Pruritus Patofis.docx

Pruritus oleh Evan Regar, 0906508024 Pendahuluan Pruritus ,atau gatal, adalah sensasi yang menimbulkan keinginan kuat untuk melakukan penggarukan .Definisi ini bahkan telah diungkapkan oleh SamuelHafenreffer sekitar 340 tahun yang lalu. Secara umum, pruritus adalah gejaladari pelbagai penyakit kulit, baik lesi priemr maupun lesi sekunder, meskipunada pruritus yang ditimbulkan akibat faktor sistemik non-lesi kulit. Pruritusyang tidak disertai kelainan kulit disebut pruritus esensial ( pruritus sinemateria). Lesi kulit primer yang merupakan tahap diagnostik utama dapat mengalamiobiterasi atau perubahan menjadi bentuk lesi kulit sekunder, sehinggadiagnosis menjadi sulit ditegakkan Jenis Pruritus Menurut Twcross, jenis penyebab pruritus dapat digolongkan menjadi: (1)pruritoseptif (2)neuropati (3)neurogenik ; dan (4) psikogenik . Gatalpruritoseptif adalah gatal yang berasal dari kulit dan terjadi akibat adanyapruritogen, seperti kulit yang kering, terjadi inflamasi, serta terjadi kerusakankulit. Gatal neuropatik adalah gatal yang terjadi akibat terdapat lesi di jarasaferen penghantaran impuls, seperti neuralgia dan gangguan serebrovaskuler. Gatal neurogenik adalah gatal yang berasal dari pusat (sentral) tanpa disertaikeadaan patologis. Contohnya adalah sumbatan kantung empedu yang akanmeningkatkan kadar senyawa opioid yang akan memicu timbulnya pruritus.Sementara itu, gatal psikogenik adalah gatal yang cenderung ditimbulkanakibat aktivitas psikologis dan kebiasaan berulang. Misalnya, ketakutanterhadap parasit (parasitofobia) dapat menyebabkan sensasi gatal.

Patofisiologi Diketahui bahwa zat-zat kimia dan rangsangan fisik (mekanik) dapat memicuterjadi pruritus. Stimulasi terhadap ujung saraf bebas yang terletak di dekat junction dermoepidermal bertanggung jawab untuk sensasi ini. Sinapsterjadi di akar dorsal korda spinalis (substansia grisea), bersinaps denganneuron kedua yang menyeberang ke tengah, lalu menuju traktusspinotalamikus kontralateral hingga berakhir dithalamus. Dari thalamus,terdapat neuron ketiga yang meneruskan rangsang hingga ke pusat persepsi di korteks serebri .Sempat diduga bahwa pruritus memiliki fungsi untuk menarik perhatianterhadap stimulus yang tidak terlalu berbahaya (mild surface

stimuli ),sehingga diharapkan ada antisipasi untuk mencegah sesuatu terjadi. Namundemikian, seiring dengan perkembangan ilmu kedokteran dan penemuanteknik mikroneurografi (di mana potensial aksi serabut saraf C dapat diukurmenggunakan elektroda kaca yang sangat halus) berhasil menemukanserabut saraf yang terspesiaslisasi untuk menghantarkan impuls gatal, dan dengan demikian telah mengubah paradigma bahwa pruritus merupakanstimulus nyeri dalam skala ringan. Saraf yang menghantarkan sensasi gatal (dan geli, tickling sensation) merupakan saraf yang sama seperti yang digunakan untuk menghantarkanrangsang nyeri. Saat ini telah ditemukan serabut saraf yang khususmenghantarkan rangsang pruritus, baik di sistem saraf perifer, maupun disistem saraf pusat. Ini merupakan serabut saraf tipe C – tak termielinasi. Halini dibuktikan dengan fenomena menghilangnya sensasi gatal dan geli ketikadilakukan blokade terhadap penghantaran saraf nyeri dalam proseduranestesi. Namun demikian, telah ditemukan pula saraf yang hanyamenghantarkan sensasi pruritus. Setidaknya, sekitar 80% serabut saraf tipeC adalah nosiseptor polimodal (merespons stimulus mekanik, panas, dan kimiawi); sedangkan 20% sisanya merupakan nosiseptor mekano-insensitif, yang tidak dirangsang oleh stimulus mekanik namun oleh stimulus kimiawi.Dari 20% serabut saraf ini, 15% tidak merangsang gatal (disebut dengan histamin negatif ), sedangkan hanya 5% yang histamine positif dan nmerangsang gatal. Dengan demikian, histamine adalah pruritogen yangpaling banyak dipelajari saat ini. Selain dirangsang oleh pruritogen sepertihistamin, serabut saraf yang terakhir ini juga dirangsang oleh temperatur

