Tumori Colona

Università degli Studi di Cagliari Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento di Medicina I Unità Operativa di Gastroenterologia

TUMORI DEL COLON

TUMORI DEL COLON CLASSIFICAZIONE: • TUMORI EPITELIALI BENIGNI: – polipi non neoplastici: amartomatosi infiammatori metaplastici iperplastici – polipi neoplastici: adenomi tubulari adenomi villosi adenomi tubulo-villosi

TUMORI DEL COLON • TUMORI EPITELIALI MALIGNI: – adenocarcinoma colon-retto – adenocarcinoma mucinoso – carcinoma a cellule ad anello con castone – carcinoma squamoso – carcinoma adenosquamoso

• CARCINOIDI • TUMORI NON EPITELIALI • TUMORI METASTATICI • TUMORI EMOLINFOPOIETICI

TUMORI BENIGNI DEL COLON POLIPI Sono protrusioni circoscritte della mucosa nel lume colico e possono originare sia dalla mucosa che dalla sottomucosa  sessili: senza un vero asse di sostegno, base larga di impianto;  peduncolati: la trazione sulla massa può determinare la formazione di un peduncolo

TUMORI BENIGNI DEL COLON POLIPI Possono manifestarsi sotto forma di: – polipi solitari: se sono in numero inferiore a 10; – polipi multipli: se sono in numero maggiore di 10 ma inferiore a 100; – poliposi: numero di polipi superiore a 100.

TUMORI BENIGNI DEL COLON POLIPI Classificazione Polipi non neoplastici:

Polipi neoplastici:

•Iperplastici

•Adenomi tubulari

•Infiammatori

•Adenomi villosi

•Amartomatosi

•Adenomi tubulo-villosi

–giovanili –S.Peutz-Jeghers

TUMORI BENIGNI DEL COLON POLIPI NON NEOPLASTICI

Sono polipi che tendono ad insorgere in modo sporadico e la loro frequenza aumenta con l’età. Sono lesioni che non hanno tendenza invasiva né metastatica. Generalmente asintomatici e la loro diagnosi è per lo più occasionale in corso di esami endoscopici condotti per altre ragioni.

POLIPI NON NEOPLASTICI POLIPI IPERPLASTICI: • 90% dei polipi dell’età adulta. • Si possono riscontrare in più del 50% della popolazione di età >60 anni. • Polipi epiteliali del diam. max di 5 mm, sessili, rotondeggianti, a superficie liscia, consistenza molle, colore brunastro situati sulla sommità di una plica mucosa;sede: retto-sigma. • Sono dovuti ad un incremento dei processi proliferativi a livello della metà inferiore della cripta di Lieberkuhn.

POLIPI NON NEOPLASTICI POLIPI INFIAMMATORI: • Sono anche definiti pseudopolipi in quanto rappresentano delle estroflessioni della mucosa infiammata rigenerante. • Frequenti in corso di M.I.C.I. • Colpisono l’età giovaneadulta in accordo con le M.I.C.I. • Possono essere repertati in tutto il colon.

POLIPI NON NEOPLASTICI POLIPI AMARTOMATOSI: • Polipi giovanili: – Incidenza 3% nella popolazione di età <21 anni ma più frequenti tra i 4 ed i 5 anni. – Sede: retto. Diametro compreso tra 1 e 3 cm, rotondeggianti, a superficie liscia o lobulata, dotati di un lungo peduncolo. – Sintomi: lieve sanguinamento rettale durante o dopo l’evacuazione e raramente dolore crampiforme ai quadranti inferiori dell’addome

• Polipi di Peutz-Jeghers: – In genere fanno parte dell’omonima sindrome a carattere autosomico dominante caratterizzata da polipi multipli localizzati anche a livello di stomaco e tenue e associati a iperpigmentazione cutanea e mucosa. – Diametro 1-1.5 cm, superficie lobulata, peduncolati. – Non sono maligni ma i soggetti affetti da tale sindrome sono maggiormente esposti a carcinomi di polmone, mammelle, pancreas, ovaio e utero.

TUMORI BENIGNI DEL COLON POLIPI NEOPLASTICI

POLIPI ADENOMATOSI EPIDEMIOLOGIA: • Prevalenza del 20-30% nella popolazione di età inferiore a 50 anni. • Prevalenza del 40-50% nella popolazione di età superiore a 60 anni. • Lieve prevalenza nel sesso maschile. • Il 75% dei polipi è costituito da adenomi tubulari.

