectro de actividad Es el macrólido más activo frente a H. influenzae. Es más activo que la eritromicina frente a especies de Mycoplasma, Chlamydia, Moraxella, Legionella, Neisseria y Bordetella. Es menos activo que eritromicina frente a gérmenes gram positivos como especies de Streptococcus y Staphylococcus. S. aureus meticilino-resistente y S. epidermidis tienden a ser resistentes a azitromicina. Aunque S. pneumoniae suele ser sensible a los macrólidos, las cepas de sensibilidad disminuida o resistentes a penicilina es probable que sean resistentes a los macrólidos. La sensibilidad de S. viridans es variable. Enterococcus spp. es resistente a los macrólidos. También es eficaz contra M. catarrhalis y algunos patógenos entéricos: E. coli, Salmonella spp., Yersinia enterocolitica y Shigella spp.; a diferencia de eritomicina y claritromicina que no son activas frente a estos últimos. Es más activo que eritromicina y claritromicina frente a Campylobacter jejuni, y menos que claritromicina frente a H. pylori. In vitro tiene actividad contra M. hominis, Cryptosporidium y Pneumocystis carinii. Uso clínico y dosis recomendadas El uso de azitromicina está indicado en: - Infecciones respiratorias: sinusitis, otitis, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, bronquitis agudas, neumonías agudas comunitarias leves o moderadas. Es una alternativa para alérgicos a la penicilina que padecen infecciones causadas por S. pyogenes o S. agalactiae. Es especialmente eficaz para tratar neumonías por: Mycoplasma, C. pneumoniae, C. psitacci y Legionella. - Es útil para tratar enfermedades de transmisión sexual: causadas por Chlamydia trachomatis, H. ducrey y U. urealitycum. Es uno de los antibióticos recomendados para tratar infecciones gonocócicas no complicadas (cervicitis, uretritis, rectitis y faringitis). Otros lo excluyen de las guías terapéuticas por la mala tolerancia y mayor costo . - Es eficaz para tratar infecciones gastrointestinales por Campylobacter spp. - La azitromicina puede usarse para tratar infecciones de piel y partes blandas. - Es un fármaco prometedor en infecciones menos frecuentes como angiomatosis bacilar, toxoplasmosis (en combinación con pirimetamina), Cryptosporidium spp.y M. avium. Efectos adversos La azitromicina puede causar intolerancia gastrointestinal similar a la claritromicina. Ocasionalmente produce cefalea y mareos. También se han observado erupciones, ictericia colestática y anomalías en las pruebas de función hepática. CLARITROMICINA Farmacocinética

La claritromicina es más estable en medio ácido que eritromicina, siendo el macrólido de mejor absorción digestiva, lo que aumenta la biodisponibilidad oral, que es de 50%. Cuando se administra con alimentos su absorción aumenta un 25%. Se distribuye bien en tejidos y fluidos corporales. Alcanza concentraciones tisulares 2 a 20 veces mayores que las séricas. Penetra y se concentra en los macrófagos alveolares y polimorfonucleares. Altas concentraciones de claritromicina y azitromicina persisten en el tejido pulmonar por más de 24 horas luego de la última dosis. Se metaboliza en el hígado por el sistema del citocromo P450 dando lugar a un metabolito activo: 14 hidroxiclaritromicina.. Treinta a 40% de la dosis oral se excreta por la orina en situación incambiada o como metabolito activo. El resto se elimina por la bilis. Su vida media es de 4 a 5 horas. En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (clearance de creatinina < 30 ml/min.) la dosis debería disminuirse. No es necesario cambiar la dosis en casos de insuficiencia hepática moderada si la función renal es normal. En casos de disfunción hepática severa no se debe usar, por la inadecuada producción del metabolito activo por parte del hígado. Espectro de actividad Es 2 a 4 veces más activa que la eritromicina frente a especies de Staphylococcus meticilino sensible y Streptococcus spp. S. pneumoniae con sensibilidad disminuida o resistente a penicilina puede ser resistente a claritromicina y otros macrólidos. Claritromicina es inactiva frente a S. aureus meticilino-resistente. Streptococcus spp. y Staphylococcus spp. resistentes a eritromicina, también lo son a claritromicina y azitromicina. La mayor parte de bacterias gram negativas (enterobacterias y Pseudomonas) son resistentes a claritromicina. Es más activa que eritromicina frente a H. influenzae aunque están en aumento las cepas resistentes. También es activa frente a M. catarrhalis. Su mayor actividad la muestra contra Legionella pneumophila, Mycoplama pneumoniae y Chlamydia pneumoniae. Es más activo que otros macrólidos frente a micobacterias distintas de M. tuberculosis Tiene gran actividad frente a Helicobacter pylori , aunque debe usarse con otros fármacos porque la erradicación es incompleta. También posee actividad frente a Toxoplasma gondii (en combinación con pirimetamina) y Borrelia burgdorferi. In vitro claritromicina es activa frente a agentes que causan enfermedades de transmisión sexual: C. trachomatis, N. gonorrhoeae y Ureaplasma urealyticum. Claritromicina tiene actividad in vitro frente a M. leprae, con efecto bactericida en modelos animales. Uso clínico y dosis recomendadas: - Es útil para tratar infecciones respiratorias: faringitis, otitis media, sinusitis, exacerbación de bronquitis crónica, bronquitis aguda si la sospecha etiológica es Mycoplasma o una bacteria sensible; neumonía aguda comunitaria leve o cuando se piensa que el agente causal es un germen atípico. En neumonías graves se usa asociada a otros antibióticos. - Puede emplearse en infecciones cutáneas leves o moderadas por S. pyogenes o S. aureus, en pacientes alérgicos a otras drogas o en los que se ha documentados la sensibilidad. - En úlcera péptica relacionada a H. pylori, se recomienda claritromicina asociada a omeprazol (o bismuto) más amoxicilina (o tetraciclina + metronidazol), por 14 días. - Infecciones por Mycobacterias: Claritromicina representa un importante avance en el tratamiento de estas infecciones. Para el tratamiento de la micobacteriosis por M. avium-intracellulare, la claritromicina mostró ser eficaz cuando se asoció a una o más de las siguientes drogas: etambutol, clofacimina, ciprofloxacina, amikacina, rifabutina. También ha sido eficaz para tratar otras micobacteriosis. También es empleada en infecciones causadas por M. chelonae, M. marinum, M. leprae y M. tuberculosis multirresistente.

- Profilaxias de infeccion por complejo Mycobacterium avium en pacientes con SIDA - Asociada a pirimetamina es un plan de alternativa para el tratamiento de la toxoplasmosis. - También se la utiliza para tratar de angiomatosis bacilar, enfermedad de Lyme, y cryptosporidiosis. Efectos adversos La claritromicina causa ocasionalmente náuseas, diarreas, dolor abdominal y cefalea, aunque es mejor tolerada que la eritromicina. Los infectados por VIH pueden presentar signos de mayor toxicidad, en particular dolor abdominal, vómitos, erupción, aumento del nivel de transaminasas y leucopenia. A diferencia de eritromicina y azitromicina no debe indicarse a pacientes embarazadas Interacciones Puede interferir en la absorción de zidovudina. Al inhibir el sistema del citocromo P450, puede aumentar los niveles de teofilina, carbamazepina y de otros fármacos que interactúan con eritromicina.

ROXITROMICINA Es estable en medio ácido y se absorbe bien por vía digestiva. Tiene una biodisponibilidad de 70% y una vida media de 12 horas, lo que permite administrarla 1 o 2 veces diarias. Es menos activa in vitro que la eritromicina frente a la mayoría de los microorganismos, con excepción de Legionella, ante la que presenta el doble de actividad. Es una alternativa para tratar empíricamente las neumonías adquiridas en la comunidad, ocasionadas por patógenos típicos y atípicos. La dosis habitual es de 150 mg administrados 2 veces en el día o 300 mg/día. ESPIRAMICINA Se absorbe bien y la presencia de alimentos no modifica su biodisponibilidad. Tiene una vida media de 5,5 horas. Posee mayor actividad que otros macrólidos frente a T. gondii. Se usa para la profilaxis de la transmisión vertical de la toxoplasmosis cuando la madre adquiere la infección aguda en el curso del embarazo. No cura al feto infectado pero reduce el riesgo de transmisión a 50%. Es un antibiótico de alternativa de otros macrólidos en infecciones comunitarias del tracto respiratorias inferior. La dosis es de 3 MUI (1 g.) por v.o., en 3 dosis/día. GLICOPEPTIDOS Dra. Alejandra Esteves Introducción Este grupo está integrado en la actualidad, solamente por dos antibióticos de uso clínico Primero se obtuvo la vancomicina que fue aislada en 1956 de un actinomiceto Streptomyces orientalis, (actualmente Amycolatopsis orientalis). El otro componente del grupo es teicoplanina (1978) obtenido de Actinoplanes teichomyceticus.Constituyen la única alternativa para el tratamiento de infecciones causadas por S. aureus meticilino-resistente, Corynebacterium jeikeium y cepas de Streptococcus peumoniae con resistencia de alto nivel a betalactámicos.Sus indicaciones eran escasas hasta la emergencia de cepas de S.aureus meticilino resistente. Luego de un gran incremento en su uso se ha observado el desarrollo de resistencia en Enterococcus spp. e incluso en S. aureus.

