Respuesta Inmunitaria Y Orgánica Ante Los Tumores

Respuesta inmunitaria y orgánica ante los tumores Dr. Rolando Xavier Palacios Vargas MR III Maxilo Facial Noviembre, 2009

Introducción 

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Las células de los organismos se diferencian y proliferan siguiendo un programa genético que esta regulado por estímulos extracelulares. Alteraciones en este sistema de regulación constituyen la base genética del cáncer, que se entiende como una acumulación de mutaciones que afectan a las células somáticas durante la vida de un organismo y hacen que estas proliferen de forma incontrolada. La mayoría de los cánceres comienzan de una sola célula, la cual, ha tenido que acumular mutaciones en varios genes diferentes antes de llegar a formar un cáncer. El que una determinada célula se convierta en cancerosa en un momento determinado dependerá de varios factores, tales como ciertos agentes químicos e ionizantes, errores durante la duplicación

Malignizacion celular y sistema inmune 

Los genes relacionados con el cáncer pueden ser de tipo:

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A)

genes inductores regulan la proliferación celular, por lo que generalmente están presentes y son funcionales en todas las células normales en forma de protooncogenes pasando a denominarse oncogenes cuando modifican su actividad normal.

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B)

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genes supresores, entre los que destaca p54, inducen mutaciones conducentes a la pérdida en la capacidad proliferativacelular. A diferencia de los anteriores, los genes supresores de tumores están normalmente activos (vigilantes) para evitar el crecimiento incontrolado de la célula. La pérdida de estos genes (o su falta de expresión) es un evento común en muchos tumores.

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Burnet demostró mecanismo de defensa. Esto se conoce como teoría de inmunovigilancia y postula que las células tumorales expresan antígenos, que no están presentes en las células normales, y que hacen que la célula tumoral sea reconocida por el sistema inmune como extraña y por consiguiente sea destruida. Otras razones (evidencia): 1. La existencia de una estrecha relación entre la aparición y desarrollo de cánceres y el estado funcional del sistema inmune. Por ejemplo, la incidencia de cánceres es mayor en inmunodeficiencias. 2. La terapia biológica a veces llamada inmunoterapia, bioterapia o terapia modificadora de la respuesta biológica ha demostrado ser eficiente enfermos con cáncer. 3. Se ha descrito infiltración celular, principalmente linfocitos y macrófagos, en tumores. 4. Se ha encontrado en individuos portadores de cáncer la

Mecanismos efectores antitumorales  Los

mecanismos responsables de la acción citostática y citotóxica del sistema inmune son muy heterogéneos.

Acción antitumoral linfocitos T Tanto

las células CD4 como las células CD8 tienen capacidad para inducir resistencia contra el crecimiento tumoral, aunque por mecanismos distintos. Las células CD8 ejercen un efecto antitumoral directo, presumiblemente debido a la capacidad citotóxica de éstas, mientras el efecto mediado por CD4 se debe a la producción de citocinas.

Acción antitumoral de células NK Las

células NK poseen una importante capacidad de lisis de células tumorales in vitro e in vivo. Así, mediante la reconstitución de animales irradiados con células NK, se ha observado regresión de ciertos tumores. De igual manera, se ha demostrado en humanos, que suelen ser de mejor pronóstico aquellos tumores que se encuentran infiltrados con células NK.

Acción antitumoral de macrófagos Los

macrófagos son constituyentes importantes en el infiltrado celular de los tumores y pueden afectar al crecimiento tumoral por varias vías. Pueden influir directamente inhibiendo la proliferación de células tumorales, y promueven también la formación de estroma y angiogénesis. Además, pueden atacar directamente a las células tumorales, sólo o en cooperación con otros mecanismos efectores.

Acción antitumoral de mediadores solubles de la respuesta Los factoresinmune químicos de la respuesta

inmune cuya acción se ha demostrado más efectiva frente al desarrollo y crecimiento de la célula tumoral son el interferón g, la interleucina 2 y el factor necrosante tumoral. Junto a estos, la respuesta inflamatoria antitumoral hace que se produzcan otros muchos factores solubles que van a inhibir el crecimiento y desarrollo tumoral.