TUMORI BENIGNI DEL COLON POLIPI NEOPLASTICI

POLIPI ADENOMATOSI Dal punto di vista anatomo-patologico vengono suddivisi in:  adenomi tubulari  adenomi villosi  adenomi tubulo-villosi

POLIPI NEOPLASTICI POLIPI ADENOMATOSI ADENOMI TUBULARI – Sede: nel 50% dei casi retto-sigma. – Dimensioni: in genere <2.5 cm. – Superficie lobulata, colorito roseo, spesso peduncolati. – Unico asse connettivale vascolarizzato rivestito da mucosa normale contornato all’apice da strutture ghiandolari tubulari.

adenoma tubulare.jpg

POLIPI NEOPLASTICI POLIPI ADENOMATOSI ADENOMA VILLOSO – Sede: retto e retto-sigma. – Dimensioni: maggiori di 2 cm. – Sessili, superficie irregolare, colorito rossogrigiastro. – Papille digitiformi contenenti scarsissima lamina propria rivestita da epitelio colonnare displastico.

POLIPI NEOPLASTICI POLIPI ADENOMATOSI ADENOMA TUBULOVILLOSO – Hanno caratteristiche intermedie tra i due tipi istologici precedenti. – Abbiamo sia le protrusioni villose che gli aggruppamenti di ghiandole tubulari.

POLIPI NEOPLASTICI POLIPI ADENOMATOSI • Gli adenomi possono avere diversi gradi di displasia e questo condiziona la loro maggiore o minore rischio a degenerare Dimensioni adenoma Componente villosa Età del paziente >60 anni Grado Displasia

Rischio di degenerazione

POLIPI NEOPLASTICI POLIPI ADENOMATOSI DISPLASIA • LIEVE • MODERATA

• BASSO GRADO

• GRAVE • CARCINOMA IN SITU

• ALTO GRADO

POLIPI NEOPLASTICI POLIPI ADENOMATOSI La presenza di displasia grave configura il quadro del carcinoma in situ. Aree di franca trasformazione maligna che non superano la tonaca mucosa definiscono il carcinoma intramucoso. Se le cellule neoplastiche oltrepassano la muscolaris mucosae e invadono la sottomucosa si parla di adenocarcinoma invasivo precoce con possibile interessamento metastatico dei linfonodi.

POLIPI NEOPLASTICI POLIPI ADENOMATOSI Sintomi: • Possono rimanere a lungo asintomatici • emissione di sangue, più o meno abbondante, di colore rosso vivo o rosso scuro, durante o al di fuori della defecazione; • mucorrea, frequente negli adenomi villosi; accopagna o talora è indipendente dall’evacuazione • diarrea acquosa, espressione rara, di un adenoma villoso; • sintomi rari: tenesmo rettale, protrusione del polipo attraverso l’orifizio anale.

POLIPI NEOPLASTICI POLIPI ADENOMATOSI Iter Diagnostico: • Ricerca del sangue occulto nelle feci. • Colonscopia. • Clisma opaco a doppio contrasto. • In caso di displasia di grado severo TC .

POLIPI NEOPLASTICI POLIPI ADENOMATOSI

TUMORI DEL COLON POLIPOSI FAMILIARI POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE: Trasmissione: autosomica dominante con penetranza del 90%. Gene responsabile: cromosoma 5q21-22. Incidenza: 1/8000 nascite. Rischio degenerazione: circa 100% Caratteristiche: numerosi polipi adenomatosi (>150) generalmente tubulari con adenomi villosi inframezzati localizzati soprattutto a livello di colon (100%), duodeno (>90%), tenue (50%), stomaco (20-50%).

POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE

TUMORI DEL COLON POLIPOSI FAMILIARI Poliposi Adenomatosa Familiare: Fisiopatologia: la proteina prodotta dal gene APC è responsabile della migrazione e adesione cellulare. Inoltre si lega a quella citoscheletrica β-catenina a formare con la Ecaderina un complesso implicato nei fenomeni di adesione cellulare.

APC

E-CADERINA

β-CATENINA

APC

Se la β-catenina non si lega alla E-caderina si Mutante APC comporta da oncogene legando un complesso E-CADERINA denominato Tcf-Lef e attivando una serie di oncogeni che stimolano apcla proliferazione β-CATENINA cellulare e inibiscono l’apoptosi. Il legame βcatenina-APC indirizza la β-catenina verso la degradazione e ne impedisce il legame con Tcf-Lef

TUMORI DEL COLON POLIPOSI FAMILIARI POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE: Sintomi: → Rettorragia → Vaghi dolori addominali → Occlusione intestinale → Diarrea → Asintomatici sino allo sviluppo della neoplasia maligna I polipi non sono presenti alla nascita ma cominciano a svilupparsi intorno al decimo anno.