Esto conduce a la necesidad desarrollar nuevas drogas y de controlar el uso de la vancomicina, la que debe ser reservada para casos en que es estrictamente necesaria Estructura Es compleja y distinta de la de todos los otros grupos. Son compuestos de peso molecular muy elevado. La estructura central es un heptapéptido. Ambos compuestos - vancomicina y teicoplanina - se diferencian en los aminoácidos situados en posición 1 y 3 y en algunos de los sustituyentes laterales de los residuos aromáticos. Mecanismo de acción Son antibióticos de espectro restringido fundamentalmente a bacterias gram positivas.Actúan al nivel de la biosíntesis de la pared celular de bacterias en división, inhibiendo la síntesis del peptidoglicano en su segunda fase, un estadío previo al momento de acción de los betalactámicos, por lo que no hay resistencia cruzada ni competencia por los sitios de unión. Secundariamente la vancomicina actuaría por otros mecanismos como es la afectación de la permeabilidad de la membrana citoplasmática e inhibición de la síntesis de ARN, que se ejerce después que el fármaco se unió al peptidoglicano.Otros glucopéptidos que están en estudio tendrían otros mecanismos de acción. Espectro de acción Son antibióticos bactericidas, de espectro reducido, activos frente a cocos y algunos bacilos grampositivos, aerobios y anaerobios. La vancomicina inhibe al crecimiento de la mayoría de las cepas de S. aureus y Staphylococcus coagulasa negativo (tanto cepas meticilino-sensibles como meticilino-resistentes). Todas las cepas de Streptococcus beta hemolítico, S. viridans, Streptococcus pneumoniae son sensibles a vancomicina. Pero es sólo bacteriostático frente a cepas de Enterococcus. Se requieren niveles de 100 microgramos/ml o mayores para ejercer efecto bactericida frente a E. faecium y E. faecalis, mientras que se necesitan niveles de 2 microgramos/ml para tener acción bactericida frente a cepas de Staphylococcus, sea meticilinosensibles o meticilino-resistentes. Excluyendo a cepas de Enterococcus que muestran resistencia frente a gentamicina, la combinación de vancomicina + gentamicina es bactericida frente a la gran mayoría de las cepas de este germen. También es activo frente a cepas de Corynebacteruim, Listeria monocytogenes, Peptococcus spp., Peptoestreptococcus, Clostridium y Bacillus spp., aunque se han reportado fallas en el tratamiento de infecciones por Listeria monocytogenes. La susceptibilidad frente a Lactobacilus y Actinomyces spp. a vancomicina es variable. Prácticamente todos los bacilos gramnegativos y micobacterias son resistentes a vancomicina, asi como ciertos gram positivos (Pediococcus, Leuconostoc y otros) Mecanismos de resistencia Se debe a la síntesis de proteínas de membrana incapaces de unirse a estos antibióticos. Se describen 3 tipos principales de resistencia en Enterococcus spp.: •

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resistencia de tipo van A. Es de alto nivel, inducible por glucopéptidos, plasmídica y transferible. Se observa especialmente en Enterococcus faecium y en menor medida en E. faecalis. Produce resistencia cruzada entre los 2 glucopéptidos. Fármacos en investigación como quinupristin - dalfopristin serían útiles para tratar infecciones por Enterococcus spp. portadores de este gen. resistencia de tipo B. Es de bajo grado, inducible, cromosómica y no transferible. Suele afectar sólo a vancomicina. Se ha observado especialmente en E. faecium y menos en E. faecalis; resistencia de tipo C es de bajo grado, cromosómica, no transferible y con poca repercusión clínica. Es sólo para vancomicina.

Se han encontrado cepas de Staphylococcus spp. resistentes, especialmente coagulasa negativo frente a teicoplanina. Se han descrito cepas de S. aureus tolerante a vancomicina, y algunos resistentes a teicoplanina. In vitro se ha podido transferir la resistencia de E. faecium a S. aureusEsas cepas de Enterococcus spp. y Staphylococcus spp. resistentes o tolerantes a vancomicina han sido descritas en diversos países, en general en pacientes sometidos a tratamientos prolongados con antibióticos, largas estadías en hospitales o insuficiencia renal crónica en hemodiálisis. La mayoría de las veces corresponden a resistencia de tipo van A. Las

estrategias para limitar la diseminación de estas cepas se basan en educación del personal, políticas de aislamiento de los pacientes infectados o colonizados, mejora en los sistemas de detección de estos gérmenes y restricciones en el uso de vancomicina. Propiedades farmacocinéticas y farmacodinamia Se absorben mal por el tracto gastrointestinal, excretándose en grandes cantidades por las heces y detectándose solo pequeñas cantidades en suero. Por eso la vía de administración es la parenteral, salvo que se quiera obtener una acción local. Sin embargo en presencia de enfermedad inflamatoria intestinal aumenta la absorción de vancomicina oral, habiéndose observado en el caso de algunas colitis pseudomembranosas tratadas con el antibiótico oral, que vancomicina alcanza niveles terapéuticos en plasma, especialmente si el enfermo tiene insuficiencia renal. La teicoplanina puede darse por vía i.m., no así la vancomicina que es muy irritante para los tejidos. La vancomicina difunde bien en los líquidos orgánicos y penetra bien en los tejidos. También lo hace a través de las serosas como pleura, pericardio, sinovial y peritoneo. Solo una pequeña cantidad aparece en la bilis luego de su administración i.v. Aunque pueden obtenerse niveles terapéuticos en LCR de pacientes con meninges inflamadas, en pacientes con meninges normales la concentración en LCR es baja. El 55% se une a proteínas plasmáticas y la vida media en pacientes con función renal normal es de 6-8 horas. En casos de anuria la vida media se prolonga a 7,5 días. Después de la administración intravenosa 70 a 90% de la dosis es excretada incambiada por filtración glomerular en un periodo de 24 hs. Debe ajustarse la dosis en presencia de insuficiencia renal. Como el hígado también puede estar implicado en la eliminación de la vancomicina, se aconseja disminuir las dosis en pacientes con insuficiencia hepatocítica severa. La vancomicina no es removida por hemodiálisis ni por diálisis peritoneal, pero métodos de diálisis con altos flujos pueden remover grandes cantidades de la droga. La combinación con gentamicina es sinérgica contra cepas de S. aureus y Enterococcus. El efecto postantibiótico de la vancomicina es de 1,5 a 3 horas. Su actividad es tiempo-dependiente es decir que se relaciona con el tiempo en que sus concentraciones se mantienen por encima de la CIM para el germen. Reacciones adversas La incidencia de reacciones tóxicas ha disminuido ha medida que se han desarrollado mejores procesos de manufacturación y se han definido mejor los esquemas de dosificación. Ambos glucopéptidos producen intolerancia local, lo que es más frecuente con vancomicina. Con la administración i.v. puede producirse flebitis, por lo que se aconseja la dilución del fármaco. Una reacción asociada a la administración i.v. rápida de vancomicina es el enrojecimiento de cara, cuello y parte superior de tronco, acompañado de prurito y hormigueo; raras veces hipotensión. (red man syndrome). Puede evitarse con una infusión lenta de 60 minutos asociada a antihistaminicos. Aunque semeja ser de causa alérgica, se trata de un cuadro histamínico. Con los procedimientos actuales de purificación los efectos tóxicos severos de vancomicina son raros. El riesgo potencial más severo es sobre el nervio auditivo, lo que es poco frecuente con las concentraciones séricas habituales. El riesgo aumenta en tratamientos prolongados o cuando se la asocia a aminoglucósidos. Ocasionalmente produce toxicidad vestibular, aunque este efecto es raro con preparados más purificados. Las nuevas presentaciones no son nefrotóxicas, aunque la asociación con otras drogas nefrotóxicas como aminoglucósidos aumenta el riesgo de esa toxicidad. Erupciones alérgicas y fiebre son raras. La neutropenia solo se observo en un 2%, se ha descrito trombocitopenia y eosinofilia. Usos clínicos Vancomicina es la droga de elección para tratar infecciones severas por Staphylococcus spp. meticilino-resistente, incluyendo: neumonía, empiema, endocarditis, osteomielitis y abscesos de partes blandasTambién es de elección en infecciones severas por cepas de Stapylococcus meticilino-sensibles en enfermos alérgicos a los betalactámicos. Pero vancomicina es menos eficaz que penicilina penicilinasa-resistente para tratar endocarditis infecciosa estafilicóccica cuando la cepa es meticilino-sensible. Es útil para iniciar un tratamiento empírico de infecciones relacionadas con material extraños, tales como catéteres de alimentación parenteral y diálisis peritoneal, válvulas cardíacas y derivaciones ventriculo-peritoneales, donde es posible que el germen responsable sea Staphylococcus meticilino-resistente. Es también eficaz cuando hay infección estafilocóccica localizada o diseminada vinculada a fístulas arterio-venosas en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) en hemodiálisis. La bacteriemia relacionada con

catéteres usualmente requiere remoción del cuerpo extraño además de tratamiento con antibióticos. En caso de fracasos terapéuticos con vancomicina en infecciones por estafilococos tolerantes, la adición de rifampicina y/o gentamicina debe ser considerada, aunque la terapéutica más adecuada aún no ha sido establecida. La combinación de estos tres antibióticos es usada durante las 2 primeras semanas en el tratamiento de EI sobre válvula protésica debida a Staphylococcus spp. meticilino-resistente. Mejores resultados se obtienen con la asociación de fosfomicina o ácido fusidico. Cuando la endocarditis infecciosa (EI) es por Staphylococcus spp. meticilino-resistente y asienta sobre válvula nativa se recomienda vancomicina sola o asociada a gentamicina o rifampicina. Los mismos planes se usan en alérgicos a los betalactámicos. Si la EI es por Enterococcus spp. resistente a penicilina, es necesario asociar gentamicina a la vancomicina. Infecciones causadas por Staphylococcus coagulasa negativo y relacionadas a shunt de LCR pueden ser tratadas con la combinación de vancomicina intravenosa e intraventricular y especialmente la remoción del shunt. La vancomicina puede ser usada en monoterapia para tratar infecciones por S. viridans, o S. bovis, incluyendo EI, en pacientes alérgicos a la penicilina o si el germen resistente a ésta. Vancomicina es de elección para infecciones causadas por Corynebacterium spp. resistente y cepas de Streptococcus pneumoniae con resistencia de alto nivel, especialmente localizadas a nivel del sistema nervioso central. Está indicada en infecciones graves por cepas de Enterococcus spp. resistente a penicilina y ampicilina. En estas situaciones debe asociarse un aminoglucósido. La vancomicina se recomienda para la profilaxis de EI en pacientes con alto riesgo, alérgicos a betalactámicos y que van a ser sometidos a procedimientos invasivos (genitourinarios o gastrointestinales) que pueden causar bacteriemia. También es útil para la profilaxis en procedimientos neurológicos y cardíacos en centros médicos donde las infecciones por Staphylococcus meticilino-resistentes son frecuentes y particularmente cuando se han implantado cuerpos extraños. Para evitar la emergencia de cepas resistentes, el metronidazol ha reemplazado a la vancomicina oral para tratar la colitis por C.difficile, reservándose esta última para los casos en que fracasa el metronidazol o enfermos graves. TEICOPLANINA Es otro antibiótico glucopéptido, de similar mecanismo de acción y espectro de actividad que vancomicina. Combinada con rifampicina tiene efecto aditivo, pero asociada con aminoglucósidos, imipenem y fosfomicina tiene efecto sinérgico. Propiedades farmacocinéticas, usos clínicos y dosis Es eliminada casi enteramente por vía renal, y no es removida con hemodiálisis. En pacientes con insuficiencia renal hay que espaciar las dosis. En 2% de pacientes tratados con teicoplanina se observaron leves alteraciones de la función hepática. Puede ser administrada por vía i.m. o i.v. Su larga vida media, que sería debida a una importante unión a proteinas plasmáticas, permite administrarla en una o dos dosis diarias, en caso de infecciones graves. La dosis inicial es de 400 mg cada 24 horas, seguido de 200-400 mg en una dosis diaria. En pacientes graves puede administrarse cada 12 horas por 4 días, continuando con la dosis anterior. CLINDAMICINA Dra Isabel Fernández Introducción La clindamicina pertenece, junto a la lincomicina, al grupo de las lincosaminas. Es un derivado sintético de la lincomicina, que se obtuvo en 1966. Por su mayor actividad, mejor absorción por vía gastrointestinal y espectro más amplio, sustituyó a la anterior en la práctica clínica. Inicialmente se introdujo como antiestafilococo. Posteriormente sé vió que era un potente antianaerobio. A pesar de que el riesgo de colitis por Clostridium difficile ha limitado su uso, es un antibiótico útil en el tratamiento de infecciones severas por gérmenes anaerobios.

