Resume Genetik.docx

TRANSLATE GENETIK Siti Juhariyah 1810711011

Hal. 243 PENYAKIT GENETIK 1. Penyelesaian proyek genom manusia adalah pencapaian penting dalam studi penyakit manusia. Ini menetapkan bahwa manusia hanya memiliki sekitar 25.000 gen penyandi protein, jauh lebih sedikit dari 100.000 yang diperkirakan sebelumnya dan hampir setengah jumlah di tanaman padi rendah (Oryza sativa)! Terungkapnya "arsitektur genetika" ini mulai membuka kunci rahasia penyakit manusia yang diwariskan dan didapat. Teknologi canggih sekarang memungkinkan aplikasi dari sekuens gen manusia untuk analisis penyakit manusia. Teknologi sekuensing "nextgeneration" throughput tinggi saat ini dapat secara rutin mengurutkan eksome manusia (seluruh ringkasan gen pengkodean) dalam beberapa hari hanya dengan $ 1000. Kecepatan dan berkurangnya biaya pengurutan DNA semakin memudahkan penerapan "obat yang dipersonalisasi" (juga dikenal sebagai "obat presisi") untuk pengobatan kanker dan penyakit lain dengan komponen genetik. 2. Karena kelainan pada masa kanak-kanak berasal dari genetik, penyakit perkembangan dan anak didiskusikan bersama dengan penyakit genetik pada bab ini. Namun, harus diingat bahwa tidak semua kelainan genetik bermanifestasi pada masa kanak-kanak dan masa kanak-kanak, dan sebaliknya, banyak penyakit anak tidak berasal dari genetik. Untuk kategori yang terakhir termasuk penyakit yang dihasilkan dari ketidakdewasaan sistem organ. Dalam konteks ini akan sangat membantu untuk memperjelas tiga istilah yang umum digunakan: turun temurun, kekeluargaan, dan bawaan. Gangguan herediter, menurut definisi, berasal dari orang tua seseorang, ditularkan di gamet dari generasi ke generasi, dan karenanya bersifat familial. Istilah bawaan sejak lahir menyiratkan "hadir saat lahir." Yang perlu dicatat, beberapa penyakit bawaan bukan bersifat genetik (mis., Sifilis bawaan). Di sisi lain, tidak semua penyakit genetik bersifat bawaan; ekspresi penyakit Huntington, misalnya, dimulai hanya setelah dekade ketiga atau keempat kehidupan

Hal. 244 SIFAT ABNORMALITAS GENETIK YANG MENGONTRIBUSI PENYAKIT MANUSIA Ada beberapa jenis kelainan genetik yang mempengaruhi struktur dan fungsi protein, mengganggu homeostasis seluler dan berkontribusi terhadap penyakit. Mutasi pada Gen Penyandi Protein Istilah mutasi mengacu pada perubahan permanen pada DNA. Mereka yang mempengaruhi selsel benih ditransmisikan ke keturunan dan dapat menimbulkan penyakit yang diturunkan. Mutasi pada sel somatik tidak ditransmisikan ke keturunan tetapi penting dalam penyebab kanker dan beberapa kelainan bawaan. Rincian mutasi spesifik dan efeknya dibahas bersama dengan gangguan yang relevan di seluruh buku ini. Dikutip di sini adalah beberapa contoh umum mutasi gen dan efeknya 