TUMORI DEL COLON POLIPOSI FAMILIARI POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE: Diagnosi: → Test genetico → Sangue occulto nelle feci → Endoscopia (reperto caratteristico di centinaia di polipi) Trattamento: → Intervento chirurgico al termine dell’adolescenza con sorveglianza postcolectomia

TUMORI DEL COLON POLIPOSI FAMILIARI SINDROME DI GARDNER: Trasmissione: autosomica dominante. Gene responsabile: cromosoma 5q21. Incidenza: 1/14000 nascite. Rischio degenerazione: circa 100% Caratteristiche: localizzazione dei polipi preferenzialmente nel colon-retto, ma anche nel duodeno, nello stomaco e nel tenue. Manifestazioni associate: osteomi multipli, cisti dermoidi, tumori desmoidi, anomalie della dentizione, ipertrofia epitelio pigmentato della retina.

TUMORI DEL COLON POLIPOSI FAMILIARI SINDROME DI TURCOT: Trasmissione: autosomica recessiva. Incidenza: estremamente rara. Rischio degenerazione: molto elevato. elevato Caratteristiche: polipi localizzati nel 100% dei casi nel colon. Manifestazioni associate: tumori del SNC soprattutto glioblastomi e medulloblastomi. Queste due sindromi attualmente vengono considerate varianti della PAF.

TUMORI DEL COLON CANCRO COLORETTALE EREDITARIO NON POLIPOSICO (S.Lynch) Trasmissione: autosomica dominante. Maggior rischio di insorgenza di tumori colorettali ed extraintestinali. Gene implicato: hMSH2 (2p22), hMLH1 (3p21), hPMS1 (82q31-33) e hPMS2 (7p22) cosidetti geni riparatori (mismatch genes). Caratteristiche: pochi adenomi in genere villosi situati nel 70% dei casi a livello della flessura splenica che cancerizzano precocemente

TUMORI DEL COLON CARCINOGENESI Primo step: La perdita geneticamente determinata o acquisita del gene oncosoppressore APC e/o la perdita dei mismatch genes implicati nella riparazione del DNA. Secondo step: mutazione dell’allele normale del gene APC, perdita di gruppi metilici da parte del DNA (ipometilazione). Terzo step: mutazione e attivazione del protoncogene K-ras.

TUMORI DEL COLON CARCINOGENESI Quarto step: perdita di eterozigosi del gene oncosoppressore p53 che viene inattivato.

Quinto step: si arriva allo sviluppo del carcinoma che quindi è la conseguenza di un susseguirsi di mutazioni. Ulteriori modificazioni di altri geni regolatori condizioneranno l’invasività della neoplasia.

TUMORI MALIGNI DEL COLON Epidemiologia:  E’ la seconda causa di morte per neoplasia maligna.  Più frequente in Nord America, Europa Occidentale, Australia e Nuova Zelanda  In Italia l’incidenza è di circa 30-40 nuovi casi/100000 abitanti/anno  Il picco massimo d’incidenza si osserva tra i 60 e i 70 anni d’età.

TUMORI MALIGNI DEL COLON Localizzazione: Le sedi più frequentemente interessate sono il sigma e il retto ma negli ultimi anni si è registrato un incremento dei tumori del colon destro.

Trasverso 6%

4%

4%

Ascendente 10% Discendente 5% 10% Cieco 15% Retto 21%

Sigma 25%

TUMORI MALIGNI DEL COLON Fattori di rischio:  Sindromi da poliposi: - PAF: 1% dei casi totali, evoluzione maligna nel 100% dei casi. - S.di Lynch: 4% dei casi totali con rischio di evoluzione maligna dell’80% nell’arco della vita. - S.Peutz-Jeghers rari - Poliposi giovanile

TUMORI MALIGNI DEL COLON Fattori di rischio:  Colite Ulcerosa: conferisce un rischio a 25 anni del 7-14%.  Storia familiare di tumore colo-rettale: la presenza di un parente di primo grado conferisce un rischio nell’arco della vita pari al 12-24%.  Storia familiare di adenoma: RR 1.78 con parenti di primo grado, 2.59 per i consanguinei.

TUMORI MALIGNI DEL COLON Fattori di rischio:  Pregresso tumore del colon-retto  Pregresso adenoma del colon: RR 3.6 a 14 anni per adenomi villosi e tubulo-villosi.  Fattori dietetici: - obesità. - basso apporto fibre vegetali. - elevato consumo grassi animali e carboidrati raffinati.

