Teorias Do Envelhecimento 2008

Lara M Quirino Araújo, 14/08/2008



Processo que leva a perda generalizada da função resultando em diminuição da reserva fisiológica (com perda da capacidade resposta ao estresse) e aumento do risco de doenças associadas, acarretando em aumento da chance de morrer (Kirkwood, Blocklehurts)



Processo que transforma adultos saudáveis em frágeis com diminuição das reservas fisiológicas e aumento exponencial da

Obesidade: IMC<25 Sedentarismo: < 2- 4x/sem

Exceptional longevity in men: modifiable factors associated with survival and function to age 90 years. Yates LB, Djoussé L, Kurth T, Buring JE, Gaziano JM. Arch Intern Med. 2008 Feb 11;168(3):284-90

 25% - determinação genética  75% - fatores potencialmente

modificáveis  Herskind AM, McGue M, Holm NV, Sorensen TI,

Harvald B, Vaupel JW. The heritability of human longevity: a population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870-1900. Hum Genet. 1996 Mar;97(3):319-23.



Humanos  Idosos - Síndromes Progeróides – Células in vitro - células tronco



Camundongo  Mamífero: duração de vida curta, genoma seqüenciado



Drosófila  Fácil manipulação, longevidade alterável, genoma seqüenciado



C. elegans  Longevidade manipulável, facilmente mutável, genoma seqüenciado



S. cerevisae  Longevidade facilmente alterada, genoma seqüenciado Marília AC Smith

Teoria Evolutiva: • Envelhecimento é uma diminuição nas taxas de sobrevivência e de reprodução idade-específicas do organismo (Finch 1990, Rose 1991) 3) Teoria Operacional: • Envelhecimento é uma progressão que resulta em um aumento da instabilidade do organismo com o Marília AC Smith tempo (Comfort 1979, Schneider 1987) 1)

-

-

Devem ser deletérias: reduzir a funcionalidade Devem ser progressivas: estabelecer gradualmente Devem ser intrínsecas: o ambiente tem forte influência sobre o aparecimento e velocidade dessas mudanças, apesar de não ser a sua causa Devem ser universais: dentro de uma mesma espécie

Processo natural do desenvolvimento? – - mecanismos de desenvolvimento do ovo à idade adulta – altamente regulado pela pressão seletiva - processo da idade adulta à idades acima dos 90 anos – danos acumulados, sem pressão seletiva (Kirkwood, Blocklehurts)

Senescência - processo de mudanças degenerativas com o passar do tempo  Longevidade - período no qual se espera que o organismo viva  Envelhecimento Normal- declínio da capacidade ou do no de células necessárias para funcionamento ótimo experimentos com moscas e dietas sugerem potencial para ser retardado.  Doença - patologia potencialmente Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5 ed. Lippincot reversível 

a

Williams & Wilkins Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little, Brown and

Sinais diretos e indiretos diferem entre indivíduos da mesma espécie, por motivos genéticos e ambientais  Características e doenças comuns em organismos envelhecidos (ratos, cavalos, cães e humanos): 

 Declínio na reserva cardiovascular  Declínio na função neurossensorial  Declínio na reposta imunológica



Como estabelecer a linha divisória entre (Kirkwood, Blocklehurts) envelhecimento normal e doença?



Características do indíviduo envelhecido semelhantes entre várias espécies, no entanto, com grande diferença no espaço de tempo necessário para ocorrerem  Dentes cairem: ▪ nos roedores: 3 anos ▪ Humanos: 60 anos

 Mecanismo explicado em termos evolucionários

mas ainda não em termos moleculares (Kirkwood, Blocklehurts)

Níveis Organizacionais Molecular

Componentes Manutenção e reparo do genoma (DNA) Fidelidade na Transferência da informação genética Turnover de macromoléculas Síntese de proteínas de estresse

Celular(morfo-bioquímico)

Controle de radicais livres Manutenção da diferenciação celular Controle e regulação da manutenção celular Estabilidade das condições homeostáticas da célula incluindo: manutenção do pH, viscosidade, balanço iônico, controle hídrico

Histológico e de Órgãos

Estabilidade das membranas celulares Manutenção das funções celulares Neutralização e remoção de substâncias químicas tóxicas\ Regeneração tecidual

Físiológico

Morte Celular Resposta neuronal Resposta hormonal Resposta imune Resposta ao Estresse Termoregulação

Rattan SI. The nature of gerontogenes and vitagenes: antiaging effects of repeated heat shock on human fibroblasts. Ann. N.Y. Acad. Sci 1998; 854(1):54-60.  Gottlieba MGV, Carvalhob D, Schneiderc RH, Cruzd IBMd. Aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas: uma complexa rede de interações entre genes e ambiente. Rev Bras Geriatr Gerontol. 2007;10(9).