Estructura química Las lincosaminas están constituidas por un ácido aminado (metilprolina) y un azúcar (piranosa) unidos por una amida. En la clindamicina se sustituye el hidroxilo en posición 7 por un átomo de cloro. Mecanismo de acción Aunque se considera que la clindamicina es bacteriostática, se ha demostrado su acción bactericida contra algunas cepas de Staphylococcus, Streptococcus y Bacteroides. Actúa inhibiendo la síntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, impidiendo la iniciación de la cadena peptídica. El sitio de unión en el ribosoma es el mismo que para los macrólidos y el cloranfenicol, inhibiendo sus acciones por competencia. Por lo tanto estos agentes son antagónicos y no deben ser usados concomitantemente. In vitro se ha demostrado que inhiben la producción de toxinas estafilocóccicas asociadas al sindrome de shock tóxico y previenen la producción de biofilms. Al alterar las moléculas de superficie, clindamicina facilita la opsonización, fagocitosis y muerte intracelular de bacterias, incluso en concentraciones subinhibitorias. La consecuente alteración de la pared bacteriana disminuye la capacidad de adherencia de gérmenes como Staphylococcus aureus a las células huésped y facilita su destrucción. La clindamicina ejerce un efecto postantibiótico duradero, contra algunas bacterias susceptibles, quizá por la persistencia del fármaco en el sitio de unión ribosómica. Propiedades farmacocinéticas Absorción: En forma de clohidrato (sal) o ester de palmitato se absorbe 90% por vía digestiva. Los alimentos no disminuyen su absorción, sólo la pueden retrasar. Distribución: La misma es amplia, alcanza concentraciones clínicamente útiles en muchos tejidos y fluidos corporales, entre los que se incluyen: hueso, líquido sinovial, pleura y peritoneo. Atraviesa con facilidad la barrera placentaria, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica, aun con las meninges inflamadas. Es transportada activamente al interior de polimorfonucleares y macrófagos, donde alcanza altas concentraciones. Se acumula en polimorfonucleares, macrófagos alveolares y abcesos. Metabolización y eliminación: Clindamicina es metabolizada en el hígado y los productos resultantes tienen una actividad variable. Clindamicina y sus metabolitos se eliminan por vía biliar y en menor grado por vía renal. No es eliminada por hemodiálisis ni diálisis peritoneal. La existencia de circulación enterohepática de clindamicina y sus metabolitos determina una presencia duradera del fármaco en las heces. En consecuencia los cambios de la flora intestinal pueden persistir 2 semanas después que se interrumpe la medicación, lo que se asocia con la colitis por C. difficile. Vida media: La vida media es de 2 a 2,5 horas, pero se prolonga a 8 a 12 horas en caso de disfunción hepática, por lo que se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, o insuficiencia hepática y renal. En cambio no sería necesario ajustar la dosis cuando la insuficiencia renal es aislada. Espectro de acción La clindamicina es activa contra casi todos los anaerobios, muchos de los cocos grampositivos y algunos protozoarios. Anaerobios: Muestra actividad contra: - Casi todos los cocos grampositivos: especies de Peptostreptococcus y Peptococcus niger, existiendo cepas resistentes - Bacilos grampositivos no esporulados: especies de Actinomyces, Propionibacterium y Eubacterium, Clostridium (exceptuando C. difficile y un notable porcentaje de algunas especies de Clostridium no perfringens). - Bacilos gramnegativos: Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas y especies de Fusobacterium. Se han aislado cepas resistentes de Bacteroides fragilis. Aerobios: - Cocos grampositivos: Es activa frente a Streptococcus, incluyendo Streptococcus beta hemolítico del grupo A (S. pyogenes), B (S. agalactiae), C y G, S. bovis, Streptococcus

microaerófilos y casi todas las cepas de S. pneumoniae y S. viridans. Todos los Enterococcus son resistentes. Además es activa frente a S. aureus meticilinosensible y S. epidermidis, debiéndose comprobar esto mediante el estudio de la sensibilidad. Las cepas de Staphylococcus resistentes a meticilina suelen serlo también a clindamicina. - Bacilos grampositivos: Es activa frente a Corynebacterium spp., Nocardia, Actinomyces y Bacillus anthracis. Los bacilos gramnegativos aerobios son resistentes a la acción de la clindamicina, a excepción de Campylobacter fetus y algunas cepas de Haemophilus influenzae. Protozoarios: Usada en combinación con otros agentes es activa contra algunos protozoarios patógenos cono Toxoplasma gondii, Plasmodium y especies de Babesia. Otros microorganismos: También presenta alguna actividad contra P.carinii, Leptospira spp. y Chlamydia spp. Mecanismos de resistencia El mecanismo de resistencia es similar al de los macrólidos. La resistencia bacteriana se debe principalmente a la alteración del sitio "blanco". Se ha observado resistencia transferible mediada por plásmidos en B. fragilis. En raros casos los cocos grampositivos pueden inactivar la clindamicina por mecanismos enzimáticos, hecho que parece no tener importancia clínica. Usos clínicos La clindamicina es una alternativa útil a los betalactámicos en infecciones producidas por Staphylococcus aureus. Debe ser considerada en caso de infecciones por gérmenes anaerobios donde puedan estar involucrados B. fragilis u otros anaerobios resistentes a penicilina; siempre que no estén localizados a nivel del sistema nervioso central. Se usa para el tratamiento del acné y asociada a la pirimetamina en el tratamiento de la toxoplasmosis. - Infecciones intraabdominales. En combinación con antibióticos activos contra bacilos gramnegativos, pueden ser usados en diverticulitis, infecciones del árbol biliar, infecciones por fístulas intestinales, abceso hepático u otros abcesos intraabdominales, traumatismos penetrantes. - Infecciones del aparato genital femenino: También en asociación con agentes activos contra bacilos gramnegativos son útiles en enfermedad inflamatoria pélvica, abceso tuboovárico, aborto séptico, endometritis postparto, etc. - Infecciones de vías respiratorias altas. Hay situaciones en las que podría considerarse su uso: a) en el tratamiento de sinusitis u otitis crónica, b) en faringitis bacteriana recurrente o resistente a los regímenes habituales, c) como alternativa de la penicilina, en infecciones por gérmenes de la boca, donde hay anaerobios. - Infecciones pleuropulmonares. Puede ser una alternativa útil en casos de infecciones pleuropulmonares donde participan anaerobios, como neumonías por broncoaspiración, abcesos y empiemas, en caso de pacientes alérgicos a la penicilina o que no mejoran con ella. - Pie diabético e infecciones de úlceras de decúbito. Estas infecciones en general tienen un origen bacteriano mixto donde participan: cocos grampositivos aeróbicos, bacilos gramnegativos aeróbicos y anaerobios, por lo que debe usarse en combinación con antimicrobianos que tengan actividad contra bacilos gramnegativos aerobios. Debe diferenciarse infección de contaminación bacteriana y no usar antibióticos si no hay signos de infección: secreción purulenta, enrojecimiento de tejidos vecinos, fiebre. En ausencia de estas manifestaciones la conducta es de lavar con abundante suero para barrer por arrastre mecánico los gérmenes y las secreciones que son el caldo de cultivo. - Infecciones de piel y tejidos blandos como: celulitis, forunculosis, ántrax, foliculitis, impétigo, infecciones por Clostridium perfringens. La combinación de penicilina y clindamicina, puede ser superior a la monoterapia en infecciones por este último germen. Para el caso de infecciones graves por Streptococcus beta-hemolítico (fascitis necrotizante, shock tóxico) se recomienda su uso asociada o no a penicilina. Dado que inhibe la síntesis proteica, disminuiría más rápidamente la producción de toxinas que se encuentran involucradas en estas entidades. - Osteomielitis. Asociada a otros agentes es útil para tratar osteomielitis causadas por cepas sensibles de S. aureus o anaerobios. Tiene particular utilidad contra infecciones óseas

relacionadas con el pie diabético y con úlceras de decúbito. - Cirugía de cabeza y cuello. Para disminuir la incidencia de complicaciones infecciosas locales relacionadas con esta cirugía, puede usarse clindamicina en asociación con otros antibióticos. - Vaginosis bacteriana. Clindamicina oral y tópica, es una alternativa del metronidazol en esta entidad. - Acné. La solución tópica de clindamicina es útil para tratar el acné y la rosácea. - Toxoplasmosis. Cuando el paciente es alérgico a las sulfas, asociada a pirimetamina es una alternativa del plan de elección de pirimetamina/sulfadiazina. - Pneumocistosis. Combinada con primaquina, es una alternativa del plan de elección de trimetroprim/sulfametoxazol, cuando el enfermo es alérgico a las sulfas. Reacciones adversas Las más comunes son: diarrea y manifestaciones de hipersensibilidad. Efectos gastrointestinales: El más común es la diarrea, cuya incidencia publicada varía entre 2 y 20%. La complicación más temible es la colitis seudomembranosa, producida por C. difficile, que puede ser mortal. La colitis seudomembranosa limita el uso de la clindamicina a aquellas situaciones en que ésta tiene una indicación precisa. Su incidencia oscila entre 0,01 y 0,1%. Puede surgir durante la administración, a veces a muy corto plazo o después que se interrumpió el tratamiento, semanas más tarde. El tratamiento consiste en suspender la clindamicina y en casos graves es necesario administrar metronidazol (500 mg c/8-12 h), reservando la vancomicina para cuando aquella medicación fracasa. Otros efectos colaterales son: anorexia, vómitos, flatulencia, distensión abdominal y en raras ocasiones aumento del nivel de transaminasas. Reacciones de hipersensibilidad - Erupción morbiliforme generalizada, de leve a moderada - Urticaria - Fiebre medicamentosa - Eosinofilia y eritema multiforme Reacciones locales: - Tromboflebitis luego del goteo i.v. - Dermatitis de contacto, luego de una aplicación tópica Reacciones adversas poco frecuentes: - Hematológicas: neutropenia, trombocitopenia - Neuromusculares: Posee propiedades de bloqueo neuromuscular por lo que puede potenciar la acción de otros agentes con propiedades similares. No se recomienda su uso en la embarazada, así como tampoco si hay hipersensibilidad a la droga.