TUMORI MALIGNI DEL COLON Fattori di rischio:  Altri rischi: - Diabete mellito di tipo 2 è associato ad un RR di 1.43 nelle donne. - Ureterosigmoidostomia. - Irradiazione per neoplasia ginecologica. - Acromegalia.

TUMORI MALIGNI DEL COLON Fattori protettivi:  Fibre della frutta e delle verdure.  Assunzione di ASA.  Acidi grassi omega-3.  Agenti antiossidanti (vitamina A e C).  Inibitori della COX-2. Calcio e Vitamina D. Terapia estrogenica post-menopausa.  Inibitori HMG-CoA reduttasi.

TUMORI MALIGNI DEL COLON Anatomia patologica: ASPETTO MACROSCOPICO:  Vegetante: neoformazione sessile con aspetto fungoide o a cavolfiore aggettante nel lume.  Ulcerato: in genere di forma ovalare con margini irregolari, eversi ed esteso lungo l’asse trasversale del viscere.  Stenosante: esteso a manicotto lungo la circonferenza del viscere (“ad anello di tovagliolo”).

TUMORI MALIGNI DEL COLON Adenocarcinoma stenosante del colon

Adenocarcinoma ulcerato del colon

Adenocarcinoma vegetante del colon

TUMORI MALIGNI DEL COLON Anatomia patologica: ASPETTO MICROSCOPICO Nella maggioranza dei casi si tratta di adenocarcinomi i quali posso presentare diversi gradi di differenziazione fino allo stadio di completa anaplasia in cui la struttura dell’organo è totalmente sovvertita. Nelle forme più avanzate non si riconosce più la struttura ghiandolare e sono presenti un numero elevato di cellule in mitosi.

TUMORI MALIGNI DEL COLON Adenocarcinoma mucinoso: le cellule neoplastiche producono abbondante mucina che viene secreta nei lumi ghiandolari o nell’interstizio. Carcinoma indifferenziato: formato da piccole cellule di derivazione probabilmente neuroendocrina capaci di produrre sostanze biologicamente attive. Carcinoma adenosquamoso: contiene focolai di differenziazione squamosa. Adenocarcinoma con cellule ad anello con castone.

TUMORI MALIGNI DEL COLON Mucosa Sottomucosa Muscolare Muscolare

Sierosa

Modalità di diffusione: • LOCALE: invasione successiva dei diversi strati della parete intestinale, del grasso pericolico e degli organi adiacenti; quando supera la sierosa è possibile l’invasione del peritoneo per fenomeni di esfoliazione cellulare (carcinosi peritoneale).

TUMORI MALIGNI DEL COLON • LINFATICA: interessa dapprima i linfonodi peri- e para-colici e successivamente quelli più distali. L’entità del coinvolgimento è correlata con l’estensione parietale del tumore: di maggiore rilievo dopo superamento della muscularis propria e massima dopo infiltrazione della sierosa.

TUMORI MALIGNI DEL COLON • EMATICA: la neoplasia può infiltrare i piccoli vasi venosi della parete intestinale o dei tessuti pericolici determinando il passaggio in circolo (portale) di foci tumorali. il fegato in primo luogo ed i polmoni rappresentano, infatti, le sedi più frequenti di metastasi a distanza.

TUMORI MALIGNI DEL COLON • Al momento della diagnosi, il 20-25% dei pazienti ha già in atto metastasi epatiche e/o polmonari. • Nel cancro del retto, organo con duplice drenaggio venoso ( emorroidarie superiori  sistema portale e emorroidarie medie ed inferiori  sistema cavale), sono più frequenti le metastasi polmonari senza interessamento epatico.

TUMORI MALIGNI DEL COLON Sintomatologia: • Colon Destro: Sintomi vaghi e aspecifici  Anemia.  Massa palpabile.  Dolore addominale gravativo.  Astenia.  Calo ponderale e perdita dell’appetito.

TUMORI MALIGNI DEL COLON DIAGNOSI: • Esame clinico  Anamnesi  Variazione del pattern clinico  Comparsa di segni d’allarme:  Astenia  Perdita dell’appetito   

Dimagrimento Sintomi notturni Comparsa di sangue nelle feci

TUMORI• Senso MALIGNI di peso DEL COLON epigastrico DESTRO • Distensione addominale • Nausea Segni generali: • Astenia • Rallentato svuotamento • Calo ponderale • Perdita • Anemia dell’appetito • Massa palpabile • Dolore gravativo

Complicanze: • Stenosi meccanica • Perforazione

TUMORI MALIGNI DEL COLON SINISTRO Complicanze: • Stenosi meccanica • Perforazione Segni generali: • Astenia • Calo ponderale • Perdita dell’appetito

•Modificazioni dell’alvo: diarroico, stitico, alterno • Sangue e muco nelle feci • Dolore addominale intermittente in fossa iliaca sx o diffuso

• Tenesmo, Urgenza

TUMORI MALIGNI DEL RETTO • Rettorragia • Dolore anale e perineale • Evacuazione di feci nastriformi • Ripetute evacuazioni di piccole q.tà di feci con sangue e muco. • Pseudodiarrea.