Teorias intracelulares e intercelulares: efeitos ocorrem acidentalmente, de forma aleatória

danos moleculares que ocorrem ao acaso provocam a deterioração encontrada no envelhecimento TEORIAS DO ENVELHECIMENTO, Silvana de Araújo 

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

8.

Teorias de Uso e Desgaste Proteínas Alteradas Mutações Somáticas Erro Catastrófico Desdiferenciação Dano Oxidativo e Radicais Livres Lipofuccina e o Acúmulo de Detritos Mudanças Póstradução em

Fatores Intrínsecos - determinam longevidade máxima  Fatores Extrínsecos - determinam a sobrevivência no meio ambiente 

 Dieta - tanto o excesso de alimentação como a falta

reduzem o tempo de vida de muitas espécies animais e tem sido estudado a possibilidade da influência na expressão gênica.  A privação alimentar aguda acelera a deterioração da capacidade de sobrevivência  A privação alimentar crônica leva a adaptação biológica para diminuir a demanda de oxigênio (menor taxa metabólica) e retarda a deterioração Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5a ed. Lippincot em&animais Williams Wilkins de laboratório. Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little, Brown and

Fatores Intrínsecos

Papel Biológico

Genética

retarda a injúria do metabolismo endógeno das toxinas, regula a taxa de maturação celular e metabolismo, suprime a tendência à proliferação ilimitada

Metabolismo Basal

mantém a capacidade de gerar energia pewlo DNA mitocondrial e declina pela injúria pelos radicais livres

Sistema Endócrino

declínio progressivo das funções reprodutivas e homeostáticas após 30 anos, menopausa

Sistema Imune

perda gradual da reposta imune

Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5a ed. Lippincot Williams & Wilkins Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little, Brown and

Fatores Extrínsecos

Papel Biológico

Exercício

proteção contra declínio cronológico dos sistemas orgânicos

Dieta

retarda a perda funcional pela dieta balanceada, dieta não-balanceada levando a doença cardiovascular

Mutações

declínio acelerado da função na expressão gênica

Radiação

destruição do controle gênico das funções teciduais

Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5a ed. Lippincot Williams & Wilkins Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little, Brown and Company

Proteção Endógena (Origem Celular) Enzimas degradadoras de radicais

Superóxido dismutase, catalase,

livres e peroxidos

glutation peroxidase

Enzimas facilitadoras da reposição de

Proteses, peptidases (proteínas),

componentes celulares danificados

fosfolipases (membrana), nucleases, polimerases (DNA)

Proteção Exógena (Origem Dietética) Rasteradores de radicais livres

Vitamina E, A, C BHT (butilato hidroxitolueno)

redutores da produção de radicais

restrição dietética de 30 a 60% do

livres

consumo ótimo de ingesta calórica



A base celular da produção de energia está na mitocôndria, e resulta na produção de compostos reativos derivados do oxigênio (ânion superóxido O2-, peróxido de hidrogênio H2O2, óxido nítrico NO) que fazem uma oxidação destrutiva de membranas, proteínas e DNA.



A defesa é pelas enzimas superóxido dismutase e catalase (que removem os radicais livres derivados do O2- e H2O2) e outras que convertem o NO em nitrito e íons nitratos.



Existem enzimas responsáveis pela reposição de componentes celulares danificados.



DNA e proteínas tem um metabolismo lento e seu dano acumulam no tempo, eventualmente comprometem o funcionamento celular.



Moscas com a longevidade aumentada tem altos níveis de atividade de superóxido dismutase.