Mutasi titik dihasilkan dari substitusi basa nukleotida tunggal dengan basa yang berbeda, menghasilkan penggantian satu asam amino dengan asam lainnya dalam produk protein. Mutasi dalam rantai β-globin dari hemoglobin yang menyebabkan anemia sel sabit adalah contoh yang sangat baik dari mutasi titik yang mengubah makna kode genetik. Mutasi seperti itu kadang-kadang disebut mutasi missense. Sebaliknya, mutasi titik tertentu dapat mengubah kodon asam amino menjadi kodon terminasi rantai, atau kodon stop. Mutasi “omong kosong” seperti itu mengganggu terjemahan, dan dalam banyak kasus RNA cepat terdegradasi, sebuah fenomena yang disebut peluruhan termediasi nonsense, sedemikian sehingga sedikit atau tidak ada protein yang terbentuk.  Mutasi frameshift terjadi ketika penyisipan atau penghapusan satu atau dua pasangan basa mengubah bingkai pembacaan untai DNA. Mutasi berulang nukleotida termasuk dalam kategori khusus, karena mutasi ini ditandai dengan amplifikasi urutan tiga nukleotida. Meskipun sekuens nukleotida spesifik yang mengalami amplifikasi bervariasi dengan kelainan yang berbeda, semua sekuens yang terpengaruh berbagi nukleotida guanin (G) dan sitosin (C). Misalnya, dalam sindrom X rapuh, prototipikal dari kategori gangguan ini, ada 200 hingga 4000 pengulangan tandem dari urutan CGG dalam gen yang disebut FMR1. Dalam populasi normal, jumlah pengulangan kecil, rata-rata 29. Perluasan urutan trinukleotida mencegah ekspresi normal gen FMR1, sehingga menimbulkan keterbelakangan mental. Ciri pembeda lain dari mutasi ulangan trinukleotida adalah sifatnya dinamis (yaitu, tingkat amplifikasi meningkat selama gametogenesis). Ciri-ciri ini, yang dibahas secara lebih rinci nanti dalam bab ini, memengaruhi pola pewarisan dan manifestasi fenotipik penyakit yang disebabkan oleh kelas mutasi ini. Perubahan pada Gen Pengode-Protein Selain Mutasi

Selain perubahan dalam urutan DNA, gen pengkode juga dapat mengalami variasi struktural, seperti perubahan jumlah salinan — amplifikasi atau penghapusan — atau translokasi yang menghasilkan kenaikan yang menyimpang atau hilangnya fungsi protein. Seperti halnya mutasi, perubahan struktural dapat terjadi pada germline, atau diperoleh dalam jaringan somatik. Dalam banyak kasus, perubahan germline patogen melibatkan bagian yang berdekatan dari kromosom daripada gen tunggal, seperti pada sindrom mikrodelesi 22q, yang dibahas kemudian. Dengan ketersediaan luas dari teknologi sekuensing generasi berikutnya untuk menilai variasi jumlah salinan DNA pada lebar genom resolusi sangat tinggi, perubahan struktural patogen kini telah ditemukan pada gangguan umum seperti autisme. Kanker sering mengandung perubahan struktural yang didapat secara somatik, termasuk amplifikasi, penghapusan, dan translokasi. Apa yang disebut "kromosom Philadelphia" —translokasi t (9; 22) antara gen BCR dan ABL pada leukemia myeloid kronis (Bab 12) —adalah contoh klasik. Perubahan pada RNA Non-Pengkodean Perlu dicatat bahwa sampai saat ini fokus utama pencarian gen adalah menemukan gen yang mengkode protein. Namun, studi terbaru menunjukkan bahwa sejumlah besar gen tidak menyandikan protein. Alih-alih, produk gen yang tidak di-kode ini — yang disebut “non-coding RNAs (ncRNAs)” - memainkan fungsi pengaturan yang penting. Meskipun banyak keluarga ncRNA yang berbeda ada, dua contoh paling penting, — molekul RNA kecil yang disebut microRNAs (miRNAs) dan RNA non-coding panjang (lncRNAs) —sudah dibahas dalam Bab 1. Dengan ulasan singkat tentang sifat kelainan yang berkontribusi pada patogenesis penyakit manusia, kita dapat mengalihkan perhatian kita pada tiga kategori utama kelainan genetik: 







Gangguan Mendel yang dihasilkan dari mutasi pada gen tunggal. Kelainan genetik menunjukkan penetrasi tinggi, yang berarti bahwa sebagian besar individu yang mewarisi anomali menunjukkan efek fenotipik. Penyakit-penyakit ini bersifat turun temurun dan kekeluargaan. Mereka termasuk banyak kondisi yang tidak biasa, seperti penyakit penyimpanan dan kesalahan metabolisme bawaan Gangguan kompleks yang melibatkan banyak gen serta pengaruh lingkungan. Ini kadangkadang disebut penyakit multifaktorial. Mereka termasuk beberapa gangguan manusia yang paling umum, termasuk hipertensi, diabetes, dan penyakit alergi dan autoimun. Penyakit yang timbul akibat kelainan kromosom, termasuk perubahan jumlah atau struktur kromosom. Beberapa kelainan perkembangan yang langka disebabkan oleh perubahan kromosom. Penyakit genetik lainnya, yang melibatkan mutasi gen tunggal tetapi tidak mengikuti aturan pewarisan mendelian sederhana. Gangguan gen tunggal ini dengan pola pewarisan nonklasik termasuk yang dihasilkan dari mutasi ulangan triplet atau dari mutasi pada DNA

mitokondria, dan mereka yang penularannya dipengaruhi oleh fenomena epigenetik yang disebut pencetakan genom. Masing-masing dari empat kategori ini dibahas secara terpisah