Lebih dari itu, perkembangan ilmu kedokteran telah menunjukkan bahwa sel-sel keratinosit mengekspresikan mediator neuropeptida dan receptor yang diduga terlibat dalam patofisiologi pruritus, termasuk diantaranya NGF(nerve growth factor) dan reseptor vanilloid TRPV1; serta PAR 2(proteinase activated receptor type 2), juga kanal ATP berbasis voltase.Dengan demikian, epidermis dan segala percabangan serabut saraf intraepidermal terlebih tipe C-lah yang dianggap sebagai reseptor gatal,bukan hanya persarafan saja. TRPV1 diaktivasi dan didesentisasi oleh senyawa yang terkandung dalamcabe, capsaicin. Reseptor kanabioid (CB1) terletak bersama-sama dengan TRPV1 dan menyebabkan endokanabioid juga dapat merangsang TRPV1 danmemungkinkan kanabioid berperan dalam modulasi pruritus. Melaui jaras asenden, stimulus gatal akan dipersepsi oleh korteks serebri .Saat ini, melalui PET (ositron-emission tomography) dan fMRI (functionalMRI), aktivitas kortikal dapat dinilai dan terkuak bahwa girus singuli anterior(anterior singulate) dan korteks insula terlibat dan berperan dalam “kesadaran” sensasi gatal, menyebabkan efek emosional berpengaruh kepada timbulnya gatal, serta korteks premotor yang diduga terlibat dalaminisasi tindakan menggaruk. Sensasi gatal hanya akan dirasakan apabila serabut-serabut persarafan nosiseptor polimodal tidak terangsang. Rangsangan nosiseptor polimodalterhadap rangsang mekanik akan diinterpretasikan sebagai nyeri, dan akanmenginhibisi 5% serabut saraf yang mempersepsi gatal. Namun demikian,setelah rangsang mekanik ini dihilangkan dan pruritogen masih ada, maka sensasi gatal akan muncul lagi.Perlu diingat bahwa tidaklah semua rangsang gatal dicetuskan dari serabutsaraf histamin positif ini, melainkan ada pula rangsang gatal yang dicetuskanoleh rangsangan nosiseptor polimodal. Pada hewan, ditemukan refleks garuk (scratch reflexes) yang timbul akibatadanya eksitasi terhadap reseptor pruritus. Fenomena refleks ini kontrasdengan fenomena refleks tarik (withdrawal reflex ) apabila terjadi rangsangnyeri.

Keterlibatan Pemrosesan Sensasi Gatal di Sistem Pusat Melaui jaras asenden, stimulus gatal akan dipersepsi oleh korteks serebri .Saat ini, melalui PET (ositron-emission tomography) dan fMRI (functionalMRI), aktivitas kortikal dapat dinilai dan terkuak bahwa girus singuli anterior(anterior singulate) dan korteks insula terlibat dan berperan dalam“kesadaran” sensasi gatal, menyebabkan efek emosional berpengaruh kepada timbulnya gatal, serta korteks premotor yang diduga terlibat dalaminisasi tindakan menggaruk. Selain itu, korteks prefrontal, orbitofrontal,serebelum, dan periaqueductal gray diketahui memiliki keterlibatan dalampruritus. Endovanilloid dan endokanabinoid ditemukan di sistem pusat dandapat meregulasi TPRV1 secara terpusat. Kontras terhadap kejadian gatal yang muncul di perifer, gatal sentral adalahkopmleks dan belum dimengerti secara mendalam. Gatal jenis ini dipersepsiterjadi di kulit, namun tidak diinisiasi dari kulit melainkan berasal darisistemsaraf pusat. Gatal jenis ini cenderung diakibatkan disfungsi proses dariinformasi sensoris di jaras pusat. Terjadi interaksi kompleks antara eksitasidi perifer dengan disinhibisi (dis-, menegatifkan kata inhibisi) pusat