Dietas ricas em vitamina E ou BHT prologa o tempo de vida de

Rowe JW, Kahn RL. Successful aging. Gerontolist 1997; 37: 433-440 / Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the ratos Elderly, 1999,e5afrangos. ed. Lippincot Williams & Wilkins / Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little, Brown and Company





  

Reações não-enzimática entre açúcares redutores (principalmente a glicose) e o grupo amina das proteínas O produto resultante, proteínas com ligações cruzadas e estruturas alteradas, são a marca registrada da presença da senescência em diferentes organismos. “Glicosilação não enzimática” Envelhecimento prematuro em diabéticos não controlados? O fenômeno está exacerbado neles...  Principalmente no tecido conjuntivo e no sistema

vascular  Animais em restrição calórica têm menos níveis de Thiago Monaco hemoglobina glicada...

Resultado das cascatas de retroalimentação hierárquicas  Eventos sequenciais e coordenados que constituem o desenvolvimento dos organismos  Envolve TEORIAS DO ENVELHECIMENTO, Silvana de Araújo 

 2. 3.     

Teorias metabólicas Teoria da taxa de vida Teoria do dano mitocondrial Teorias genéticas Apoptose Fagocitose Teorias neuroendócrinas

ESTRESSE OXIDATIVO, ENVELHECIMENTO E DOENÇAS: MITOCÔNDRIA E O mtDNA: 

O processo patológico básico do envelhecimento e as doenças neuromusculares envolve mutações no genoma mitocondrial que codifica partes importantes do sistema de geração de energia;



A molécula de ATP é gerada exclusivamente pela mitocôndria  RESPIRAÇÃO AERÓBICA  depende do transporte de elétrons derivados de matabólitos degradados (ciclo de Krebs e ßoxidação) que serão transferidos ao oxigênio, e através da injeção de prótons para o espaço intermembranas ocorre um gradiente eletroquímico que leva a conversão final de ADP em ATP e O2 em H2O

A Genética no Envelhecimento, Carolina Fischinger Moura de Souza

maturação dos órgãos reprodutores é influenciada por efeitos celulares e genéticos.  Fatores celulares ativam a mitose por meio de proto-oncogenes em condições normais e oncogenes em situação de mutação.  Androgênos e estrogênos estimulam o crescimento e funcionamento celular pela modulação de proto-oncogenes.  A mutação mais comum no câncer em humanos é a perda do gene supressor de tumor. A célula mutante é eliminada pela indução a apoptose. A frequência de mutações em oncogenes e genes supressores de tumor aumenta com a idade, devido a exposição a vários mutagenes (dieta, radiação, virus).  Interleucinas 1 e 2 , Fator de Necrose Tumoral e Interferon regulam a proliferação de linfócitos T e B. Excesso de sinal pela Interleucinas 2 estimula célula T e podeacarretar a autoimunidade. Também há diminuição da resposta pela devido a alterações no processo de sinalização para o receptor apesar de Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5 ed. Lippincot Williams & Wilkins reconhecer antígenos estranhos. os níveis dos Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2 ed. Little, Isto Browneleva and Company autoanticorpos. 

a

a

Flutuação genética (Medawar, 1952)

1.



Acúmulo de mutações tardia das mutações ▪ Indivíduos já procriaram e muitos falecem antes por questões ambientais (fome, predadores, infecções) ▪ Não existe pressão seletiva e as mutações acumulam-se

Pleiotropia antagônica (Williams,1957)

2.

 

Genes favoráveis no início da vida podem ser deletérios nas fases mais tardias gene que promove a divisão celular durante a embriogênese e mais tarde torna o indivíduo susceptível a neoplasia

Disposable soma (Kirkwood, 1977) – corpo descartável

3.

   

O organismo economiza energia para a reprodução e a manutenção essencial do corpo os danos vão se acumulando e o reparo é realizado somente na medida para manutenção Na idade avançada, quando não há motivo para a sobrevivência, declina a taxa de manutenção e o erros passam a ser aparentes Ou seja, investimento na germinação em detrimento do soma Thiago Monaco

1. 2. 3. 4.

Restrição calórica Moscas e vermes mutantes Camundongos mutantes com padrões hormonais e de crescimento alterados Hormônios Insulina-like, abundância de combustível e envelhecimento

(Kirkwood, Blocklehurts)



Restrição em 60% da ingestão calórica habitual de um rato ou camundongo aumenta em 40% a média de vida e longevidade máxima McCay CM, Crowell MF, Maynard LA. The effect of retarded growth upon the length of life and upon the ultimate body size. J Nutr. 1935;10:63-79.)