Hal. 245 GANGGUAN MENDELIAN: PENYAKIT MENYEBABKAN OLEH CACAT SATUSATU Cacat gen tunggal (mutasi) mengikuti pola pewarisan mendel yang terkenal. Meskipun secara individual jarang, secara bersama-sama mereka menyumbang sekitar 1% dari semua penerimaan orang dewasa ke rumah sakit dan sekitar 6% hingga 8% dari semua penerimaan rumah sakit anak. Berikut ini adalah beberapa prinsip dan peringatan penting ketika mempertimbangkan kelainan mendelian :  





Mutasi yang melibatkan gen tunggal mengikuti salah satu dari tiga pola pewarisan: autosom dominan, autosom resesif, atau terkait-X Mutasi gen tunggal mungkin memiliki banyak efek fenotipik (pleiotropi) dan, sebaliknya, mutasi pada beberapa lokus genetik dapat menghasilkan sifat yang sama (heterogenitas genetik). Sebagai contoh, sindrom Marfan, yang merupakan hasil dari cacat dasar pada jaringan ikat, dikaitkan dengan efek luas yang melibatkan kerangka, mata, dan sistem kardiovaskular, yang semuanya berasal dari mutasi pada gen pengkodean fibrillin, komponen jaringan ikat. Di sisi lain, beberapa jenis mutasi yang berbeda dapat menyebabkan retinitis pigmentosa, kelainan bawaan yang terkait dengan pigmentasi retina yang abnormal dan gangguan penglihatan akibatnya. Pengakuan heterogenitas genetik tidak hanya penting dalam konseling genetik tetapi juga memfasilitasi pemahaman tentang patogenesis gangguan umum seperti diabetes mellitus (Bab 20). Sekarang semakin diakui bahwa manifestasi fenotipik dari mutasi yang mempengaruhi gen tunggal yang diketahui dipengaruhi oleh lokus genetik lainnya, yang disebut gen pengubah. Sebagaimana dibahas kemudian pada bagian fibrosis kistik, lokus pengubah ini dapat memengaruhi tingkat keparahan atau luas penyakit. Penggunaan skrining genetik prenatal proaktif pada populasi berisiko tinggi (mis., Orang keturunan Yahudi Ashkenazi) telah secara signifikan mengurangi kejadian gangguan genetik tertentu seperti penyakit Tay-Sach

RESUME GENETIK Siti Juhariyah 1810711011 Hal. 243 PENYAKIT GENETIK Penyelesaian proyek genom manusia adalah pencapaian penting dalam studi penyakit manusia. Ini menetapkan bahwa manusia hanya memiliki sekitar 25.000 gen penyandi protein, jauh lebih sedikit dari 100.000 yang diperkirakan sebelumnya. Terungkapnya "rancangan genetika" ini mulai membuka kunci rahasia penyakit manusia yang dapat diwariskan. genetik. Karena kelainan pada masa anak - anak berasal dari genetik, perkembangan penyakit anak juga didiskusikan bersama dengan penyakit genetik pada bab ini. Namun, harus diingat bahwa tidak semua kelainan genetik bermanifestasi pada masa bayi dan masa anak-anak, dan sebaliknya, banyak penyakit anak juga tidak berasal dari genetik. Penyakit anak juga dapat disebabkan oleh ketidakdewasaan sistem organ. Dalam konteks ini akan sangat membantu untuk memperjelas tiga istilah yang umum digunakan yaitu : turun temurun ( berpindah dari orangtua kepada anak ), kekeluargaan, dan bawaan. Gangguan herediter adalah gangguan yang secara genetik diturunkan dari orang tua kepada keturunannya, yang disebabkan oleh mutasi atau cacat dalam gen atau struktur kromosom yang dapat turun – temurun. Yang perlu di ingat, beberapa penyakit bawaan bukan termasuk penyebab dari sifat genetik misalnya Sifilis bawaan. Di sisi lain, tidak semua penyakit genetik bersifat bawaan, misalnya : penyakit Huntington, dimulai hanya setelah dekade ketiga atau keempat kehidupan.