TUMORI MALIGNI DEL COLON DIAGNOSI: • Esplorazione rettale

TUMORI MALIGNI DEL COLON • Esami ematochimici:  Emocromo  Indici di flogosi  Markers tumorali  Sideremia, Ferritinemia, Transferrina.  Elettroforesi sieroproteine  Gruppo sanguigno

TUMORI MALIGNI DEL COLON • Esami ematochimici:

Elettroforesi sieroproteine:

Emocromo: •  Globuli rossi Anemia  • Sideremia  Hgb

Sideropenica Ferritina  •(da  MCH, MCV,

Indici da di Flogosi • Ipoalbuminemia protidodispersione (muco) • Si può avere un • Ipergammaglobulinemia aumento Tumorali aspecifico Markers ma possono anche •essere  CEA,normali. CA 19-9

MCHC sanguinamento Transferrina  o occulto) •franco Piastrinosi

• Talvolta Leucocitosi

• Aspecifici • Normali anche in presenza di tumore

TUMORI MALIGNI DEL COLON • Esami delle feci:  Ricerca del sangue occulto

• Colonscopia: associata a eventuali biopsie con intento non solo diagnostico ma anche terapeutico (polipectomia).

TUMORI MALIGNI DEL COLON • Clisma opaco a doppio contrasto: Carcinoma stenosante: difetto circonferenziale

Carcinoma vegetante: difetto marginale

TUMORI MALIGNI DEL COLON • Ecografia addome

TUMORI MALIGNI DEL COLON • Tc addome

TUMORI MALIGNI DEL COLON STADIAZIONE DI ASTLER-COLLER (1954) A: tumore limitato alla mucosa e sottomucosa. B1: tumore che invade la muscolare propria. B2: tumore che supera la muscolare propria invade la sierosa e tessuti circostanti. C1: infiltrazione nella tonaca muscolare con metastasi linfonodali. C2: infiltrazione oltre la tonaca muscolare con metastasi linfonodali. D: presenza di metastasi a distanza.

Meno utilizzata è la stadiazione TNM.

TUMORI MALIGNI DEL COLON Esami utili per Stadiazione e Follow-up • Tc addome e Torace

Metastasi polmonare

Metastasi epatica

TUMORI MALIGNI DEL COLON Alterazioni bioumorali: • Ecografia addome •  Fosfatasi alcalina •  Transaminasi •  gamma-GT •  Pseudocolinesterasi •  Fattori Coagulazione • Ipoalbuminemia

Metastasi epatiche

TUMORI MALIGNI DEL COLON • Scintigrafia ossea total body Metastasi ossee diffuse

Alterazioni Cliniche e bioumorali: •  Fosfatasi alcalina ossea • Ipercalcemia • Dolori ossei diffusi di grado severo • Fratture spontanee

TUMORI MALIGNI DEL COLON • Rx torace Opacità polmonari multiple

TUMORI MALIGNI DEL COLON FATTORI PROGNOSTICI • Stadio. • Età. • Clinica. • Sede. • Istotipo. • Invasione venosa e linfatica. • Risposta immunitaria. • CEA.

TUMORI MALIGNI DEL COLON TERAPIA • Chirurgica

Ablativa Palliativa Neoadiuvante

• Radioterapia

Adiuvante Brachiterapia

• Chemioterapia

Neoadiuvante

(5-FU+acido folinico)

Adiuvante

TUMORI MALIGNI DEL COLON FOLLOW-UP POST-CHIRURGICO • Esame clinico: clinico ogni 3 mesi per i primi 2 anni, poi ogni 6 mesi. • Routine Ematochimica: Ematochimica ogni 3 mesi per i primi 2 anni, poi ogni 6 mesi. • Dosaggio CEA: CEA ogni 3 mesi per i primi 2 anni, poi ogni 6 mesi. • Rx Torace: Torace ogni 6 mesi per i primi 2 anni, poi ogni anno. • Ecografia epatica: epatica ogni anno. • Colonscopia: Colonscopia dopo 6 mesi poi ogni anno.