. Peptida opioid selain bekerja di perifer, juga berperan penting di pusat. Morfin, sebagai contoh, dapat mengurangi rasa nyeri, namun meningkatkanrangsang gatal. Nalokson (atau peptida-µ opioid lain) justru mengurangirasa gatal. Peptida ini memodulasi kanal ion kalsium di serabut saraf C yangterletak di sistem saraf pusat. µ(miu) opioid menginhibisi pruritus central, sementara κ(kappa) -opioidmemiliki efek antirpruritus . Dengan diketahui mekanisme ini,ketidakseimbangan kedua sistem ini di sistem saraf pusat dapatmenimbulkan pruritus sentral. Mekanisme ini juga menjadi dasarpenggunaan obat-obat antipruritus secara efek farmakologis. Mediator yang Berperan Dalam Gatal Pruritoseptif Senyawa terpenting adalah histamin. Histamin merupakan produk degranulasi sel mast dan basofil , selain dapat dihasilkan oleh makrofag danlimfosit. Jenis histamin H1 ditemukan menyebabkan gatal. Histamin banyakdilepaskan setelah terjadi cidera yang melibatkan dermal. Sementara itu,reseptor H3 terlibat dalam modulasi gatal, dan bekerja antagonis dengan H1.H4 juga dapat menyebabkan gatal. Serotonin terutama terlibat dalam gatalpusat, dan mungkin berperan dalam gatal neurogenik pada pasien uremia(gagal ginjal). Keduanya merupakan golongan amina .Asetilkolin, bekerja melalui reseptor muskarinik, menyebabkan gatal diindividu atopik ; dan sensasi terbakar di individu non-atopik. Pada penderitadermatitis atopik, ACh yang dihasilkan oleh keratinosit akibat inflamasi dapatmencetuskan rasa gatal. Eikosanoid dilepaskan oleh infiltrat leukosit dan sel mast, dan bekerjadenganmengaktifkan TRPV1 dan TRPV4. Prostaglandin mengurangi ambang letup gatal akibat eikosanoid (memudahkan tiimbulnya gatal). Sebagaicontoh, endovanniloid mengaktifkan TRPV1 dengan memengaruhi kanal ionkalsium terutama di sel neuron dan non-neuronal (termasuk keratinosit),sehingga meningkatkan kecenderungan untuk gatal. Aktivasi TRPV1keratinosit menyebabkan pelepasan mediator pruritogenik . Penggunaanvanniloid topikal (seperti capsaicin) mendesensitisasi TRPV1 baik neuronalmaupun non-neuronal, sehingga melawan aktivitas pruritogenik danmencegah timbulnya gatal.

Sitokin, seperti IL-2 dan IL-31 terlibat dalam pruritus. IL-2 terutama adalahpenginduksi yang poten, sementara IL-31 ditemukan menyebabkan pruritusdi individu atopik yang overekspresi IL-31. NEUROPEPTIDA yang terpenting adalah substansi P (SP) yang dihasilkanakibat aktivasi serabut saraf C (disebut dengan refleks aksonal), selain jugaakan melepaskan mediator eikosanoid inflamasi dan histamin. Substansi Pakan meningkat jumlahnya apabila terjadi inflamasi, sehingga zat ini adalahsalah satu mediator terpenting yang berperan dalam gatal akibat inflamasi. Substansi P secara selektif menyebabkan pelepasan histamin oleh sel mast .Aktivitasnya menurun akibat stress, serta meningkat akibat penuaan dankeadaan malam.

CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide) juganeurotransmiter golongan péptida utama, disamping neuropeptida lainseperti VIP (Vasoactive intestinal peptide), endothelin, neurotensin, danneurotrophin, serta neurokinin A (NKA). Neurotrophin , seperti NGF bekerjadengan menurunkan ambang gatal, meningkatkan regulasi reseptorvanilloid, serta meningkatkan produksi substansi P. Berperan terutamapada gatl akibat dermatitis atopik. Menggaruk Memodulasi dan Meregulasi Gatal Tindakan menggaruk ( scratching ) merupakan tindakan yang mengaktivasi serabut saraf Aβ termielinasi yang akan menekan proses rangsang gatal ditingkat substansia gelatinosa korda spinalis dan mengaktivasinya.Mekanisme modulasi gatal pada umumnya menggunakan sistem gerbang ( gated mechanism ) Selain itu, akar dorsal juga menerima sinyal inhibisi daridaerah periakuaduktus otak tengah. Selain itu, menggaruk akan merangsang serabut saraf C polimodal yang akan menimbulkan impuls nyeri danmenginhibisi timbulnya impuls gatal. Alloknesis 4,5 Alloknesis merupakan stimulus yang dalam keadaan normal tidakmencetuskan sensasi gatal (seperti sentuhan ringan, perubahan temperatur),namun dipersepsikan sebagai pruritus. Fenomena ini terjadi akibat sensitisasicentral , yang akan ditemukan pada pasien dengan dermatitis atopik sebagairespons terhadap keringat dan perubahan temperatur. Dugaan sementarakejadian ini adalah akibat eksitasi berlebihan pemroses rangsang gatal pusat akibat proses “gating” (mekanisme inhibisi) yang terganggu. Gatal yangkronis juga timbul akibat sensitisai terhadap jaras pruritus di pusat, sehinggamenggaruk justru menambah intens tingkat kegatalan daripadamenguranginya.