Hal. 244 SIFAT ABNORMALITAS GENETIK YANG MENGONTRIBUSI PENYAKIT MANUSIA Ada beberapa jenis kelainan genetik yang mempengaruhi struktur dan fungsi protein, mengganggu homeostasis seluler dan berkontribusi terhadap penyakit. 1. Mutasi pada gen pengkode protein Istilah mutasi mengacu pada perubahan permanen pada DNA. Mereka yang mempengaruhi sel-sel benih ditransmisikan ke keturunan dan dapat menimbulkan penyakit yang diturunkan. Mutasi pada sel somatik tidak ditransmisikan ke keturunan tetapi penting dalam penyebab kanker dan beberapa kelainan bawaan. 

Mutasi titik adalah perubahan permanen dalam urutan DNA, diproduksi dari substitusi basa nukleotida tunggal dengan basa yang berbeda, menghasilkan penggantian satu asam amino dengan asam lainnya dalam produk protein. Ada empat nukleotida, masing – masing dengan basa nitrogen yang berbeda yaitu : Purin terdiri atas adenin (A) dan guanin (G),

serta pirimidin terdiri atas sitosin (C) dan timin (T). Mutasi titik dibedakan menjadi dua, yaitu : mutasi missense dan mutasi nonsense 1. Mutasi missense : mutasi dimana satu nukleotida DNA diaktifkan dengan satu sama lain dalam cara mengubah asam amino tertentu. Cara terbaik untuk berpikir tentang mutasi missense adalah membayangkan anda memiliki kalimat dimana satu huruf diganti dan seluruh makna juga berubah. Misalnya “Bunga itu harum” menjadi “Bunga itu haram”. Contoh penyakit : penyakit Anemia sel sabit. 2. Mutasi nonsense : mutase yang memperkenalkan kodon stop prematur ke daerah pengkode gen, yang menyebabkan protein diperpendek yang sering kali tidak fungsional. Contoh penyakit : penyakit Fibrosis kistik. 

Mutasi Frameshift : terjadi ketika salah satu basa ditambahkan atau dihapus. Dibedakan menjadi dua, yaitu : insersi dan delesi 1. Insersi adalah mutasi titik dimana satu atau beberapa basa ditambahkan di satu lokasi dalam urutan DNA. Contoh penyakit : Penyakit Tay Sachs. 2. Delesi adalah mutasi titik dimana satu atau beberapa basa dikeluarkan dari satu lokasi dari urutan DNA. Contoh penyakit : Penyakit Distrofi Otot Duchenne.

2. Perubahan pada Gen Pengode-Protein Selain Mutasi Selain perubahan dalam urutan DNA, gen pengkode juga dapat mengalami variasi struktural, seperti perubahan jumlah salinan, amplifikasi atau penghapusan, dan translokasi yang menghasilkan kenaikan yang menyimpang atau hilangnya fungsi protein. Seperti halnya mutasi, perubahan struktural dapat terjadi pada germline, atau diperoleh dalam jaringan somatik. Kanker sering mengandung perubahan struktural yang didapat secara somatik, termasuk amplifikasi dan translokasi. 3. Perubahan pada RNA Non-Pengkodean Perlu dicatat bahwa sampai saat ini fokus utama pencarian gen adalah menemukan gen yang mengkode protein. Namun, studi terbaru menunjukkan bahwa sejumlah besar gen tidak menyandikan protein. Akhirnya, produk gen yang tidak di kode ini disebut “non-coding RNAs (ncRNAs)”

Dengan ulasan singkat tentang sifat kelainan yang berkontribusi pada patogenesis penyakit manusia, kita dapat mengalihkan perhatian kita pada tiga kategori utama kelainan genetik: 

Gangguan Mendel, dihasilkan dari mutasi pada gen tunggal, yang berarti bahwa sebagian besar individu yang mewarisi ketidaknormalan gen menunjukkan efek fenotipik ( suatu karakteristik baik struktural, biokimiawi, fisiologis, dan perilaku yang dapat diamati ).