ANTÍGENOS TUMORALES Al

menos alguno de los mecanismos de la oncogénesis involucra la alteración estructural de genes implicados en diferenciación y/o proliferación. Esto daría lugar a la aparición de proteínas alteradas que funcionarían como verdaderos antígenos. En general los antígenos tumorales se pueden dividir en:

En general los antígenos tumorales se pueden dividir en: Antígenos

específicos de tumores (TSA):

 Son

antígenos que solo aparecen en tumores y por tanto son exclusivos para estas células.  En general, se trata de proteínas citosólicas con alteraciones estructurales.  La mayoría de estos antígenos solo se han encontrado en modelos murinos de tumores inducidos por carcinógenos, y son escasos los definidos en tumores humanos.

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Antígenos asociados a tumores (TAA). Se trata de componentes celulares sobreexpresados o expresados de forma aberrante. Dentro de estos antígenos se incluyen: 1. Antígenos de origen viral. Ejemplo; papiloma humano presentan una fuerte asociación con virus y expresan una serie de productos virales. En algunos casos se ha podido demostrar la existencia tanto de anticuerpos como de linfocitos T sensibilizados frente a estos productos. Estos antígenos son siempre específicos del tipo de virus inductor del tumor, independientemente del tipo de célula o tejido en donde se desarrolla el tumor. 2. Antígenos procedentes de reactivación de genes embrionarios. Son antígenos producidos normalmente por células embrionarias o fetales y

 3.

Proteínas oncogénicas .Las mutaciones celulares que conducen a la aparición de un tumor tienen lugar en tres tipos de genes: protooncogenes, genes supresores de tumores, y genes reparadores de ADN. Estos genes pueden mutar o bien ser expresados de forma anómala dando lugar a un producto modificado que pueden constituir antígenos específicos de tumor.  4. Idiotipos. El idiotipo de las inmunoglobulinas de superficie de las

MECANISMOS DE ESCAPE DE LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA La

aparición de un tumor implica que las células neoplásicas son capaces de crecer a pesar de los mecanismos de control inmunológico. Por ello se ha postulado que las células tumorales podrían utilizar diferentes mecanismos para evitar el reconocimiento y destrucción del sistema inmune.

Ignorancia

de los antígenos tumorales. En ciertas ocasiones, los antígenos tumorales no son presentados al sistema inmune y en consecuencia éste no responde. Esto puede ocurrir en tumores cuyos antígenos no llegan a los ganglios linfáticos, son endocitados o el tumor se encuentra en lugares donde no llega el sistema inmune, como es el caso del cerebro y ojos.

Baja

inmunogenicidad. Un descenso de las moléculas HLA de la membrana celular puede hacer que el reconocimiento inmunológico por linfocitos CD8 de las células tumorales no sea posible, y por tanto no se genere una respuesta inmune eficaz. Por este motivo el estudio de las moléculas HLA en el tumor es importante en el pronostico de los tumores. También es importante considerar la falta de moléculas de adhesión

Supresión

de la respuesta inmune inducida por el tumor.

 Las

células tumorales pueden producir diferentes factores solubles capaces de inhibir la respuesta inmune, entre los que se pueden considerar complejos AgAc preformados y TGF-a ó Il-10 que como es sabido ejercen una potente acción inmuno inhibidora.

Inducción

de tolerancia por parte del tumor.

Esto

puede ocurrir en tumores que carecen de ciertas moléculas de coestimulación (por ejemplo CD28) o por la inducción de células de tipo supresor.

Sobreesxpresión

de FASL por las células tumorales.

En

este caso se a induce apoptosis y muerte de las células del sistema inmune que acuden al tumor bloqueando así su acción protectora.

INMUNOTERAPIA Este

esfuerzo está dirigido al perfeccionamiento de los sistemas tradicionales de tratamiento y a través de la introducción de unas nuevas formas terapéuticas, para lo cual se tienen grandes esperanzas puestas en el desarrollo de la inmunoterapia

 1.

Activación inespecífica del sistema inmune, por ejemplo con BCG.  2. Utilización de citocinas, como es el caso de la IL-2 que actúa generando células LAK y TIL muy eficientes como antitumorales.  3. Utilización de anticuerpos monoclonales sin modificar o unidos a toxinas, enzimas o radioisótopos poseen capacidad citolítica de las células tumorales.  4. Mediante vacunas utilizando virus oncogénicos a partir de células tumorales modificadas o alteradas genéticamente.  5. Mediante terapia génica introduciendo genes capaces de modular la actividad de la tumoral (supresión o de genes mutados) o genes