Os mecanismos são polêmicos Masoro EJ. Caloric restriction and aging: controversial issues. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006 Jan;61(1):14-9. (Kirkwood, Blocklehurts)

  

 

Drosophila melanogaster e Caenorhabditis elegans Importantes para testar hipóteses gerais Expectativa de homologia com mamíferos nos genes que regulam a longevidade Mutações pontuais podem afetar a longevidade C. elegans:

C. elegans

 todos os genes que aumentam o tempo de

vida produzem resistência à luz UV, ROS e aquecimento – “heat shock genes”  Possuem pelo menos um gene que prolonga a vida: daf16 ▪ Os genes mutantes que prologam a vida, o (Kirkwood, Blocklehurts) fazem por não reprimir o daf16 ▪ O daf16 regula uma espécie de hibernação em períodos de escassez



Longevidade controlada por uma série de genes que regulam a maturação e desenvolvimento (clock genes) ou por uma séria de genes que suprimem o dano dos cromossomos por toxinas metabólicas por meio de enzimas protetoras como a superóxido dismutase?  Estudos em verme (Caenrhabditis), mosca (Drosofila) e fungo

(Saccaharomices) tem mostrado o papel dos genes: age-1, clk1 e daf. Esses “gerontogernes” agem por atuar no Sistema de Reparo do Cromossomo. Espera-se genes semelhantes nos humanos.  Síndrome de Werner - acelera o envelhecimento humano - é atribuída a uma mutação em gene de enzima da replicação Gallo JJ etnormal al, Reichel’sdo Carecromossomo. of the Elderly, 1999, 5 ed. Lippincot Williams & Wilkins a

Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2 ed. Little, Brown and Company a



Camundongos com a mutação Ames dwarf vivem aproximadamente 50% a mais – primeira evidência de aumento da longevidade em mamíferos por gene único. Esquifino AI, Szary A, Brown-Borg HM, Bartke A. Agerelated effects of ectopic pituitary transplants on the activation of Ames dwarf mouse lymphocytes in vitro. Proc Soc Exp Biol Med. 1996 Jan;211(1):87-93. (Kirkwood, Blocklehurts)

(Kirkwood, Blocklehurts)

ligante

ligante

ligante

DAF-2 Murakami et al 1996; Kimura INRet al 1997 INR C. Elegans

ligante IGF-1

Drosófila Camundongo Humano

Desenvolvimento

Longevidade

C. elegans: daf16 é controlado pelo receptor codificado pelo gene daf2 (parecido com o receptor do IGF-1 humano), de acordo a disponibilidade de comida Tese: IGF-1 nos mamíferos regula a disponibilidade de energia alternando entre tecidos de rápido crescimento e de resistência ao estresse. (Kirkwood, Blocklehurts)

1. 2.

Senescência clonal e biologia dos telômeros Mapeamento genético  Muitas evidências de relação de polimorfismos

com doenças  Poucas evidências de influência no ritmo do envelhecimento 3. 4.

Síndrome de Werner e progérias Modelos transgênicos

estudos em cultura de fibroblastos células tem número máximo de divisões.  Diminuição da capacidade replicativa com a senescência.  Iniciando com máximo de 61 mitoses das células de recém-nascidos, o número cai em 3 divisões a cada década.  Uma extrapolação sugere uma capacidade máxima de reprodução do fibroblasto até 200 anos. 

EVENTO PROGRAMADO Fibroblastos de pulmão fetal humano em cultura (Hayflick, 1961)

células jovens células senescentes

Potencial replicativo: 50 divisões celulares – senescência – morte

A existência de um número máximo de mitoses, é devido ao mecanismo molecular que impede o fim do cromossomo (telômero) ser replicado totalmente em cada ciclo mitótico.  Cada divisão sucessiva da célula causa uma diminuição progressiva da sequência dos nucleotídeos repetidos (TTAGGG) no telômero até ser impossível a replicação – Encurtamento dos Telômeros.  Células malignas, esperma e óvulos são ditas imortais devido a presença de uma enzima (telomerase) que corrige o encurtamento do telômero a cada divisão.  As células da linhagem HeLa são também imortais por expressar esse gene.  Outros mecanismos podem imortalizar células, como genes que controlam a proliferação celular, levando a transformação células temWilliams mecanismos Gallo JJ et al, Reichel’s Caremaligna. of the Elderly, As 1999, 5 ed. Lippincot & Wilkins Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2 ed. Little, Brown and Company protetores contra injúrias que levam a essa malignização. 