Penyakit-penyakit ini bersifat turun temurun dan familial. Terjadi dalam kondisi yang tidak biasa, seperti penyakit penyimpanan dan kesalahan metabolisme bawaan ( gangguan metabolik ), dimana kelainan genetik ini menyebabkan tubuh mengalami gangguan dalam memproduksi enzim, sehingga jumlah enzim tertentu menjadi kurang atau bahkan tidak diproduksi sama sekali. Gangguan kompleks, melibatkan banyak gen serta pengaruh lingkungan yang sering disebut penyakit multifaktorial. Penyakit ini sering terjadi pada beberapa gangguan penyakit manusia yang paling umum, seperti ; hipertensi, diabetes, dan penyakit alergi dan autoimun. Gangguan kelainan kromosom, penyakit yang timbul karena adanya perubahan jumlah atau struktur kromosom, seperti penyakit Down Syndrome, dimana kelainan genetik ini disebabkan oleh kesalahan pembelahan sel kromosom nomor 21, sehingga pada kelainan ini seseorang mempunyai 3 sel kromosom no 21

Hal. 245 GANGGUAN MENDELIAN: PENYAKIT MENYEBABKAN OLEH CACAT GEN SATU TUNGGAL Cacat gen tunggal (mutasi) mengikuti pola pewarisan mendel yang terkenal. Berikut ini adalah beberapa prinsip dan peringatan penting ketika mempertimbangkan kelainan mendelian : 

Mutasi yang melibatkan gen tunggal mengikuti salah satu dari tiga pola pewarisan: autosom dominan, autosom resesif, atau terkait-X. 1. Autosom dominan, kelainan akan terlihat dalam keadaan dominan homozigot atau dominan heterozigot. Beberapa jenisnya antara lain Polidaktili, Huntington, dan Thalasemia. a. Polidaktili adalah kondisi ketika jumlah jari tangan atau kaki berjumlah lebih dari 10. b. Huntington adalah kerusakan syaraf secara progresif yang bisa menyebabkan pergerakan tubuh penderitanya terganggu, c. Thalassemia adalah kelainan pembentukan haemoglobin sehingga jumlah sel darah merah sedikit. Selain itu, bentuk sel darahnya abnormal dan ukurannya kecil. 2. Autosom resesif, kelainan akan terlihat dalam keadaan resesif homozigot. Beberapa jenisnya antara lain, albino, fenilketonuria, dan anemia sel sabit a. Albino terjadi karena adanya kegagalan dalam pembentukan pigmen melanin yang berfungsi untuk melindungi sinar UV. b. Fenilketonuria terjadi karena kekurangan enzim fenilalanin hidroksilase yang berfungsi mengubah asam amino fenilalanin menjadi tirosin.

c. Anemia sel sabit, terjadi dimana eritrositnya berbentuk bulan sabit sehingga tidak bisa mengedarkan oksigen dengan sempurna ke seluruh tubuh. 3. Terkait – X, gen penyakit selalu bersama – sama dengan kromosom X. Contoh penyakitnya antara lain Buta Warna ( tidak dapat mengenali warna tertentu ), Hemofilia ( darah sulit membeku ), dan Anondontia ( penderita tidak memiliki gigi ). 

Mutasi gen tunggal memiliki banyak efek fenotipik (pleiotropi) dan sebaliknya, mutasi pada beberapa lokus genetik dapat menghasilkan sifat yang sama (heterogenitas genetik). Sebagai contoh, sindrom Marfan, yang merupakan hasil dari cacat dasar pada jaringan ikat, yang menyangga dan mengikat organ tubuh dan struktur lain di dalam tubuh. Sindrom Marfan paling umum mempengaruhi jantung, mata, pembuluh darah, dan rangka. Selain itu, sindrom ini disebabkan oleh kelainan gen yang memampukan tubuh menghasilkan protein yang membantu memberikan elastisitas dan kekuatan jaringan penghubung.



Penggunaan skrining genetik prenatal proaktif pada populasi berisiko tinggi telah secara signifikan mengurangi kejadian gangguan genetik tertentu seperti penyakit Tay-Sachs