Interacciones medicamentosas Con sustancias curarizantes por lo antes mencionado. Teofilina, pues existe peligro de intoxicación. Antiácidos. Disminuyen la absorción de la clindamicina. SULFONAMIDAS TRIMETROPIN Dr. Edgar Lima Introducción Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces empleadas para el tratamiento sistémico de infecciones bacterianas en el ser humano. Les caracteriza compartir una estructura química similar al ácido para-amino-benzoico (PABA). La evolución en la investigación, con la aparición de nuevos agentes, limitó su uso. Actualmente el cotrimoxazol aumenta su interés clínico. Este es una combinación a dosis fijas

de sulfametoxazol (SMX) con trimetoprim (TMP). Inicialmente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en: infección urinaria crónica, neumonía por Pneumocystis carinii, shigelosis y otitis media, posteriormente se le asignó otros usos. Estructura química El compuesto base de las sulfonamidas es la sulfanilamida, cuya estructura es similar al PABA, factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico. Importa el grupo amino libre en posición 4 pues se relaciona con su actividad. Las sustituciones a nivel del radical sulfonilo modifican las características farmacocinéticas, pero no la actividad antibacteriana. Las sustituciones en el grupo amino en posición 4 dan compuestos de menor absorción intestinal. Mecanismo de acción Las sulfonamidas son análogos estructurales y antagonistas del PABA (ácido para amino benzoico) e impiden la utilización de este compuesto para la síntesis de ácido fólico. Este a su vez actúa en la síntesis de timina y purina. Esta acción se ejerce compitiendo por la acción de una enzima bacteriana responsable de la incorporación de PABA al ácido dihidropteroico, precursor del ácido fólico. Las células de los mamíferos requieren ácido fólico preformado ya que no pueden sintetizarlo y por lo tanto no son atacadas. El efecto sinérgico de las sulfonamidas asociadas a trimetoprim se debe a la inhibición secuencial de esta vía metabólica. Espectro de acción In vitro ejercen actividad inhibitoria frente a un gran número de bacterias grampositivas y gramnegativas y también Actinomyces, Plasmodium, Nocardia, S. maltophilia y Toxoplasma. Mecanismos de resistencia La resistencia a las sulfonamidas está muy extendida, tanto para gérmenes comunitarios como nosocomiales. Los microorganismos desarrollan resistencia por mecanismos que pueden ser de naturaleza cromosómica o extracromosómica. - Cromosómica: A través de mutaciones que producen un cambio en las enzimas de lo que resulta una disminución de afinidad por las sulfas, o aumentando la producción de PABA lo que neutraliza la competencia de las sulfas. - Extracromosómica: La producción de una enzima dihidripteroato sintetasa alterada, que es 1.000 veces menos sensible a la droga, es el principal mecanismo de resistencia a sulfonamidas.

Propiedades farmacocinéticas Absorción: existen sulfonamidas que se absorben por vía digestiva y otras que no. Las que se absorban por v.o. lo hacen con rapidez, a nivel del estómago e intestino delgado y en alta proporción (70 a 90%). La distribución es amplia en los diferentes territorios orgánicos, alcanzando concentraciones terapéuticas en plasma, líquido cefalorraquídeo, sinovial y peritoneal. Ello está en relación con la fijación a las proteínas plasmáticas y su liposolubilidad. Atraviesan la barrera placentaria y se observan en la sangre fetal y líquido amniótico, pudiendo producir efectos tóxicos. Atraviesan bien la barrera hematoencefálica. Las sulfonamidas tópicas pueden ser absorbidas y alcanzar niveles sanguíneos detectables. Se metabolizan parcialmente a nivel hepático por acetilación y glucuronidación. Los metabolitos no tienen actividad antibacteriana. En una alta proporción se eliminan por la orina (principalmente por filtración glomerular), en parte como droga libre y otra parte metabolizada. La alcalinización de la orina favorece la eliminación. Su acidificación puede causar precipitados con depósito y eventual obstrucción de la vía urinaria.

Cantidades poco significativas pueden eliminarse por la leche, saliva, bilis, secreción prostática. En caso de disfunción renal la dosis y la frecuencia de las tomas deben adaptarse al grado de la misma. Sus características farmacocinéticas permiten clasificarlas en: a) Absorbibles de acción corta o intermedia: sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametizol. b) Absorbibles de acción prolongada. De larga vida media. Su uso fue limitado por el potencial riesgo de producir reacciones de hipersensibilidad. Como ejemplo se menciona la sulfametoxipiridazina c) No absorbibles. Tienen acción tópica a nivel de la luz intestinal o cutánea. Son: - Sulfadiazina argéntica, de uso dermatológico, con capacidad de penetrar a través de éscaras y quemaduras infectadas incluso profundas. Actúa principalmente como vehículo para la liberación de iones de plata con efecto antibacteriano. Activa frente a gérmenes grampositivos y gramnegativos, así como a Candida albicans. - Ftalilsulfatiazol, antiséptico intestinal, para el preoperatorio de cirugía de colon, encefalopatía hepática y diarrea infecciosa. - Sulfasalazina, con acción antiinflamatoria e inmunosupresora. De uso en colopatías inflamatorias (CUC y enfermedad de Crohn) y artritis reumatoidea. Pueden detectarse niveles significativos de este agente en la sangre. Efectos secundarios a) Reacciones de hipersensibilidad: A nivel cutáneo se observan desde eritemas leves a dermatitis necrotizante, eritema multiforme, sindrome de Steven Johnson. Otras reacciones son: vasculitis y reacciones sistémicas de tipo anafilaxia severa. b) Trastornos digestivos: náuseas, vómitos, diarrea. c) Alteraciones hematológicas: anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa., anemia megaloblástica (por su acción antifólica), aplasia medular. d) Trastornos hepáticos: desde alteraciones leves a necrosis hepatocítica. e) Alteraciones renales: obstrucción de la vía urinaria f) No deben usarse en el último mes de embarazo, por el riesgo de kernícterus. Usos clínicos Las sulfonamidas tienen actualmente escasa aplicación clínica. Por eso se hará especialmente referencia al uso de la asociación TMP/SMX o cotrimoxazol. •

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Infecciones urinarias no complicadas producidas por gérmenes sensibles. Dado el alto nivel de resistencia que han adquirido los uropatógenos al cotrimoxazol, no se aconseja para el uso empírico, sino después de conocido que el germen es sensible. El éxito en el tratamiento se relaciona a la alta concentración de la droga en orina y tejido renal, la erradicación de los gérmenes del reservorio vaginal y la reducción de la adherencia bacteriana mismo en bajas concentraciones. Prostatitis bacterianas agudas o crónicas, por gérnenes sensibles. Empuje de bronquitis crónica por gérmenes que probaron ser sensibles. Lo mismo para sinusitis y otitis agudas Es de elección para tratar y prevenir la pneumocistosis en SIDA También lo es en infecciones intestinales por Isopora bellis y Cyclospora Infecciones gastrointestinales. Salmonella spp. es aun sensible en nuestro medio. En cambio Shigella ha mostrado una resistencia en aumento a esta droga por lo que se seleccionan las fluorquinolonas para tratamiento empírico. Es una alternativa para la diarrea del viajero Puede estar indicado en casos seleccionados de meningitis Infecciones por S. maltophilia (aun sensible en nuestro medio)