a

a

TELÔMERO, ENVELHECIMENTO E DOENÇAS:

TELÔMEROS:  Extremidade final dos cromossomos 

possuem nucleoproteínas  estabilizam, conferem integridade genômica, impedem a degradação e fusão com outros;

 A cada divisão celular a região telomérica

encurta  incapacidade da DNA polimerase completar a replicação na extremidade final do cromossomo;

 O tamanho é um bom marcador biológico do

envelhecimento;

 Encurtamento telomérico  sinal de dano

no DNA  induz a parada na divisão celular. A Genética no Envelhecimento, Carolina Fischinger Moura de Souza

TELOMERASE:  Função de adicionar nucleotídeos na

porção final dos cromossomos;

 Ativada durante o desenvolvimento

embrionário;

 Em adultos está inibida nas células

somáticas e ativa nas germinativas;

 Em células tumorais- encontra-se ativa

 “escape” do estágio celular de senescência replicativa  tornando-se imortal.

 Pode ser ativada por vários compostos

químicos, carcinógenos, radiação, vírus  desencadeiam o escape da senescência celular.

A Genética no Envelhecimento, Carolina Fischinger Moura de Souza

Síndrome de Werner e progérias REPARO DO DNA, ENVELHECIMENTO E DOENÇAS: 

A falha no mecanismo de reparo do DNA é uma das principais hipóteses para explicar a senescência e o dano cumulativo



Modelos: doenças associadas falha no reparo e envelhecimento precoce. Ex: síndrome de Werner  mutações no WRN (enzima helicase)  leva a uma instabilidade do DNA durante a replicação, recombinação e reparo no DNA  acúmulo de várias mutações somáticas e rápida diminuição do tamanho das telomerases



AR, início na vida adulta, perda de cabelo, cardiopatia, elevado risco de neoplasias. A Genética no Envelhecimento, Carolina Fischinger Moura de Souza

Mutações acumulam nas células somáticas (notadamente epiteliais)  Poucos mecanismos de defesa no DNA mitocondrial  Deficiências na fosforilação oxidativa?  Alterações: 

 Na dosagem genética: aneuploidias, duplicações ou



deleções, amplificações.  no arranjo dos genes: inversões e translocações.  na estrutura primária dos genes: que alterem seqüência dos pares ou sua leitura.

Desdiferenciação ou epimutação:

 Mudanças inapropriadas na expressão genética ▪ Mudanças casuais no estado de metilação das citosinas do DNA Thiago Monaco ▪ Por espécies reativas do oxigênio?

GENE HELICASE DE WERNER (WR) Autossômica recessiva: 8p Mutação no gene WRN Helicase na família RecQ (reparo do DNA) Homólogo na levedura: Sgs1 Homólogo em E. coli: RecQ

Contribuição ao Estudo do Envelhecimento (S. cerevisiae) Sir2 (Silent Information Regulator) homólogos: Sgs1,Sir2, WRN helicase, SIRT3 Regula a expressão gênica: Controla recombinação pela histona desacetilase Instabilidade do rDNA  Envelhecimento (Sinclair, Guarantee 1997)

Síndromes Progeróides genéticas

Susceptibilidade a neoplasias Neuropatologia cerebral senil Hipertensão arterial Osteoporose Anormalidades cromossômicas Diabetes melito Doenças autoimunes Doença degenerativa vascular

Evidências Citogenéticas: genes ribossômicos e padrão metilação Idosos (Matevi & Salzano, 1975)

Padrão Metilação DNA - DA •Alzheimer: Payão et al. Gerontology, 1994 e 1998 •Trissomia 21: Borsatto et al. Gerontology, 1996 •Idosos: Melaragno, Smith, 1990

Associação Satélites NOR: AgNOR Trissomia 21 e DA

Síndrome Progeróide

Herança

Síndrome de Autossômi Werner ca Recessiva

Defeito genético

60

Atrofia da pele, perda de cabelo, atrofia muscular, osteoporose, aterosclerose, catarata, diabetes, hiperlipidemia, hipogonadismo e câncer.