Etiologi Gatal 1,2 Faktor eksogen antara lain:

Penyakit dermatologik

Dermatitis kontak (dengan pakaian, logam, serta benda asing)

Rangsangan dari ektoparasit (misal: serangga, tungau skabies,pedikulus, larva migrans)

Faktor lingkungan (menyebabkan kulit kering atau lembab)Faktor endogen antara lain adanya reaksi obat atau adanya penyakit.Penyakit sistemik dapat menimbulkan gejala pruritus di kulit. Pruritus inidisebut dengan pruritus prime r, dan dapa bersifat lokalista atau generalista.Bahkan pruritus psikogenik cenderung dapat muncul pada seseorang yangsering merasa malu, memiliki perasaan bersealah, masokisme, sertaekshibisonisme.Pruritus yang timbul akibat faktor sistemik antara lain disebabkan oleh:1. Kehamilan Pruritus gravidarum , melibatkan induks oleh estrogen dan kadangberhubungan dengan kolestasis. Terjadi terutama di trimesterterakhir kehamilan. 2. Penuaan Pruritus yang timbul akibat kulit yang sudah tua dan bisa terjadiakibat stimulasi yang sangat ringan.3. Penyakit hepar Gejala berhubungan dengan kolestasis. Adanya kolestasis inimengakibatkan peningkatan sintesis opioid.4. Penyakit endokrin Terjadi pada pasien diabetes, terjadi akibat hiperglikemi. 5.

Penyakit ginjal, neoplastik, dan penyakit lain . Tatalaksana 5 Pada gatal yang tergeneralisasi dan terjadi hampir di seluruh tubuh, asiensebaiknya tetap dalam keadaan tubuh yang dingin dan menghindari udarapanas. Hindari konsumsi alkohol dan makanan yang pedas. Penggunaanmenthol secara topikal dapat menimbulkan sensasi dingin melalui persarafanreseptor TPR nosiseptor dan dapat menekan terjadinya gatal.Apabila gatal bersifat terlokalisasi, penggunaan capsaicin secara topikal dapatmeredakan gatal. Selain itu, penggunaan terapi dengan transepidermalelectrical nerve stimulation (TENS) sangatlah efektif.Farmakoterapi dengan obat-obatan dapat dilakukan untuk menekan pruritus.Antihistamin memiliki efek yang kurang baik, kecuali pada pruritus yangdicetuksan terutama akibat aksi histamin. Contohnya adalah urtikaria.Sementara itu, kortikosteroid baik secara topikal maupun sistemik cenderungtidak menimbulkan efek antipruritus dan jika efek antipruritus terlihat, makaini lebih disebabkan penekanan efek inflamasi.Antagonis opioid, seperti naltrexone dapat sangat efektif di beberapa pasien,terutama gatal akibat kolestasis. Namun perlu diingat bahwa obat-obatanantagonis opioid banyak memiliki kontraindikasi, terutama bagi pasiendengan penyakit hati. Selain itu, analgesik opioid menimbulkan efekketergantungan (withdrawal symptoms). Butorfanol, kombinasi antagonismiu dan kappa diberikan sebagai semprotan (nasal spray).Secara ringkas, obat-obat yang bekerja secara perifer 6 antara lain antagonisH 1 , agonis H 3 , antagonis SP, antagonis TRPV1, agonis CB1, antagonis PAR-2.Sementara yang bekerja secara sentral adalah gabapentin (untuk gatalneuropati), talidomit (mensupresi persarafan), mirtazapin, inhibitor uptakeserotonin, dan opioid miu antagonis atau agonis kappa.