La sulfonamida es el tratamiento clásico de infecciones por Nocardia spp. Asociada a pirimetamina constituye el plan de elección para tratar la toxoplasmosis y malaria cloroquinoresistente. Puede ser una alternativa para tratar infecciones intestinales. No se recomienda el uso de estos agentes para tratar faringitis estreptocócicas o infecciones por enterococos. Para el tratamiento tópico de infecciones de piel y tejidos blandos ocasionadas por estreptococos o estafilococos existen opciones más fiables y eficaces. TRIMETROPIM Introducción No es posible referirse de sulfamidas sin hacerlo al trimetoprim, ya que las primeras tienen actualmente escasas indicaciones clínicas, siendo mucho más usado el cotrimoxazol. Mecanismo de acción Es un poderoso inhibidor de la dihidrofolato reductasa bacteriana, enzima que actúa en la síntesis del ácido fólico. Como SMX y TMP ejercen un bloqueo secuencial en la biosíntesis del ácido fólico, su combinación tiene acción sinérgica. Espectro de acción In vitro es activa contra muchos cocos grampositivos y la mayoría de bacilos gramnegativos. P. aeruginosa, Bacteroides spp, Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Mycoplasma spp. y la mayoría de anaerobios son resistentes. La potenciación de la combinación TMP/SMX es máximamante obtenida contra: S.aureus, S. pneumoniae, E. coli, P. mirabilis, Shigella spp, Salmonella spp., Yersinia spp, N.gonorrhoeae, H.influenzae, M.catarrhalis, L.monocytogenes, P.carinii, N.asteroides. Aunque in vitro S.aureus meticilino-resistente (SAMAR) pueda ser sensible a cotrimoxazol, el resultado clínico es variable. Es poco activo contra Enterococcus spp. y Campylobacter suele ser resistente. Muchas cepas de N.gonorrhoeae tembién lo son. Propiedades farmacocinéticas Tiene buena absorción por vía digestiva, se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos orgánicos, incluso líquido prostático. Alcanza altos niveles particularmente en hígado y riñón. También en secreciones vaginales, próstata, esputo y saliva. Las concentraciones en LCR son 25% a 40% de las séricas. La eliminación renal, en forma incambiada, alcanza a 60% - 80%. En menos proporción se elimina por la bilis. El resto se elimina bajo forma de metabolitos inactivos, también por vía renal. La vida media es de 10 horas en personas sanas y mayor si hay disfunción renal. Su concentración urinaria supera la CIM de la mayoría de patógenos urinarios. Igual que SMX es removida por hemodiálisis. Efectos tóxicos y colaterales Los más frecuentes son: náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, reacciones de hipersensibilidad. Con el uso prolongado se observan alteraciones hematológicas de tipo megaloblástico. La administración de ácido fólico previene estos cambios. METRONIDAZOL Dra. Isabel Fernandez Introducción El metronidazol es un derivado nitroimidazólico, sintético, que fue introducido en la terapéutica en el año 1959 para el tratamiento de infecciones producidas por Trichomonas vaginalis. Sin embargo, recién una década más tarde fue reconocida su actividad frente a gérmenes anaerobios. El tinidazol es otro nitroimidazol con igual espectro y mecanismo de acción, con la ventaja de tener una vida media mayor.

Mecanismo de acción Tiene acción bactericida, inhibiendo los microorganismos sensibles en fase de crecimiento. El metronidazol penetra en las células bacterianas por difusión pasiva, siendo activado por un proceso de reducción, en aquellas células que poseen un sistema enzimático adecuado, como son las bacterias anaerobias. De la reducción del metronidazol resultan metabolitos activos que dañan el ADN de la bacteria, causando su muerte. Las bacterias aeróbicas tienen escaso poder reductor lo que explica la inactividad del fármaco frente a las mismas. Espectro de acción Posee actividad útil contra la mayoría de los gérmenes anaerobios, algunos protozoarios y Helicobacter pylori. a) Anaerobios. Presenta excelente actividad contra bacilos anaerobios gramnegativos (especies de Bacteroides, Prevotella, Prophyromonas y Fusobacterium), casi todas las especies de cocos anaerobios grampositivos (especies de Peptostreptococcus y Peptococcus niger) y muchas especies de Clostridium, incluyendo C. difficile. El metronidazol no posee actividad satisfactoria contra algunos de los bacilos anaerobios grampositivos no esporógenos. Propiobacterium acnes es resistente lo mismo que muchas de las cepas de Actinomyces y Arachnia. No es activo contra cocos aerobios grampositivos, incluído estreptococos microaerófilos. b) Protozoarios. El metronidazol es activo en particular contra: T. vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica y Balantidium coli. c) Otros microorganismos. Suele ser activo contra H. pylori y espiroquetas de la boca. Su actividad es variable frente a Campylobacter fetus, Gardnerella vaginalis y Treponema pallidum. Mecanismos de resistencia La resistencia es rara en microorganismos clásicamente considerados suceptibles. En los últimos años no se detectó aumento de la resistencia de especies de Bacteroides y Fusobacterium, a pesar del aumento de resistencia frente a clindamicina. El mecanismo principal de resistencia está en relación con la aparición de mutaciones que producen una disminución de la reducción intracelular del fármaco y por lo tanto de producir sus derivados activos. Habría otros posibles mecanismos de resistencia y en bacterias del grupo B. fragilis se han descrito por lo menos 3 genes implicados en la resistencia a los nitromidazoles. Estos genes pueden estar localizados en plásmidos o en el cromosoma. Propiedades farmacocinéticas Absorción: Se absorbe en forma casi completa y rápida cuando se administra por vía oral. Los alimentos retrasan su absorción, determinando un retardo en alcanzar la concentración máxima, pero no disminuyen el total absorbido. Las concentraciones plasmáticas obtenidas, tanto con la administración oral como parenteral, son proporcionales a las dosis administradas y dan lugar a curvas de concentración en función del tiempo, muy similares. También es buena la absorción por vía rectal. La absorción por vía vaginal es menor y representa el 50% de la oral. Distribución: El volumen de distribución es de 80% del peso corporal. Menos de 20% se liga a las proteínas plasmáticas. La penetración tisular es excelente en casi todos los tejidos y líquidos corporales, incluido el líquido cefalorraquídeo, saliva, leche materna, huesos y especialmente es importante su penetración en abcesos (cerebrales, hepáticos, etc.). Las concentraciones que alcanza en humor acuoso son entre la mitad y un tercio de las plasmáticas. Cruza la placenta y alcanza en el suero fetal concentraciones similares a las observadas en el suero materno. Metabolización y eliminación: Se metaboliza en el hígado, por oxidación o hidroxilación de sus cadenas largas alifáticas y por conjugación, dando lugar a distintos metabolitos, de los cuales algunos conservan actividad antibacteriana. La eliminación del fármaco original y sus metabolitos se realiza fundamentalmente por vía renal

(60 a 80%) y en menor proporción por vía fecal. Vida media: Si las funciones hepática y renal son normales, la vida media es de 8 horas. Si hay disfunción renal, pero no hepática, no es necesario disminuir la dosis, aunque algunos autores recomiendan reducirla a 50% en aquellos pacientes con caída del filtrado glomerular a menos de 10ml/min., puesto que al reducirse la eliminación del metabolito hidroxi, se acumula. En casos de insuficiencia hepática severa se recomienda disminuir la dosis a la mitad. La droga y sus metabolitos son removidos por hemodiálisis, pero no por diálisis peritoneal. Reacciones adversas Por lo general es bien tolerado y las reacciones adversas no suelen ser graves. Puede ocasionar trastornos gastrointestinales como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, glositis, estomatitis, sequedad de boca, gusto metálico, sobreinfección por Candida spp. en boca o vagina. Otros efectos son: cefalea, mareos, sensación de quemazón uretral o vaginal, cambio en el color de la orina, flebitis en el sitio de inyección venosa. Ocasionalmente se observa: leucopenia leve y reversible, trombocitopenia, prurito, erupción, insomnio, artralgias, fiebre. Las reacciones graves se observan en enfermos que reciben altas dosis o tratamientos prolongados. Su aparición lleva a la interrupción inmediata de la droga. Se destacan: convulsiones, parestesias, incoordinación motora, ataxia, siendo la más frecuente la neuropatías periféricas. Esta puede demorar en mejorar luego de la suspensión del tratamiento y en algunos casos persiste. Por eso debe usarse con precaución en personas con antecedentes de convulsiones o trastornos neurológicos. La pancreatitis es rara. Aunque metronidazol y especialmente algunos de sus metabolitos han presentado efectos mutagénicos y cancerígenos en modelos experimentales, no fue demostrado en humanos. Igualmente se recomienda no usarlo en el primer trimestre de embarazo y debe valorarse su uso en etapas más avanzadas, dado que atraviesa la barrera placentaria y penetra en la circulación fetal. También se desaconseja en la lactancia. Interacciones medicamentosas El metronidazol puede producir reacciones tipo disulfiram cuando se administra en pacientes que toman bebidas alcohólicas, por lo que deben suspenderse durante el tratamiento y hasta 48 horas después de finalizado el mismo. La cimetidina inhibe el metabolismo del metronidazol, por lo que puede producirse su acumulación. Por el contrario, los barbitúricos y la difenilhidantoina, producen inducción enzimática con reducción de la vida media. El metronidazol inhibe el metabolismo de la warfarina potenciando sus efectos, lo que hace necesario un estricto control del INR y tiempo de protrombina, durante la administración.

Usos clínicos - Infecciones por anaerobios. Estos gérmenes participan con frecuencia en las infecciones intraabdominales, por lo que se usa asociado a otro antibiótico activo contra bacterias aeróbicas. En comparación con clindamicina, el metronidazol tiene la ventaja de su potente actividad bactericida y el menor riesgo de producir colitis por C. difficile. La desventaja es su menor espectro, especialmente contra estreptococos microaerófilos. Es útil para el tratamiento de abcesos cerebrales donde puedan estar implicados gérmenes anaerobios, usándose en asociación a otros antibióticos. También está indicado en endocarditis infecciosas por gérmenes anaerobios susceptibles, así como para tratar infecciones óseas, articulares, pleuropulmonares, cutáneas, de partes blandas, cabeza y cuello. - Profilaxis de infecciones quirúrgicas, sobre todo de cirugía abdominal sobre intestino, cirugía de cabeza y cuello y ginecológica. - Tratamiento de periodontitis y gingivitis, asociado al tratamiento tópico. - Tratamiento de la colitis por C. difficile, reservándose la vancomicina para los casos graves, con el fin de evitar la emergencia de Enterococcus resistentes a vancomicina. La eficacia de ambas drogas es similar. - Asociado a otros agentes (antibióticos y antiácidos) es útil contra H. pylori. No debe usarse como único antibiótico pues se vió que es posible el rápido desarrollo de resistencia. - Es útil en el caso de sobrecrecimiento bacteriano intestinal y parecería ser beneficioso en la enfermedad de Cronh, sobre todo en personas con lesiones colónicas o ileocolónicas y