Autossômi ca Dominante

25

Atrofia da pele, perda da gordura subcutânea, perda da massa óssea, aterosclerose, hipogonadismo

Síndrome de Esporádica Trissomia do 21 Down

70

Amiloidose, Alzheimer, doença vascular, leucemia, diabetes, catarata, hipogonadismo

HutchinsonGilfordProgeria

Mutação no Gene WRN (família das helicases)

Expectati Patologias Associadas va de ao Envelhecimento Vida Máxima (anos)

Alterações Celulares

Alterações Moleculares

Rearranjo cromossômico, capacidade reduzida de replicação celular, desenvolvimento lento,

Aumento da taxa de mutação,rápido encurtamento dos telômeros, replicação e reparo do DNA defeituosos. Reparo do DNA defeituoso

Elevada síntese do precursor da proteína amilóide (APP), reparo do DNA defeituoso.

Síndrome de Autossômi Cockayne ca Recessiva

Mutação no gene Cs-B uma ATPase da famíla Swi2. Mutações em genes da famíla das helicases.

40(?)

Perda da gordura subcutânea, fotosensibilidade na pele, neurodegeneração, hipogonadismo.

Sensível aos raios UV.

Falha na transcrição e no reparo de nucleotídeos excisados.

Ataxia

Perda da ATM, uma proteína kinase do PI-3

40-50

Neurodegeneração, imudeficiência, câncer, alterações oculocutâneas, telangiectasias, hipogonadismo.

Interrupções no reparo ciclo celular, rearranjo cromossômico, sensibilidade a radiação ionizante, reduzida capacidade replicativa.

Encurtamento telomérico, defeitos no reparo do DNA.

Autossômi Telangietacs ca Recessiva ia

Gottlieba MGV, Carvalhob D, Schneiderc RH, Cruzd IBMd. Aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas: uma complexa rede de interações entre genes e ambiente. Rev Bras Geriatr Gerontol. 2007;10(9).



Produção de modelos animais com modificações no genoma  Expressão em alto níveis séricos de enzimas  Expressão de receptores  Expressão de taxas alteradas de metilação  Envelhecimento acelerado

1.

Controle da taxa de síntese protéica Em roedores a síntese e degradação protéicas são mais lentas. As proteínas ficam mais tempo disponíveis para rearranjos e modificações.

2.

Biomarcadores de envelhecimento

preditores de tempo de vida e declínio funcional

3. 4.

Biologia comparativa “Patologia gerontológica”

1. Sincronismo entre diferentes doenças (adiada

por décadas em humanos e poucos anos em outras espécies) 2. Mecanismo que leva a doença a se manifestar

1.    

 

Controle da taxa de síntese protéica Muitos estudos ligaram envelhecimento a declínio na síntese protéica Alguns associaram o fenômeno ao declínio na taxa de transcrição genética Alguns estudos sugeriram ligação entre envelhecimento e queda no turnover protéico. Diversas proteínas permaneceriam em uso por mais tempo, podendo acumular danos casuais a sua estrutura e degenerar em produtos patológicos acumulados nas células Muitos estudos mostraram proteínas alteradas (póstradução) em tecidos de animais idosos Ainda não se demonstrou se o acúmulo de tais proteínas é funcionalmente prejudicial ! Thiago Monaco

Idosos Sadios  Síndromes Progeróides: 

 Werner, Cockayne,Progéria, Rothmund-Thomson,,Displasia

Ectodérmica CST)  Doença de Alzheimer, Síndrome Cromossômica: Trissomia 21

Sistema de Células in vitro sob ação agente oxidante  Modelo Animal: ratos pinealectomizados  Doenças Multifatoriais associadas Maríla AC Smith à 

•

Longevidade – gêmeos e famílias (h=25%)

•

Fibroblastos em cultura (Hayflick 1961)

•

Síndromes progeróides genéticas

• •

(Martin 1978)

Telômeros Genes supressores de tumor: TP53 RB

Genes de desenvolvimento e longevidade: Maríla AC Smith  age-1,daf-2,Sir-2, IGF1 •



Humanos



Idosos - Síndromes Progeróides – Células

in vitro - células tronco



Camundongo 

Mamífero: duração de vida curta,

genoma seqüenciado



Drosófila



Fácil manipulação, longevidade

alterável, genoma seqüenciado



C. elegans



Longevidade manipulável, facilmente

mutável, genoma seqüenciado



S. cerevisae  seqüenciado

Longevidade facilmente alterada, genoma Marília AC Smith



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