enfermedad de Cronh perineal. - Vaginosis bacteriana. Si bien la actividad frente a Gardnerella vaginalis puede ser limitada, el éxito terapéutico se debe a la acción sobre gérmenes anaerobios que se encuentran en esa entidad. Como antiprotozoario, metronidazol es el fármaco de elección en la tricomoniasis vaginal, debiéndose realizar simultáneamente el tratamiento a la pareja, ya que la uretra suele ser un reservorio asintomático. También es útil en el tratamiento de la giardiasis. Dado que es un potente amebicida está indicado en el tratamiento de la amebiasis. TETRACICLINA Dra. Maria Eugenia Torres Introducción Integran una familia de compuestos naturales y sintéticos introducidos a fines de la década de 1940 y que debido a su amplio espectro han sido utilizados para tratar una amplia gama de enfermedades. Actualmente su uso ha disminuido considerablemente, lo que se debe en parte a la aparición de resistencia bacteriana y a la disponibilidad de drogas más eficaces. Estructura -Son análogos de naftacenocarboxamida policíclica. Sustituciones en sus cuatro anillos benceno determinan los diferentes compuestos. En base a su vida media se clasifican en: - compuestos de vida media corta: clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina. - compuestos de vida media intermedia: demeclociclina y metaciclina. - compuestos de vida media larga: doxiciclina y minociclina. La glicilciclina es un análogo en investigación que tendría actividad sobre S. aureus meticilino resistente y Enterococcus faecalis. Mecanismo de acción Son drogas bacteriostáticas que actúan a nivel del ribosoma bacteriano, interfiriendo con la síntesis proteica. Para ejercer su acción deben cumplirse al menos dos etapas: a) Ingreso a la célula bacteriana, mediante mecanismo de difusión pasiva y activa. La difusión pasiva ocurre a través de poros hidrofílicos ubicados en la memebrana externa de las bacterias gramnegativas. La difusión activa ocurre a través de una bomba de membrana que requiere energía. Algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) ingresan con mayor facilidad al citoplasma, debido a su naturaleza lipofílica. b) Una vez en el citoplasma, la droga, al igual que los aminoglucósidos, se une al sitio 30S del ribosoma bacteriano e impide la unión del ARN al sitio receptor del ribosoma. Con ello se evita la adición de aminoácidos a la cadena peptídica en formación. En las células de mamíferos no se encuentra el mecanismo de transporte activo al interior de las mismas y son necesarias concentraciones muy elevadas del antibiótico para inhibir la síntesis proteica en la célula eucariota. Espectro de acción Son activas frente a una amplia gama de bacterias grampositivas y negativas, como especies de Staphylococcus, Streptococcus, Haemophylus, Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae. Minociclina y doxiciclina son las más activas frente a S. aureus y diversos estreptococos. Streptococcus del grupo B y Enterococcus son resistentes. También son activas frente a Brucella spp. Vibrio cholerae, Burkholderia pseudomallei (agente de la mieloidosis), espiroquetas como T. pallidum, Borrelia burgorferi, especies de Chlamydia , Rickettsiae y Mycoplasma; algunos protozoarios como Entamoeba histolitica, Dientamoeba fragilis, Plasmodium y Balantidium coli y algunas micobacterias como M. marinum, M. fortuitum y M. chelonei. Mecanismos de resistencia El mecanismo principal de resistencia es la disminución del ingreso de la droga a la célula. En general es plasmídico e inducible, es decir que emergen cepas resistentes luego de ser

expuestas a la droga. Además estos plásmidos son fácilmente transferibles entre las bacterias. La resistencia a uno de los compuestos suele acompañarse de resistencia a todos los de la familia. Como ya se mencionó, la aparición de cepas resitentes ha limitado el uso de estos compuestos. Propiedades farmacocinéticas Suministradas por v.o. las tetraciclinas se absorben bien a nivel gástrico y de intestino delgado proximal, alcanzando picos séricos entre 1 y 3 horas después. La absorción disminuye si se administra con los alimentos, especialmente leche, compuestos de calcio, magnesio, aluminio, hierro y con antiácidos. Los diferentes compuestos de este grupo presentan variaciones en cuanto a la absorción; por ejemplo la doxiciclina se absorbe muy bien y es una de las menos afectadas por los alimentos. Se distribuyen ampliamente en los tejidos y líquidos corporales. Doxiciclina y minociclina, compuestos lipofílicos, penetran mejor en cerebro, ojo y próstata. Excepto la minociclina, los niveles alcanzados en LCR son bajos, incluso cuando las meninges están inflamadas. La principal vía de eliminación es a través del riñón, por filtración glomerular. Otra vía es la biliofecal. Esta última es especialmente la empleada por clortetraciclina (84%) y doxiciclina (94%) y en menor grado por minociclina (60%). Existe un activo ciclo enterohepático que determina altos niveles de la droga activa en bilis. Las que se excretan principalmente a través de las heces, no se acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Las de eliminación renal deben evitarse cuando hay disfunción de ese órgano, pues el aumento del nivel sérico conduce a toxicidad hepática. Como son drogas que en alta proporción circulan unidas a las proteinas plasmáticas, son poco dializables. Cuando se administran concomitantemente con warfarina es necesario un monitoreo estricto ya que potencian la anticoagulación. Las tetraciclinas también disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales. Reacciones adversas Las reacciones adversas son frecuentes y pueden ser graves. Se relacionan a las altas dosis, el mecanismo de acción o su afinidad por determinados tejidos (diente, hueso, hígado, riñón). - Fototoxicidad. Descrita para algunas de las drogas de la familia. Prece ser debida a la acumulación de éstas en la piel. - Alteraciones hepáticas de diferente severidad, especialmente en pacientes con insuficiencia renal o si se administran dosis elevadas. -A nivel de tejido óseo y dientes. Se describen decoloración e hipoplasia del esmalte dentario y en prematuros depresión del crecimiento esquelético, probablemente debido a la capacidad de las tetraciclinas de unirse al calcio. Por lo descrito no deben usarse en la embarazada ni en el niño hasta los 8 años y porque además pueden causar catarata congénita y sindrome de hipertensión endocraneana en el niño. - Agravan una insuficiencia renal preexistente. Excepto la doxiciclina, las tetraciclinas son antianabólicas, estando contraindicadas en la insuficiencia renal. - Otros efectos adversos: reacciones de hipersensibilidad, son raras e incluyen: anafilaxia, urticaria, edema periorbital, rash morbiliforme, eritema multiforme y en caso de infección por espiroquetas, reacción de Jarisch Herxheimer; alteraciones gastrointestinales: náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, epigastralgia, ulceración esofágica; vértigo, con el uso de minociclina, que es reversible; sindrome seudolúpico, asociado a la minociclina; discracias sanguíneas; flebitis cuando se administra i.v.; sobreinfección por Candida spp. u otros microorganismos, colitis pseudomembranosa. Usos clínicos Aunque inicialmente las tetraciclinas fueron utilizadas especialmente para tratar infecciones por bacilos gramnegativos aerobios, actualmente muchos enterobacilos desarrollaron resistencia. No deben emplearse para un tratamiento empírico inicial, en menores de 12 años, embarazadas, ni pacientes con insuficiencia renal o hepática. Su uso está restringido a indicaciones precisas: - Infecciones por espiroquetas. Es de elección para la enfermedad de Lyme. La tetraciclina es un antibiótico de alternativa para el tratamiento de la sífilis si el paciente es alérgico a penicilina. Sin embargo en la neurosífilis y en la embarazada está indicado hacer la desensibilización a la penicilina.

- Infecciones urogenitales por especies de Chlamydia y Mycoplasma. La doxiciclina es ideal para el tratamiento de prostatitis agudas por su buena penetración tisular y persistencia del fármaco en la próstata. - Infecciones respiratorias. Tetraciclina y doxiciclina son de elección para tratar infecciones por Chlamydia pneumoniae, C. psittaci y Coxiella burnetii; siendo de alternativa si el germen responsable es Mycoplasma pneumoniae o Legionella pneumphila. Con frecuencia se prescriben para tratar los empujes de bronquitis crónica, aunque el rol de los antibióticos en estos casos no está aclarado completamente. - Brucelosis. Doxiciclina, asociada a un segundo antibiótico (gentamicina o estreptomicina) es el plan más usado para la brucelosis humana y el que se asocia a menor número de recaídas. - Cólera. Aunque el tratamiento fisiopatológico de la deshidratación ocupa el lugar preponderante, los antibióticos, en especial las tetraciclinas, han demostrado acortar la enfermedad. También se usan tetraciclinas para el tratamiento de infecciones causadas por otras especies de vibrios. - Mycobacteriosis. Se utiliza doxiciclina o minociclina asociadas a otras drogas. - Paludismo. Doxiciclina asociada a la quinina es el plan de tratamiento de la malaria por P. falciparum cloroquino-resistente. También se usa doxiciclina para la profilaxis de la malaria cloroquino-resistente en los viajeros que visitan áreas donde hay riesgo de adquirir la enfermedad por ese agente. - Acné. Es una indicación frecuente de tetraciclinas, especialmente por su eficacia, bajo costo y escasa toxicidad. Se cree que disminuye la secreción de ácidos grasos a nivel de la piel. - Otras indicaciones de las tetraciclinas sólas o asociadas a otras drogas son: tularemia (F. tularensis), melioidosis (B. pseudomallei), peste (H. ducrey), granuloma inguinal (Calymmatobacterium granulomatis). También se han utilizado para el tratamiento de enfermedad de Whipple, de la cual actualmente existe evidencia de su etiología bacteriana. RIFAMPICINAS Dra. Maria Eugenia Torres

Introducción Provenientes de Streptomyces mediterranei, fueron purificadas en 1957. La droga más activa de este grupo, rifampicina, empezó a usarse a partir de 1965. Existen difersos derivados semisintéticos (rifabutín, rifapentina, benzoxazinorifamicina). Nos referiremos especialmente a la rifampicina. Mecanismo de acción Rifampicina tiene acción bactericida o bacteriostática, lo que depende de la concentración alcanzada por la droga, el sitio de infección y la suceptibilidad del microorganismo. Ejerce su efecto antimicrobiano al inhibir la subunidad beta de la enzina RNA polimerasa DNA dependiente, uniéndose a la subunidad beta, lo que impide la iniciación de la cadena polipeptídica, pero no su elongación. A las concentraciones de uso esto no ocurre a nivel de las células de mamíferos. Posee un prolongado efecto postantibiótico. Espectro de acción Rifampicina es activa frente a diversas bacterias grampositivas con excepción de Enterococcus faecalis y en algunos casos S. aureus meticilino resistentes. También son suceptibles gérmenes gramnegativos como Neisseria spp., M. catarrhalis, Haemophilus influenzae, Brucella spp y Legionella spp. No son útiles para tratar infecciones por otros gramnegativos (enterobacilos y Pseudomonas) ya que la membrana externa representa una importante dificultad para el ingreso de la droga a la bacteria. Es muy activa frente a Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. kansasii, M. marinum, M. leprae; de actividad intermedia frente a M. avium-intracellulare e inactiva frente a M. fortuitum y M. chelonae. Rifabutina tiene mayor actividad que rifampicina frente a micobacterias atípicas, incluyendo M. avium-intracellulare y M. fortuitum. En altas concentraciones también son sensibles Chlamydia trachomatis, C. psittaci y Coxiella burnetti, aunque rifampicina no es el antibiótico de elección para infecciones por estos agentes. In vitro posee actividad antiviral frente a virus como el de la rabia, aunque no se ha estudiado su eficacia para este uso.

Mecanismos de resistencia La rápida emergencia de cepas resistentes es un problema importante durante el uso de rifampicina en monoterapia. La resistencia se debe a mutaciones que afecta genes que codifican la RNA polimerasa DNA dependiente. La tasa de mutación es elevada para gérmenes como Staphylococcus aureus, Streptococcus spp., H. influenzae y N. meningitidis. Es por ello que, excepto para la profilaxis de meningitis, debe usarse asociada a otras drogas. Propiedades farmacocinéticas Por vía digestiva la absorción es prácticamente completa, aunque las concentraciones plasmáticas son menores cuando se administra con comidas grasas. Cerca de 80% se une a proteinas plasmáticas. Su vida media es de 2 a 5 horas. Se metaboliza a nivel hepático y se excreta principalmente por vía biliar. La eliminación renal es escasa. A nivel hepático ocurre desacetilación, dando lugar a metabolitos muy activos. La rifampicina es un potente inductor de enzimas microsomales hepáticas (citocromo P-450) lo que estimula su propio metabolismo. Su gran liposolubilidad le permite alcanzar concentraciones tisulares similares a las plasmáticas. Se distribuye ampliamente en tejidos y fluidos corporales, encontrándose en concentraciones adecuadas en LCR, hueso, pleura, homor acuoso, secreciones respiratorias, próstata, hueso. También penetra en macrófagos, lo que la hace útil para el tratamiento de infecciones causadas por parásitos intracelulares. Atraviesa la placenta y han sido descritos efectos teratogénicos en modelos animales con el uso de altas dosis. La farmacocinética no varía en ancianos, niños, ni pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda su uso cuando hay disfunción hepática. Reacciones adversas Los más frecuentes son: dolor abdominal, diarrea, vómitos, cefalea y prurito. Produce coloración anaranjada de la orina y se ha descrito lo mismo para los lentes de contacto. - Hepático. Desde elevación de los niveles de transaminasas, hasta fallo hepático severo. La hepatotoxicidad es más frecuente en alcoholistas, desnutridos, portadores de hepatopatía previa, así como con la asociación de isoniazida/rifampicina. - Renal. Nefritis intersticial, glomerulonefritis o hemólisis masiva pueden conducir a un fallo renal agudo. Puede ser necesario realizar hemodiálisis. También puede observarse proteinuria. Aunque es un accidente raro, es más frecuente con el uso de la droga en forma intermitente. - Reacciones de hipersensibilidad. Rash cutáneo, sindrome seudogripal asociado a altas dosis intermitentes. - Otras complicaciones raras incluyen: anemia hemolítica y trombocitopenia (durante los tratamientos intermitentes), dermatitis exfoliativa, insuficiencia suprarrenal. Puede ser usada en la embarazada no habiéndose demostrado efectos teratogénicos aunque se aconseja ser cautos en su uso durante el primer trimestre. Hay que tener en cuenta las interacciones con otras drogas. Dado que rifampicina es un potente inductor de enzimas del sistema microsomal hepático, causa un descenso de la biodisponibilidad y disminución de la vida media de una diversidad de medicamentos, como prednisona, digoxina, anticonceptivos orales, warfarina, coclosporina, tiroxina, ketoconazol, propanolol, teofilinas, sulfonilureas, verapamil. A su vez los niveles de rifampicina pueden descender con el uso concomitante de hidróxido de aluminio y trimetoprim-sulfametoxazol. Usos clínicos - Tuberculosis. La rifampicina significó un gran avance en el tratamiento de la tuberculosis, por su efecto bactericida y sus propiedades farmacocinéticas, permitiendo curaciones sin recaidas y tratamientos de más breve duración. Regimenes conteniendo rifampicina también son útiles para tratar otras infecciones micobacterianas (M. avium-intracellulare, M. kansasii, M. marinum, M. xenopi) y M. leprae. - Profilaxis de meningitis. Se usa para la profilaxis en los contactos de pacientes con meningitis meningocócica o por H. influenzae tipo b. Permite erradicar el estado de portados nasofaríngeo en alrededor de 90% de los casos. - Endocarditis infecciosa. Asociada a otros antibióticos es útil para tratar endocarditis por Staphylococcus spp. meticilinoresistente, Corynebacterium spp. y Coxiella burnetti. - Osteomielitis y artritis séptica. Ha sido utilizada en combinación con betalactámicos o vancomicina para tratar infecciones osteoarticulares por S. aureus o especies de Staphylococcus coagulasa negativos. Estos regimenes requieren mayor evaluación.

- Legionelosis. Si bien eritromicina es el tratamiento de elección para Legionella pneumophila, rifampicina constituiría una alternativa. - Brucelosis. Rifampicina asociada a doxiciclina es un plan alternativo para el tratamiento de la infección humana por Brucella spp. Otras rifampicinas Existen otras drogas de este grupo cuya eficacia clínica resta por evaluar. Ellas son: a) Rifapentina. Tiene un espectro de actividad similar a rifampicina. Su ventaja es la mayor vida media lo que permite espaciar las dosis. b) Rifabutina. Constituye otro derivado semisintético con buena actividad frente a M. tuberculosis, incluyendo ciertas cepas resistentes a rifampicina. Tiene una remarcable actividad frente a micobacterias atípicas incluyendo M. avium intracelullare y M. fortuitum. c) Benzoxazinorifamycinas. Constituyen un grupo de derivados sintéticos para los cuales M. tuberculosis, M. kansasii, M. scrofulaceum, M. avium-intracellulare exiben concentraciones inhibitorias mínimas mucho más bajas que para rifampicina. CLORANFENICOL Dra. Maria Eugenia Torres Introducción y estructura química Obtenido a partir de Streptomyces venezuelae es un agente bacteriostático de amplio espectro, activo frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo anaerobios, clamidias y ricketsias. Exibe actividad bactericida frente a H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis. Actualmente se produce en forma sintética, en forma de ésteres (succinato y palmitato) que debe ser hidrolizado a su forma activa. Mecanismo de acción Inhibe la síntesis proteica a nivel de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Compite con otros antibióticos que se unen a la misma subunidad (macrólidos y clindamicina) y por ello no deben asociarse. Cloranfenicol inhibe la formación de puentes peptídicos en la cadena en elongación. Es posible que también inhiba la síntesis proteica de células eucariotas, lo cual explicaría su toxicidad. Espectro de acción Tiene un amplio espectro de acción. Primariamente bacteriostático, puede comportarse como bactericida frente a ciertas especies bacterianas. Presenta gran actividad frente a H. influenzae, especies de Neisseria, Salmonella y Brucella, Bordetella pertussis. Las enterobacterias tienen una sensibilidad variable. Es activo frente a gran parte de los cocos grampositivos, con excepción de Enterococcus. También es activo frente a Shigella spp., V. cholerae y espiroquetas. Es el antibiótico de mayor actividad frente a anaerobios. Las bacterias con mayor tasa de resistencia son: Enterobacter, Serratia y Pseudomonas. Mecanismos de resistencia Se debe a: - Producción de enzimas inactivadoras, acetil transferasa, que acetilan la molécula del antibiótico impidiendo su unión a los ribosomas bacterianos. Este mecanismo es extracromosómico, mediado por plásmidos. Determina resistencia de alto nivel y puede ser encontrada en Haemophilus spp., Shigella spp.y Salmonella typhi. - Modificación del sitio blanco a nivel de la subunidad 50S. En este caso la disminución de la afinidad por la droga se acompaña también de resistencia a macrólidos y clindamicina. - Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana a la droga. Suele asociarse a resistencia a tetraciclinas. Propiedades farmacocinéticas Se absorbe completamente desde el tubo digestivo. Los ésteres de cloranfenicol (profármaco) son hidrolizados en el duodeno, mediante lipasas pancreáticas, a su forma activa. Es muy liposoluble por lo que su difusión es rápida y elevada. Penetra en todos los tejidos y fluidos

corporales. Atraviesa bien la barrera hematoencefálica logrando niveles terapéuticos en LCR. Atraviesa la placenta. A nivel hepático experimenta glucuronoconjugación, volviéndose inactivo y no tóxico. Los metabolitos se elimina principalmente por la orina, donde sólo 10% del fármaco está en forma activa. El mecanismo de depuración hepática resulta insuficiente en recién nacidos y prematuros por lo que debe evitarse esta droga en ellos. El aclaramiento del cloranfenicol mediante hemodiálisis es escaso. Reacciones adversas y toxicidad En general es bien tolerado, con baja incidencia de reacciones adversas, aunque pueden ser graves. Por su gravedad se destacan: - El sindrome gris del recién nacido. Comprende. letargia, distensión abdominal, hipotensión, cianosis, distrés respiratorio, shock y muerte. Se debe a la acumulación masiva de la droga relacionado al déficit de metabolización hepática. - La toxicidad hematológica. Se describen 2 situaciones graves aunque no frecuentes: a) depresión reversible de la médula ósea, relacionada con la dosis, b) depresión irreversible, habitualmente fatal, relacionado a idiosincrasia del paciente. Mientras que la primera aparece precozmente y afecta principalmente la serie roja, la segunda puede aparecer semanas o meses después de finalizado el tratamiento y suele afectar a las 3 series. Otros efectos adversos descritos son: la neuritis óptica, posiblemente por dosis excesivas; reacciones de hipersensibilidad, poco frecuentes; trastornos digestivos: náuseas, vómitos y diarreas; sobreinfecciones bacterianas o micóticas; deficit de vitamina K por disbacteriosis intestinal. Usos clínicos El riesgo de efectos secundarios graves y la emergencia de cepas resistentes han disminuido el uso del cloranfenicol. Actualmente no se considera antibiótico de primera elección, estando indicado en meningitis por H. influenzae en pacientes alérgicos a los betalactámicos y como antibiótico de alternativa en abcesos encefálicos, infecciones por anaerobios, fiebre tifoidea, salmonelosis sistémicas. FOSFOMICINA Dra. Maria Eugenia Torres Introducción Fue aislada por primera vez en 1966 de una cepa de Streptomyces fradiae. Posteriormente se aisló de otras especies de Streptomyces. No se relaciona químicamente con ninguno de los otros antibióticos conocidos. Es una droga de pequeño tamaño, análoga al fosfoenolpiruvato (PEP), con efecto bactericida. Introducción Fue aislada por primera vez en 1966 de una cepa de Streptomyces fradiae. Posteriormente se aisló de otras especies de Streptomyces. No se relaciona químicamente con ninguno de los otros antibióticos conocidos. Es una droga de pequeño tamaño, análoga al fosfoenolpiruvato (PEP), con efecto bactericida. Espectro de acción Es un antibiótico de amplio espectro, pero con una actividad intrínseca in vitro moderada. Es activa frente a cocos grampositivos como Staphylococcus aureus y S. epidermidis, incluyendo algunas cepas meticilino resistentes. Es menos activo frente a S. saprophyticus, Streptococcus pneumoniae y otros estreptococos. Entre Enterococcus hay un elevado porcentaje de cepas resistentes. Entre los bacilos gramnegativos aerobios es activo frente a E. coli, especies de Salmonella, Shigella, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. Su actividad es variable, por la aparición de resistencias, frente a especies de Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia y Pseudomonas aeruginosa. Es inactivo frente a otras especies de Pseudomonas, Acinetobacter, Alcaligenes y Moraxella. Entre los anaerobios es activo frente a la mayoría de cepas de Peptostreptococcus,

Peptococcus, Veillonella, Fusobacterium, Clostridium, Actinomyces, e inactivo frente a Bacteroides. Mecanismos de resistencia En regimenes de monoterapia con facilidad se origina resistencia. Esta se debe a alteraciones en: - El mecanismo de transporte a través de la pared celular. - El sitio blanco. No tiene resistencia cruzada con ningún otro antibiótico. Propiedades farmacocinéticas Se administra por vía oral o parenteral. Por vía digestiva se absorbe mejor la sal trometamol que la cálcica. La presencia de alimentos disminuye la absorción de la sal trometamol, por lo que debe administrarse con el estómago vacío. Difunde bien en tejidos (incluso próstata), pasa la placenta y moderadamente la barrera hematoencefálica. Se elimina casi en su totalidad por filtración glomerular. Una parte se elimina por vía biliar en forma activa, la que es nuevamente absorbida por el intestino, lo que explica la aparición de un pico sérico secundario. Reacciones adversas En general es un fármaco bien tolerado, aunque en su administración oral puede ocasionar náuseas, vómitos y diarrea. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad, alteraciones hematológicas, de la funcionalidad hepática y sobreinfecciones. Usos clínicos Infección urinaria baja, no complicada, por gérmenes sensibles; profilaxis de infección urinaria en relación a procedimientos invasivos sobre el tracto urinario. Puede incluirse en los planes de tratamiento empírico de la cistitis pues alcanza concentraciones urinarias superiores a la CIM para los uropatógenos habituales. La insuficiencia renal severa constituye una contraindicación. NITROFURANTOINA Dra. Maria Eugenia Torres Introducción y estructura química Integra la familia de nitrofuranos, junto con furazolidona. Desde el punto de vista de su estructura está formada por un grupo nitro (NO2) unido a un anillo heterocíclico. Son compuestos poco solubles en agua y se dispone de ellos en forma de cristales y macrocristales. Mecanismo de acción No se conoce exactamente. Se sabe que inhiben la síntesis de ciertas enzimas bacterianas. Su actividad es mayor en medio ácido. El compuesto es atacado por reductasas bacterianas, dando metabolitos que inhiben la síntesis proteica. Los gérmenes suceptibles poseen esas reductasas, existiendo una relación inversamente proporcional entre los niveles de actividad de éstas y la concentración inhibitoria mínima. Espectro de acción Es activa frente a la mayoría de bacilos gramnegativos causantes de infección urinaria, con excepción de Proteus spp, Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos gramnegativos no fermentadores. También presenta actividad frente a cocos grampositivos como Enterococcus spp., Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes, S. agalactiae y S. pneumoniae. Mecanismos de resistencia La resistencia adquirida es rara. Ha sido descrita en aislamientos de E. coli. Puede existir resistencia cruzada con aminoglucósidos. Propiedades farmacocinéticas Su absorción es mayor en la forma cristalina y en presencia de alimentos. Su acción es máxima en orina ácida y prácticamente nula a pH de 8 o mayor. Su vida media es muy corta, alrededor de 20 minutos. Los niveles séricos son bajos.

Un tercio de la droga se elimina por la orina en su forma activa y tiende a acumularse en pacientes con insuficiencia renal.. Se inactiva a nivel hepático y cierta proporción se elimina por la bilis. No es eficaz en pacientes con insuficiencia renal severa. Reacciones adversas y toxicidad Las más frecuentes son: náuseas y vómitos. Son menos comunes con las formulaciones de macrocristales, que se absorben más lentamente. Diarrea, dolor abdominal y hemorragia digestiva son más raros. La toxicidad hepática puede tener diferente grado de severidad. A nivel pulmonar las reacciones adversas son: tos, asma y neumonitis de base alérgica y fibrosis pulmonar irreversible. Puede ocasionar alteraciones hematológicas de: anemia hemolítica, anemia megaloblástica, leucopenia, trombocitopenia y aplasia medular; reacciones neurológicas de: polineuropatía, parálisis del VII par. Las reacciones de hipersensibilidad son: eosinofilia y rash cutáno. Usos clínicos La nitrofurantoina se reserva para el tratamiento de infecciones urinarias bajas no complicadas y la profilaxis de la infección urinaria recurrente. La dosis es de 100 mg v.o. c/6 horas para tratamiento y de 50 a 100 mg v.o. en una dosis nocturna como profilaxis. ANTIBIOTICOS DE USO TOPICO Dra. Eugenia Torres POLIMIXINAS Introducción Son una familia de péptidos poco difusibles y con efectos tóxicos cuando se suministran por vía sistémica. Se designan con letras A, B, C, D y E, pero sólo la polimixina B y la polimixina E (o colistina) están disponibles para uso clínico. Mecanismo de acción Son drogas bactericidas que actúan a nivel de las membranas celulares causando su disrupción por un efecto surfactante. Al igual que la bacitracina se obtiene de Bacillus spp., por lo que puede existir sensibilización cruzada a estas drogas. Reacciones adversas Los dos efectos secundarios más importantes son su neuro y nefrotoxicidad. Las reacciones alérgicas son poco frecuentes. Espectro de actividad Su actividad está restringida a bacterias gramnegativas: E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. y especialmente Pseudomonas aeruginosa. No son activas frente a Serratia spp., Proteus spp y Providencia spp. Usos clínicos Se usan con poca frecuencia por vía parenteral y sólo en infecciones graves que ponen en riesgo la vida, causadas por gérmenes gramnegativos resistentes a todos los otros antibióticos. ACIDO FUCSIDICO Introducción Es una droga de estructura esteroidea, relacionada desde el punto de vista químico con la cefalosporina P. Su espectro antimicrobiano está restringido a gérmenes grampositivos.

Mecanismo de acción Inhibe la síntesis proteica aunque no se une al ribosoma, sino que impide la translocación, paso final de la síntesis de cadenas peptídicas. Espectro de actividad Es activo frente a S. aureus y S. epidermidis. Otros cocos grampositivos como S. pneumoniae, S. pyogenes y S. viridans son menos suceptibles. Farmacocinética Puede ser utilizado por v.o.en forma de sal de sodio. Luego de absorbidos son metabolizados a nivel hepático. Se unen a proteinas plasmáticas y se distribuyen bien en diversos tejidos (macrófagos, líquido sinovial, humor acuoso, abscesos, próstata). Efectos secundarios Su administración oral puede provocar náuseas y vómitos. Deben evitarse en pacientes con disfunción renal y en neonatos. Usos Infecciones causadas por S. aureus. Debido a la emergencia de cepas resistentes debe evitarse su uso en monoterapia. MUPIROCINA Mecanismo de acción y resistencia También conocida como ácido pseudomónico, la mupirocina posee un mecanismo de acción original. Actúa inhibiendo a la enzima isoleucil RNA sintetaza, impidiendo la incorporación de isoleucina a las proteinas. La afinidad por la enzima de células de mamíferos es muy escasa, de donde proviene su toxicidad selectiva. Debido a este particular mecanismo de acción no se observa resistencia cruzada con otras drogas. La resistencia a mupirocina ha sido descrita y está mediada por plásmidos. Espectro antimicrobiano Es particularmente activa frente a cocos grampositivos: S. aureus, otras especies de Staphylococcus, Streptococcus beta hemolítico, pero no Enterococcus spp. Poseen escasa o nula actividad frente a bacterias gramnegativas y a integrantes de la flora normal de la piel: Corynebacterium spp., Micrococcus spp y Propionibacterium spp. Usos clínicos Se utiliza en forma tópica para tratamiento del impétigo y otras lesiones infectadas. Se demostró que es el antibiótico más eficaz para eliminar el estado de portador nasal de S. aureus en grupos de riesgo como los pacientes en hemodiálisis crónica. Su uso debe ser prudente para no seleccionar cepas resistentes. Las principales reacciones adversas que se observan durante el tratamiento con la droga son: prurito y dermatitis de contacto. BACITRACINA Conceptos generales Las bacitracinas (A, B y C) son polipéptidos obtenidos de Bacillus subtilis, con efecto bactericida frente a gérmenes grampositivos y especies de Neisseria. Inhiben la síntesis de la pared celular en los últimos pasos de la formación de la misma.. Habitualmente se usa la bacitracina A. Las cepas resistentes son raras, lo que sumado a su bajo costo las hace muy utilizables. Los efectos secundarios, como la dermatitis de contacto son poco frecientes. Uso clínico Su uso está limitado debido a su nefrotoxicidad, por lo que se le emplea en forma tópica para infecciones de piel (piodermitis, impétigo, heridas infectadas), conjuntivas, etc. causadas por S. aureus y S. pyogenes.